PPAR的比较研究γ目标在人类Extravillous和绒毛细胞滋养层

文摘

滋养层,细胞构成的主要部分胎盘,进行细胞分化过程,如入侵,移民,和融合。异常在这些过程可以导致一系列妊娠疾病的潜在机制仍不清楚。一种蛋白质已经被证明是必要的在胎盘形成过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ),这是表示extravillous细胞核的细胞滋养层(EVCTs)在妊娠前三个月和绒毛细胞滋养层(vct)在怀孕。在这里,我们旨在探索PPAR的全基因组效应γEVCTs和vct PPAR通过治疗γ受体激动剂罗格列酮。EVCTs和vct纯化从人类绒毛膜绒毛,讲究的在体外,用罗格列酮治疗。这两种类型的细胞的转录组被使用微阵列分析量化。(度)的差异表达基因筛选和提交基因本体论(去)与ClueGO注释和路径分析。在线工具字符串被用来预测PPARγ和度的蛋白质相互作用,而iRegulon被用来预测PPAR的结合位点γ和度推动者。去途径方面进行比较与clusterProfiler EVCTs和vct之间。可视化在Cytoscape准备。从我们的微阵列数据,139度被发现在rosiglitazone-treated EVCTs (RT-EVCTs)和197度rosiglitazone-treated vct (RT-VCTs)。下游注释分析发现异同RT-EVCTs RT-VCTs对生物过程,分子功能,细胞组件,和KEGG通路的影响治疗,以及结合位点预测蛋白质相互作用和转录基因相互作用因素指标。这些结果提供了一个广泛的PPAR的角度γ在滋养层激活流程;进一步分析的转录组签名RT-EVCTs和RT-VCTs应该为今后的研究开辟新的途径,有助于发现可能的药物针对基因或通路在人类胎盘。

1。介绍

人类胎盘作为关键的母亲和胎儿之间的桥梁,因此在孕产妇和胎儿生理中起着至关重要的作用。胎盘滋养层细胞的主要组成,来自囊胚的外层。一定可以进一步区分为绒毛滋养层细胞滋养层(vct),沿着与胎盘的开发进展。胚胎植入和胎盘的形成过程中,vct,侵入母体子宫被称为extravillous细胞滋养层(EVCTs);这些锚绒毛膜绒毛。其他vct分化和融合形成合胞体滋养层层,在气体和关键功能营养在胎儿和母亲之间交换。缺陷EVCT入侵和VCT分化和融合导致一系列的妊娠期疾病,如fetus-related流产(1),早产(2],子痫前期(3]。这些疾病背后的原因和机制已被许多研究的重点,但至今仍不清楚。

作为ligand-dependent核受体超家族的一员,PPARγ调节许多下游靶基因参与脂类代谢、细胞分化、肿瘤发生。PPARγ函数通过形成异质二聚体核受体类维生素a X受体α(RXRα),然后绑定到PPAR响应元件(PPRE)的目标基因(4]。据报道,PPAR的缺乏γ滋养层细胞分化导致缺陷和异常的小鼠的血管生成5,6],PPARγ^{- / -}胚胎通过PPAR杀伤力可以获救γ转染的滋养层(7]。更具体地说,先前的研究表明,PPAR的激活γ对于妊娠前三个月的EVCTs抑制入侵,这涉及PPARγ在入侵的蜕膜的规定8,9]。此外,PPAR的激活γ还可以诱导分化的vct孤立词胎盘(10]。综上所述,当前文献PPAR的影响γEVCTs监管和vct表明它在滋养层入侵和分化中起着至关重要的作用,这些影响滋养层的不同亚型之间的显著不同。PPARγ因此似乎在胎盘发展起到至关重要的但是尚未完全搞明白的作用。

探索PPAR的角色γ在生物过程中,PPARγ受体激动剂罗格列酮已被广泛应用于各种组织。在人类胎盘,罗格列酮已被用于研究胎盘代谢(11,12),炎症(13,14),抗氧化反应(15,16],子痫前期(17]。在体外罗格列酮治疗已被证明改变胎盘炎症介导的PPARγnf -κB通路(13]。同样,罗格列酮可以改善氧化应激下的存活率滋养层通过对PPAR的影响γ通路(15]。其他调查这种药物的活动已经确定了新的PPAR的潜在目标基因γ(17,18]。此外,PPAR的激活γ对于妊娠前三个月的EVCTs和vct,正如上面所描述的研究引用PPAR的影响γ在滋养层入侵和分化,也通过这个PPARγ受体激动剂。综上所述,这些研究表明罗格列酮用于研究的巨大潜力和效益的胎盘。

在人类胎盘,PPARγ仅位于细胞核的EVCTs在妊娠前三个月和怀孕期间vct19- - - - - -21]。迄今为止,缺乏系统研究PPAR的影响γ在这些组织和这些发展时期。因此,我们的目的是调查PPAR的性能γ激活滋养层通过分析转录组的签名rosiglitazone-treated EVCTs (RT-EVCTs)和vct (RT-VCTs)。在这项研究中,我们孤立EVCTs vct从怀孕前期和人体绒毛膜绒毛,分别;培养这些细胞与罗格列酮;和量化转录组的每种类型的细胞使用微阵列分析,如图1。我们的研究结果提供丰富的信息在生物过程和途径受到PPAR的影响γ以及在特定基因和通路的目标,并为未来的研究构成一个无价的知识基础。

2。材料和方法

2.1。道德声明

胎盘样品在本研究收集病人的书面知情同意,符合《赫尔辛基宣言》。胎盘组织收集正常女性的怀孕在8 - 9^th孕周和术语(39孕周)。我们的道德委员会(CCPRB巴黎科钦没有。18-05)批准的法定和自愿终止妊娠的胎盘怀孕的前三个月以及正常的胎盘。

2.2。细胞隔离和文化

如前所述(22),五个有效的对于妊娠前三个月的胎盘获得EVCT隔离。绒毛组织冲洗和切碎的Ca^{2 +}——、镁^{2 +}无汉克斯平衡盐溶液对膜去除。单核的vct孤立使用消化trypsin-DNase和分馏的不连续Percoll梯度根据协议Kliman et al。23)和Alsat et al。24]。总之,绒毛组织消化在汉克斯平衡盐溶液,含有5国际单位/毫升DNase我,4.2毫米MgSO₄,0.25% (wt /卷)胰蛋白酶粉(Difco), 100国际单位/毫升青霉素,25毫米的玫瑰,100μg / mL链霉素(生化行业),倒置显微镜下和监控。最初的消化解决方案(包括主要是红细胞)丢弃,而随后的消化方案(显然包括EVCTs)留存。不连续Percoll梯度(步骤5 - 70% 5%)用于分层消化解决方案;中间的层(包括EVCTs)保留了进一步分析。稀释了纯化EVCTs杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM)、谷氨酰胺和2毫米,100国际单位/毫升青霉素、链霉素100毫克/毫升、decomplemented 10%胎牛血清(FCS),最后一个密度 细胞/毫升60毫米直径塑料组织培养菜(电子塑料制品、瑞士)。在准备培养、文化板块(电子塑料制品、瑞士)被涂上一层基底膜基质™(7μ克/厘米²;协同生物医学产品,Le Pont de Claix、法国),然后用EVCTs播种密度 细胞/厘米²。保持持续的培养条件,DMEM-F12 heat-inactivated使用介质中含有10%胎牛血清(FCS) Glutamax, 100年μg / mL链霉素和100国际单位/毫升青霉素(表达载体)。盘子被孵化2 h在37°C和5%的公司₂;然后,不依从EVCTs被冲洗掉。在这一点上,新媒介有或没有1μM罗格列酮(开曼)溶解在乙醇1毫米(治疗)或0.1%乙醇(车辆)添加另一个24小时的潜伏期。

vct是从五项胎盘孤立使用下面的程序。胎盘和母性的一面面向朝前,和组织采样深度1.5厘米,从边缘到中心的距离的一半。绒毛组织被冲洗,剁碎、消化和纯化使用上述步骤。培养皿中包含 细胞/ mL被置于湿润孵化器在37°C下5%的股份有限公司₂3 h。不依从vct漂洗干净,新鲜培养基有或没有1μM罗格列酮(开曼)溶解在乙醇1毫米(治疗)或0.1%乙醇(车辆)补充道,和菜孵化24小时。

2.3。微阵列实验

孵化24小时后,RT-EVCTs和控制EVCTs收获了微阵列实验。细胞RNA提取使用试剂盒®试剂(表达载体)和纯化使用RNeasy®迷你包(试剂盒)。RNA的完整性和纯度检查2100与RNA生物分析仪6000 LabChip工具包(安捷伦科技)。U133A 2.0 GeneChip (Affymetrix公司)是用于基因表达检测根据制造商的手册。从22000年在基因芯片探针集,14500个基因被检测到。

RT-VCTs和控制vct同样收获后的孵化24小时微阵列实验;RNA提取、净化和质量控制进行了描述。SHDZ基因芯片(斯坦福大学)是用于基因检测中描述(25]:对于每一个样本,MessageAmp RNA工具包(Ambion), 1μg总RNA, RNA扩增,和3μg放大RNA被贴上Cy-dye使用26 CyScribe第一链cDNA标签工具包(Amersham生物科学)。放大RNA从rosiglitazone-treated vct与Cy5标记,并从控制vct贴上Cy3放大RNA。一个Microcon YM 30列(微孔)是用来净化和标记混合物集中(Cy5和Cy3)与人类cot-1额外的修改后,酵母tRNA,保利的探针是变性和混合杂化在65°C在一个密封的湿润杂交,然后冲洗1 xssc 2 xssc, 0.03% SDS, 0.2% SDS解决方案2分钟。数组进行扫描GenePrix 4000芯片扫描仪(轴突仪器)。

2.4。数据处理

由于基因表达在EVCTs和vct使用不同的微阵列检测平台,不同的数据处理程序。EVCT基因表达,是量化使用GeneChip (U133A 2.0, Affymetrix)应用程序中,数据处理使用以下阈值过滤:(i)缺失数据的比例不超过50%,(ii)阈值来识别和表达下调的基因统计比较将褶皱变化为1.5,(iii)最大的错误发现率(罗斯福)设置为5%,及(iv)折叠一个基因的变化等于的意思是对照组的治疗组-意思是然后除以最小值( )(22]。VCT基因表达,测定使用SHDZ GeneChip /斯坦福大学(GPL21609)应用程序中,数据处理使用以下阈值过滤:(i) background-corrected数据log2-transformed并受黄土归一化法(11),(2)差异表达基因(度)决定通过微阵列(SAM)的意义分析方法(26)和(iii)的最大错误发现率(罗斯福)设置为1%,如果没有褶皱变化阈值对(27]。

2.5。去通路富集分析

ClueGO Cytoscape插件应用程序的功能分类基因(28]。我们分析使用Cytoscape版本3.7.1 (Cytoscape财团,纽约,纽约)和ClueGO 2.5.4版本(2019年2月28日)公布,同时更新的基因本体论(去)。使用ClueGO,我们恢复GO术语与数据集的度以及相关的——或者下调度;这个应用程序也用于KEGG和Reactome途径分析。去EVCTs之间的比较和vct使用R包clusterProfiler(3.9版本,同步到最新条款和通路)(29日]。clusterProfiler术语比较,每组10类别条件选择列入图表。相反,ClueGO分析是基于大约30项每组以生成更详细的可视化。值低于0.05确定重要的浓缩。

2.6。蛋白质相互作用网络(PPI)

字符串数据库(https://string-db.org)是用于分析DEG-encoded蛋白质的相互作用和构造一个PPI网络。为此,明显信心得分被设置为大于0.4。Cytoscape用于可视化并组织PPI网络。蛋白质相互作用PPARγ或RXRα显示不同的颜色,形状被用来代表不同的团体。转录因子结合位点之间的相互作用和目标基因预测的Cytoscape插件iRegulon(基于TRANSFAC数据库;版本1.3)。假定的监管区域被定义为10 kb在转录起始位点。罗斯福被设定0.1%来验证交互。生成的图表在Cytoscape修改用红色表明调节基因和蓝色表示基因表达下调。

3所示。结果

3.1。基因表达分析RT-EVCTs RT-VCTs

微数组技术被用来描述基因表达在EVCTs和vct有或没有罗格列酮治疗。我们的微阵列基因表达数据被存入综合公共存储库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/;EVCT微阵列数据加入GSE28426数量,VCT微阵列数据加入GSE137434)。基因表达谱的rosiglitazone-treated (TRT)样本EVCTs和vct规范化(图2(一个))。四个五个独立RT-EVCT样本取得了一致的结果,用一个样本出现略有不同;相反,所有五个独立RT-VCT样本产生了类似的结果。接下来,度检测基于阈值对褶皱的变化表达水平和罗斯福。在RT-EVCTs,共有139个基因被确定为度( ),其中114基因调节(红色)和25个基因表达下调(蓝色)。在RT-VCTs,共有197个基因被确定为度( ),其中181基因调节(红色)和16个基因表达下调(蓝色)(图2 (b))。

3.2。基因本体论和通路从RT-EVCTs和RT-VCTs度

度的整套RT-EVCTs RT-VCTs是分开独立起源的细胞类型和提交ClueGO使用默认参数。去建立通路富集分析。度分类的三种方式:通过生物过程,分子功能,细胞成分。丰富通路被确定通过Reactome和KEGG数据库的搜索。结果显示在图3。

RT-EVCTs度识别中,主要生物过程代表的是“负调节上皮细胞凋亡过程,”“长链fatty-acyl-CoA生物合成过程,”和“磷脂酰胆碱生物合成的过程。“对于同一组度,分子功能主要是归类为“alpha-tubulin绑定,”“宽孔隙通道活动,”“诱使生热作用的积极监管,”“谷胱甘肽转移酶的活动,”“长链脂肪酸绑定,”“调节细胞粘附由整合素,”和“积极的监管non-motile纤毛组装。“最后,蜂窝组件,这些度与大多数是“细胞桥粒。“在RT-EVCTs的通路富集分析,度主要是与“HIF-1信号通路,”“p53信号通路,”“谷胱甘肽代谢,”“NRAGE信号通过物死亡,”“PPAR信号通路,”“血浆脂蛋白大会,”和“改造和间隙”。

在分析方面与RT-VCT相关数据集,度主要是参与以下生物过程:“受体生物合成过程的监管,”“负调节核苷酸代谢过程,”“环核苷酸生物合成的过程,”和“负调节B细胞凋亡过程。”同样的分子功能群度主要是与“负调控DNA复制,”“调节蛋白脱乙酰作用,”“ubiquitin-like蛋白质接合酶活动,”“一半蛋白结合,”“负调控细胞内蛋白质的运输,”和“积极的调节磷蛋白质。“对去细胞组件,度主要是相关的术语“卑微的人复杂,”“细胞代谢化合物打捞,”和“免疫突触。”最后,RT-VCTs的通路富集分析表明度主要是参与“紧密连接,”“监管的低氧诱导因子的氧气,”“展开的蛋白质反应,”“HIF-1信号通路,”“核受体转录途径”和“血浆脂蛋白改造”。

3.3。去通路与RT-EVCTs和RT-VCTs调节度有关

度,调节RT-EVCTs和RT-VCTs是分开提交ClueGO遵循同样的步骤如上所述。结果显示在图4。RT-EVCTs,调节度与去生物过程相关的主要是“脂肪酸衍生生物合成的过程”和“负调节上皮细胞凋亡过程,“和的分子功能“积极调节胰岛素分泌,”“温度体内平衡,”“宽孔隙通道活动,”“核受体活动”和“调节血浆脂蛋白颗粒的水平。“主要细胞成分参与这些度的活动是“细胞桥粒”和“线粒体膜的内在组成部分。”最后,通路富集分析表明RT-EVCTs主要是参与调节度”p53信号通路,”“HIF-1信号通路,”“肽激素代谢,”“PPAR信号通路,”“p57正常受体介导信号、关系”和“维甲酸信号”。

相反,在RT-VCTs的度调节,没有明显的生物过程被确认。在去分子功能的分类,这些度主要是与“积极调节细胞周期”和“有丝分裂DNA损伤检查点,”和最重要的细胞组件”转录因子复杂。“通路富集分析,调节度RT-VCTs主要是与“mTOR信号通路,”“细胞周期检查点,”“DNA修复,”“发育生物学,”“新陈代谢,”和“vesicle-mediated运输”。

3.4。相关条款去途径表达下调度RT-EVCTs RT-VCTs

度中表达下调RT-EVCTs和RT-VCTs控制提交ClueGO使用相同的程序如上所述。结果显示在图5。RT-EVCTs,表达下调度主要是与生物过程相关的“积极调控小分子代谢过程;”的分子功能“膜融合,”“调节上皮细胞的迁移,”“对雌三醇的反应,”和“蛋白激酶绑定;”和“磷酸化酶激酶复杂细胞组件。“通路富集分析的基于Reactome和KEGG数据库,表达下调度在RT-EVCTs似乎主要与通路与“糖原分解,”“流感感染,”“蛋白质在内质网处理,”和“调节肌动蛋白细胞骨架”。

相反,度中表达下调RT-VCTs主要是参与的生物学过程“环核苷酸生物合成的过程,”“负调节核苷酸代谢过程,”“ncRNA 3 '端处理,”和“O-glycan加工;“分子功能”核受体的活动,”“组蛋白脱乙酰作用,”“监管TOR信号,”“一半蛋白结合,”“离子通道调节活动,”“核被膜组织,”和“peptidyl-threonine修改;“和蜂窝组件”organellar核糖体。“在RT-VCTs的通路富集分析,表达下调度主要是与“HIF-1信号通路,”“转移的泛素E1 E3,”“信息交流,”“RUNX3转录调控,”和“形成NR-MED1共激活剂复杂”。

3.5。比较的条件与组织或Tissue-Generalist度

接下来,我们想确定细胞过程的程度受到罗格列酮治疗EVCTs或vct需要具体问题具体分析,而这出现在两种组织类型。要做到这一点,我们的特点,和表达下调RT-EVCTs度和RT-VCTs单独使用clusterProfiler,使用信息和KEGG数据库,以及疾病本体(做)和疾病基因网络(DisGeNET)数据库。术语出现在至少三列在这两个被认为重要,而术语出现只有RT-EVCT或RT-VCT数据集被贴上的修复;意义是由值小于0.05。

RT-EVCTs和RT-VCTs,去生物过程“调节内皮细胞迁移,”“非规范Wnt信号通路,”“受体代谢过程,”“负调控的蛋白质磷酸化,”和“新陈代谢过程”似乎扮演了一个重要的角色。相反,流程具体RT-EVCTs包括“糖原分解过程,”“细胞碳水化合物分解过程,”“胚胎植入,”“脂肪酸衍生生物合成的过程,”和“长链fatty-acyl-CoA生物合成的过程中,“而这些特定于RT-VCTs“细胞质mRNA加工组装,”“核糖核蛋白复杂的生物起源,”“积极的磷蛋白质磷酸酶活动的监管,”和“负调节核苷酸代谢过程”(图6(一))。

的分子功能“核激素受体结合,”“长链脂肪酸绑定,”“脂肪酸绑定,”“核活动”和“转录因子活动”在RT-EVCTs和RT-VCTs似乎是重要的。功能具体包括RT-EVCTs“类固醇激素受体结合,”“类二十烷酸受体的活动,”“磷酸磷脂酰肌醇激酶活动”和“脂肪酸连接酶的活动,”,而这些特定于RT-VCTs“Wnt-activated受体的活动,”“细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶活动”“转移酶的活动,”和“ubiquitin-specific蛋白酶活动”(图6 (b))。

两个组织类型共享的重要细胞组件”光滑型内质网”,“皱褶”,“转录因子复杂,”“顶端质膜”,“腔”和“信息连接。“相反,组件“β-连环蛋白破坏复杂,”“M乐队,”“积分腔内内质网的膜的组成部分,”和“乐队”只在RT-EVCTs发现,“spliceosomal复杂,”“Wnt signalosome”“原核,”“微管,”和“自噬体膜”似乎是针对RT-VCTs(图6 (c))。

通过搜索KEGG数据库,以下途径似乎是重要的在这两种组织类型:“蛋白质在内质网处理,”“胰高糖素信号通路”,“巴尔病毒感染,”“PPAR信号通路”,“HIF-1信号通路”,“progesterone-mediated的卵母细胞成熟,”和“mTOR信号通路。特有的“通路RT-EVCTs包括“原发性免疫缺陷”和“脂肪酸代谢,“虽然这些特定于RT-VCTs与“细菌入侵上皮细胞”和“甲状旁腺激素合成、分泌,行动”(图6 (d))。

从疾病本体数据库,术语“子痫前期,”“临床上妊娠综合症,”“脊髓小脑的共济失调”,“家族性高脂血症”,“脂质代谢紊乱,”和“肌肉骨骼系统癌症”EVCTs和vct很重要。特定条款RT-EVCTs包括“乳房良性肿瘤,”“胸良性肿瘤,”“脂肪瘤的癌症,”“淀粉样变,”和“静脉疾病”而特定于RT-VCTs是“肺泡横纹肌肉瘤,”“骨硬化病”,“骨巨细胞瘤,”和“生殖细胞和胚胎性癌”(图6 (e))。

从DisGeNET数据库的搜索,术语“子痫前期,”“肥厚性心肌病,”“免疫缺陷综合症”,“糖尿病”,“血管炎症,”“造血肿瘤”,“非酒精脂肪肝疾病,”“血管疾病,”“缺血性心肌病,”和“三倍性综合症”是重要的组织类型。相反,“慢性中性粒细胞白血病”,“糖原存储疾病”和“骨髓、慢性、非典型和bcr - abl负白血病”RT-EVCTs需要具体问题具体分析,“alport综合征”和“激进的非霍奇金淋巴瘤”是特定于RT-VCTs(图6 (f))。

3.6。PPARγ与度的交互RT-EVCTs RT-VCTs

因为我们观察到的基因表达的变化是由于PPAR的激活γ罗格列酮,我们下一个试图预测(i) PPAR的蛋白质-蛋白质之间的关系(PPI)γDEG-encoded蛋白质和(2)转录基因因素指标(TF-TG) PPAR的相互作用γ度推动者。在RT-EVCTs(图7(一)),下面的蛋白质似乎与PPAR直接交互γ复杂:MGLL、FABP5 HMOX1、SERPINE1 ABCG2, PHC1, VLDLR, INSIG1, DPP4, ANGPTL4, FAPB4 ACSL1, CPT1A。相反,ACSL5 PFKP AKR1B1,液态氧,GXTA4, SOWAHC, GJA1, SLC19A1, RUNX1、补,ENPEP, SLFN12, CDC42EP, LIPG参与二次交互。在RT-VCTs(图7PPAR (b))γ复杂的相互作用,直接与MYOD1 MAPK8、HDAC2 GAPDH,飞机观测,ANGPTL4, PDCD4和其次PDIA3, MAPK8IP2, NR4A1 GNG2, CCR1。我们在RT-EVCTs TF-TG交互(图的分析7(c))预测,PPAR的目标基因γ复杂的调节度DLC1、SEMA3C ARL6IP5, PCTP, ISL1, ZNF395, SR1, DPP4, ALOX5AP, ANGPL4, CDC42EP4, GKN1, ATXN1, CAPN2, LPCAT3, SERPINE1, NET1, LPCAT3, CPT1A, RAB30, GADD45A, MMP19, FHL1,多党民主运动,CCNE1, ESRRG,以及表达下调度ADAM12, GSTA4 PSG5, DACT1。相同的RT-VCTs分析(图7(d))预测,PPAR的目标基因γ复杂的调节度CLIP1、GAPDH和垂直距离,以及表达下调度CELF2, ZNF512B, SLC39A10, WDR7, FURIN, RRBP1, ATXN1, MRPL4, INNPP4B, ZMYND8, BCL6, ASAP1, UBE2K, RORC, RGL2, ADCY3, FUT8, ANKRD11 SPTAN1, BAZ2B。

3.7。PPAR的目标基因的表达γ在RT-EVCTs RT-VCTs

我们下一个过滤数据集来检查只有度目标由PPAR直接γ复杂,基于上述TF-TG预测。过滤RT-EVCT数据库包含26日调节和4表达下调度(图8(一)),而过滤RT-VCT数据库包含3调节和21度使之抑制(图8(b))。ATXN1,只有一个目标基因是目前在这两个数据集;这是RT-EVCTs调节和表达下调RT-VCTs(图8)。

4所示。讨论

人类胎盘是一个关键的母亲和胎儿之间的桥梁,促进营养交换和各种内分泌和免疫过程。随着细胞构成的主要部分胎盘,滋养层进行广泛的细胞分化,包括入侵、移民和融合。在这些生理过程异常会导致一系列的妊娠子痫前期等疾病或宫内生长受限。具体地说,这两种疾病似乎与不规则的入侵EVCTs产妇子宫,生物过程严格控制两个时空上(30.,31日]。然而,这种现象的潜在机制EVCT入侵与妊娠功能障碍尚未全面调查。我们的团队曾显示激活PPAR的至关重要的影响γ在通过治疗PPAR的天然配体滋养层γ或其特定受体激动剂罗格列酮(9,20.,22,32]。罗格列酮是第一个人工合成的化合物开发PPAR选择性高γ(Kd约40海里);浓度高达100μ美元的这种化合物已报告只有PPAR激活γ(包括PPARα/β/δ复杂的(33])。此外,我们先前的研究显示,只有1的浓度μM罗格列酮导致滋养层分化显著改变,超过50%抑制EVCT入侵(9]。在这项研究中,我们对待EVCTs和vct 1μM罗格列酮为了更充分地理解PPAR的影响γ在这些组织的基因表达。

我们芯片结果EVCTs发表之前,目的是识别的重要度进一步研究[22]。然而,这项工作几乎不提供任何信息相对富集的通路和过程在这些度,不包括任何与RT-VCTs相提并论。更广泛的确定的关键基因,生物过程,PPAR通路受到激活γ在滋养层,在这项研究中,我们分析了基因表达的变化使用微阵列分析vct,,通过各种方法,确定了浓缩过程中与这些度RT-EVCTs RT-VCTs。因此我们能够比较异同EVCTs和PPAR vct受到激活γ。总共有139度在RT-VCTs RT-EVCTs和197度,而这些在200多去与铀浓缩相关通路(表S1-S8)。这些术语、最重要和相关的数据进行描述。大部分条款恢复在我们从现有文献分析与报告一致。例如,术语“长链fatty-acyl-CoA生物合成的过程,”“血浆脂蛋白颗粒的监管水平,”“血浆脂蛋白改造,”和“PPAR信号通路”都与“脂肪酸运输,”在胎盘被证明由于PPAR性别差异γ端依赖基因在脂肪生成的反应34]。信号分子和细胞骨架的动态监管需要在滋养层入侵35- - - - - -37),相关等方面“调节上皮细胞的迁移,”“肌动蛋白细胞骨架,监管”和“紧密连接。“突出显示的具体途径,HIF-1信号通路参与PPAR而闻名γ介导的胎盘血管生成(16];P53信号通路介导通过ligand-specific激活PPAR滋养层细胞凋亡γ(10];物的信号通路在blood-placental屏障形成中扮演着重要的角色38,39),以及EVCT迁移和endothelial-like管形成(40];和mTOR信号通路调节脂肪形成的蛋白质在胎盘,与mTOR充当蜕膜营养传感器histotrophic营养,这是至关重要的胚胎生存能力以及早期胎盘和胎儿发育41]。此外,我们的研究结果也符合参与胎盘形成,转录后的修改条款“磷蛋白质的积极监管,”“调节蛋白脱乙酰作用”,“组蛋白脱乙酰作用”和“ubiquitin-like蛋白质接合酶活性”所有已知从先前的报告。事实上,不同亚型的滋养层不同磷酸化状态取决于胎盘发育和分化的阶段。例如,EVCTs需要Smad2/3磷酸化分化而缺乏pSmad2C对于vct[是必要的42]。组蛋白的Downregulation deacetylase-9可以抑制滋养层迁移和入侵43),同样地,抑制组蛋白乙酰化作用在人类子宫内膜基质细胞滋养层限制入侵(44]。泛素化的氨基酸转运蛋白表达特别的质膜滋养层可以减少氨基酸吸收,导致异常胎盘和胎儿生长受限的发展45,46]。此外,PPARγ可以通过激活下游磷酸化erk 1/2或p38 / c-JNK通路(47,48]。罗格列酮块PPAR的赖氨酸残基的乙酰化作用γ在职位K268ac K293ac [49]。非典型polyubiquitination PPAR的γ减少蛋白酶体降解和担保PPAR的稳定γ(50,51]。

本研究的主要目的是比较浓缩RT-EVCTs和RT-VCTs之间的模式。EVCT入侵期间,无创性EVCTs经受epithelial-mesenchymal过渡到获得侵入性表型(52]。入侵EVCTs然后远离胎盘迁移到第一个三分之一的子宫内膜和殖民孕产妇螺旋动脉。我们发现比较这两种类型的滋养层特别引人注目,考虑到许多研究都集中在他们的差异和相似之处。例如,无创性EVCTs转换为入侵EVCTs包括粘附分子的表达差异,当EVCTs逃离所显现的锚定列和侵入子宫内膜(蜕膜、螺旋动脉和子宫肌层)53]。其他研究已经检查EVCTs和vct之间的差异对人类绒毛膜促性腺分泌的正常维护怀孕(54和胎盘细胞因子的分泌55]。这些生物过程明显恢复方面,都与“调节内皮细胞迁移,”“胚胎植入,”“类固醇激素受体结合,”“分泌和行动,”和“子痫前期。“重点是这些生物过程都被PPAR监管报告γ。例如,PPAR的激活γ已经找到防止TGF -β全身epithelial-mesenchymal过渡通过抑制钙粘蛋白的转录和N-cadherin推动者56]。此外,PPARγ据报道,调节基底hCG水平α和促β子单元,导致表达差异EVCTs和vct57]。额外的证据已经获得与罗格列酮的研究;例如,治疗1μ米的PPARγ受体激动剂被发现减少和增加,TGF分别记录的数量β2、摘要意思β(32]。这些监管改革可能在这里表示术语的“调节内皮细胞迁移,”“Wnt信号通路”,“负调控的蛋白质磷酸化,”“转录因子的活动,”“PPAR信号通路,”和“HIF-1信号通路”。

一般来说,我们的数据显示大量的生物过程或通路受到PPAR的影响γ,其中许多与先前的报道是一致的。这种和谐对我们的结果应该增加信心,表明渠道进行进一步的研究。然而,由于本研究依赖于DNA微阵列技术,本质上是有限的探头设置使用;可能是一些未知的基因可能没有被发现有效和某些生物过程或通路可能已经错过了。进一步探索与RNAseq等先进技术的应用将有助于识别并填写任何缺失的差距在我们的数据集。

最后,为了促进分子交互背后的机制的研究,我们试图预测蛋白质相互作用之间的度恢复PPARγ和RXRα。最近被审查,转录PPAR施加γ和RXRα复杂的可以通过不同类型的代数余子式修改,如转录辅阻遏物SMRT(沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体)和NCoR(核受体辅阻遏物),那块transactivation或转录辅活化因子CREB-binding蛋白质(CBP),组蛋白乙酰转移酶p300 (p300)和PPAR-binding蛋白质(PBP),有相反的效果58]。我们建议PPAR的交互γ可能会影响PPAR形成的复杂的转录γ和RXRα代数余子式或转录伴侣,可以导致不同转录的调控改变电路。我们的研究结果提供了直接证据与PPAR蛋白质和protein-promoter交互γ复杂。蛋白质中出现与PPAR直接交互γ,一些已经通过实验验证,包括ANGPTL4 [59- - - - - -61年],ABCG2 [62年],飞机观测[63年],CCNE1 [64年],CPT1B [65年],FABP4 [66年- - - - - -69年],HMOX1 [70年],SERPINE1 [71年,72年]。许多TF-TG交互,利用位置权重矩阵算法,预测尚未之前报道,等待进一步的验证。我们相互作用矩阵(图7)也显示更广泛upstream-to-downstream信号通路,比如PPARγ-MAPK-MMP信号通路。通常,磷酸化PPARγ刺激MAPK-activated通路,导致细胞外的激活signal-regulated激酶(erk)的upregulation诱导基质金属蛋白酶(MMP) [73年- - - - - -75年]。这里,只有一个度,ATXN1,被发现在两种类型的rosiglitazone-treated滋养层,但反对反应RT-EVCTs RT-VCTs:这个基因调节RT-EVCTs RT-VCTs表达下调。据报道,ATXN1蛋白质家族可以调节细胞外基质的重塑76年),这表明一个潜在的参与滋养层细胞分化。然而,这还需要进一步的研究来确定这种基因单独负责的不同反应PPAR的两种不同的细胞类型γ激活。除了直接靶基因预测,基因在二级关系应该是平等的关注被其他目标基因的潜在的监管。例如,我们之前的研究表明LOX1的关键作用,通过二级相互作用,在细胞滋养层入侵22]。

5。结论

据我们所知,我们的研究结果首次揭示PPAR的广泛影响γ激活EVCTs vct,强调广泛的基因表达变化和生物过程和途径的影响。这项研究提供了一个广泛的PPAR的角度γ影响生物过程在滋养层,有利于进一步的研究中,特别是到潜在的药物针对基因或通路在人类胎盘。

数据可用性

我们的微阵列基因表达数据被存入综合公共存储库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/);EVCT微阵列数据加入GSE28426数量,VCT微阵列数据加入GSE137434)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,可能影响公正性的研究报道。

作者的贡献

Severine a Degrelle和蒂埃里弗尔涅了同样的工作。

确认

作者要感谢自愿的病人和临床人员的科钦港皇家助产士提供胎盘组织和丹尼尔·Evain-Brion博士的前负责人单位,对她的支持,以及对英语编辑(林赛·希金斯http://www.englishservicesforscientists.com)。这项工作进行的资金支持由巴黎笛卡儿大学,RSI职业自由省、44大道de la巴士底狱,75578年巴黎Cedex 12,以及中国奖学金委员会(CSC) Chegongzhuang大道,中国北京100044,p . R。

补充材料

差异表达基因(度)从EVCT微阵列数据中选择“加入号码GSE28426和VCT微阵列数据在加入GSE137434数量。这些基因随后被浓缩根据基因本体论(去)。丰富的条款S1-S8详细结果见表。表S1-S4显示的生物过程,细胞组成,分子功能,和通路EVCT度的微阵列数据,分别在表S5-S8显示了生物过程方面,细胞组成,分子功能,和通路VCT度的微阵列数据,分别。表S1_EVCT_DEGs_Go_Biological过程。表S2_EVCT_DEGs_Go_Cellular组件。表S3_EVCT_DEGs_Go_Molecular函数。表S4_EVCT_DEGs_Pathways。表S5_VCT_DEGs_Go_Biological过程。表S6_VCT_DEGs_Go_Cellular组件。 Table S7_VCT_DEGs_Go_Molecular Function. Table S8_VCT_DEGs_Pathways.(补充材料)

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