发现新的药物胰岛素增敏剂:有前途的方法和目标

文摘

胰岛素抵抗是无可争议的根源2型糖尿病(T2DM)病人体内。目前安全有效的药物胰岛素增敏剂的未满足的需求,由于限制处方或去除某些批准药物胰岛素增敏剂的市场,比如thiazolidinediones噻唑烷二酮类),因为安全问题。因此有效的胰岛素增敏剂没有TZD-like副作用将宝贵的糖尿病患者。具体关注过氧物酶体proliferator-activated受体γ——(PPARγ-)基于代理在过去几十年可能阻碍了搜索小说和更安全的药物胰岛素增敏剂。本文讨论了未来可能的方向和有前途的战略研究和开发新型胰岛素增敏剂和描述这些代理的潜在目标。直接PPARγ受体激动剂,选择性PPARγ调节器(sPPARγ女士),PPARγ保留化合物(包括服用tzd的线粒体目标配体),代理这一目标PPAR的下游效应器γ以及代理,如热休克蛋白(HSP)诱导物,5′腺苷monophosphate-activated蛋白激酶(AMPK)活化剂,11β-hydroxysteroid脱氢酶1型(11β-HSD1)选择性抑制剂、双胍类和氯喹,这可能是比服用tzd传统安全,已被描述。这小因此旨在提供新的视角的发展新一代的安全药物胰岛素增敏剂。

1。介绍

据世界卫生组织统计,糖尿病(DM)的发病率,这是一个全球非传染性的流行疾病,预计将继续增长在未来几十年里1]。2型糖尿病(T2DM)病人体内的激增影响超过90%的糖尿病患者可以归因于患病率的增加胰岛素抵抗(IR)在一般人群中,这是部分引发的普遍发生肥胖和代谢综合征(2]。红外,被认为是2型糖尿病的根源,是一种病理状态,目标细胞在肝脏、骨骼肌、脂肪组织胰岛素不能正确反应,导致他们无法有效地吸收和代谢葡萄糖(3- - - - - -5]。胰岛素受体信号的综合评估提出了之前(4]。红外导致失去响应外周胰岛素靶组织(主要是肝脏、脂肪和肌肉组织)对胰岛素。此外,红外可能损害的能力胰岛细胞合成和分泌足够的胰岛素来解决身体的代谢需要。红外的临床表现包括高胰岛素血症、高血糖、高脂血症,提高循环炎症标志物水平、血浆脂联素水平下降。几个因素,包括胰岛素信号转导,缺陷在胰岛素依赖型通路受损的效应器,和增强insulin-antagonizing通路,导致红外在细胞水平上的病因4]。因此,很明显,T2DM病人迫切需要药物目标疾病的病因,而不是那些仅仅是改善症状。

尽管几种机理的药物,如dipeptidyl肽酶4 (DPP-4)抑制剂,和钠/葡萄糖转运蛋白2 (SGLT2抑制剂),介绍了市场在过去十年中用于治疗2型糖尿病和/或dm相关疾病,没有一个专门针对红外除了药物胰岛素增敏剂如thiazolidinediones噻唑烷二酮类),这是过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)受体激动剂。胰岛素增敏剂,起到积极作用在两个胰岛素靶组织和胰腺,可能逆转病程,防止糖尿病并发症的发展。因此,胰岛素增敏剂无疑会对2型糖尿病患者是更可取的,如果他们的副作用,如液体潴留,体重增加,血液稀释,水肿,和充血性心力衰竭,可以最小化。然而,安全有效的胰岛素敏化剂仍然是难以捉摸的,具体关注PPARγ的代理在过去可能已部分阻碍我们努力寻找这样的小说和更安全的药物胰岛素增敏剂。因此,本文关注最新进展了解红外的病理生理机制,描述了PPARγ目标的经典药物胰岛素增敏剂和PPAR之外γ,一些新发现的目标。

2。新一代药物胰岛素增敏剂的分类

新一代药物胰岛素增敏剂可以大致分为直接PPARγ受体激动剂,选择性PPARγ调节器,PPARγ保留化合物(图1)。直接PPARγ受体激动剂包括纯PPARγ受体激动剂和PPARα/γ双重或PPAR锅受体激动剂。选择性PPARγ调节器主要化合物与PPAR绑定γ但表现出很少或没有激动,而是抑制PPARγ磷酸化丝氨酸273 tissue-selective的方式(6];PPARγ保留化合物包括那些与PPAR不绑定γ但结合新发现线粒体服用tzd的目标,即线粒体外或内在膜蛋白7,8),目标化合物PPAR的下游效应器γ,如脂联素和成纤维细胞生长因子21 (FGF21)信号通路,热休克蛋白(HSP)诱导物,5′腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)活化剂,11β-hydroxysteroid脱氢酶1型(11β-HSD1)抑制剂,分子如双胍类和氯喹(CQs)的分子靶点或机制仍然没有被完全了解。

3所示。直接PPARγ受体激动剂

3.1。纯/选择性PPARγ受体激动剂

PPARγ属于核激素受体(NR)总科,属于NR1C子群9]。主要表达在低水平的脂肪组织和肝脏,肌肉和其他组织(6]。服用tzd,纯粹的PPARγ受体激动剂,广泛用于治疗2型糖尿病已经有近20年,被称为经典的“胰岛素增敏剂,”采取行动,恢复正常的血糖水平通过增加胰岛素敏感性的目标组织不引起低血糖的风险,与代理商如促分泌素。服用tzd的作用机制包括调节PPAR小组的表达γ下游靶基因与葡萄糖和脂质代谢有关,发病分泌,和炎症反应在目标组织(9,10]。PPARγ信号是由PPAR之间的异质二聚体的形成γ类维生素a X受体α(RXRα)绑定后的配体和受体激动剂配体结合域PPAR的小黑裙γ和随后的离解的辅阻遏物(9,11]。的PPARγrxrα复杂然后新兵特定辅活化因子取决于组织与细胞环境(6),被绑定到特定的PPAR调节基因转录γ响应元素(ppr)在目标基因的启动子区域(图2)。PPAR的角色γ在人类和小鼠生理深度回顾之前(11]。

Troglitazone (Rezulin®),在1997年第一次口头TZD批准,PPAR之前被发现γ被认定为目标的胰岛素增敏剂。PPAR的确认γ服用tzd的主要分子目标在1990年代中期促使人们寻求新的抗糖尿病的药物PPAR较强γ激动,尽管troglitazone于2001年撤出市场,由于严重的肝毒性(12]。随后,罗格列酮和吡格列酮,其他两个纯PPARγ受体激动剂,成功引入市场1999年治疗2型糖尿病。在临床试验中,没有证据表明肝毒性罗格列酮或吡格列酮(13]。与这些药物治疗2型糖尿病是一个一步目标红外光谱、疾病的病因,而不仅仅是促进胰岛素释放胰岛。因此,服用tzd可能拯救胰岛细胞负担的合成和分泌更多的胰岛素,顺向功能衰竭。虽然这些优点导致服用tzd成为世界上最畅销的药物之一10多年来,不良事件的连续披露,如心血管疾病的风险增加,液体潴留,骨折,肝毒性,和身体体重增加,从2005年起构成严重威胁的临床处方古典药物胰岛素增敏剂(14- - - - - -16]。罗格列酮已被欧洲药品机构撤销及其处方限制了美国食品和药物管理局(FDA) (16]。此外,只有TZD、吡格列酮有黑盒警告标签上潜在的心血管风险和增加患膀胱癌的风险17]。因此,第一代纯PPAR的临床使用γ完整的受体激动剂大大受到限制。

3.2。从纯粹的PPARγ受体激动剂,PPARα/γ双重或PPAR锅受体激动剂

除了PPARγNR1C小组包括两个其他成员,也就是说,PPARα和PPARβ/δ,也调节一系列目标基因的表达,发挥多效性的作用在调节血糖、血脂,胆固醇代谢。这些特点使得这三个PPAR亚型有吸引力的治疗靶点开发新型药物对2型糖尿病和其他代谢疾病。PPARα受体激动剂(一类),目前被认为有效的降血脂药制剂,减少动脉粥样硬化的进展,还发现了改善2型糖尿病动物和葡萄糖耐受不良的患者(18,19]。这些发现表明,PPAR的同时激活α和PPARγ使用单一分子可以结合PPAR的优点α和PPARγ激动,避免纯PPAR的一些缺点γ受体激动剂(20.]。这种强有力的PPAR的发展α/γ双重受体激动剂或PPAR锅胰岛素受体激动剂作为敏化剂候选人被热烈追求全球制药公司从1998年到2006年,与期望提供一个广泛的有益的代谢影响的21,22]。然而,不可预料的副作用,如致癌作用和心血管不良事件,这些新PPAR报道α/γ双重受体激动剂在临床试验中鼓励研究人员和几乎导致终止这些药物的基础和临床研究。然而,潜在的发展多目标PPARα/γ/δ潘受体激动剂治疗糖尿病药和降血脂药药物仍在积极调查在某些地方(23- - - - - -26]。

4所示。选择性PPARγ调节器(sPPARγMs)

随着基因和流行病研究表明服用tzd的副作用与PPAR的overactivation有关γ生理上,适当的PPARγ活动是有利于减少红外和其他T2DM-related风险,部分PPARγ受体激动剂被广泛研究在短时间内。蔡等人在2010年报道,细胞周期蛋白依赖性激酶5 - (CDK5)刺激PPAR的磷酸化丝氨酸273γ(pSer273PPARγ),导致的一组基因的表达在脂肪组织特异表达,尤其是附睾的白色脂肪组织(eWAT)之间的关键联系肥胖和IR, pSer273PPARγ抑制而不是PPARγ激动负责PPAR的insulin-sensitizing和抗糖尿病的效果γ受体激动剂(27,28]。因此,这些独特的PPAR的属性γ建议选择性地调节它的可能性,这样有益的治疗效果可以达到没有传统PPAR的副作用γ受体激动剂。

化合物发现基于这个概念一直被称为选择性PPARγ调节器(sPPARγ女士),部分PPARγ受体激动剂或nonagonist PPARγ配体的文学。在这次审查中,我们统一参考sPPARγ不像古典PPAR女士γ受体激动剂,sPPARγ绑定到女士PPAR的小黑裙γ以不同的方式通过一个激活函数2主题(AF2)显示了极大的灵活性,以应对不同的配体,从而导致不同的受体构象和共激活剂和/或辅阻遏物招聘在不同组织(6]。因此,sPPARγ女士有选择地调节基因的表达负责胰岛素敏感,如脂联素基因,而不影响基因的转录与体重增加有关,脂肪形成和液体潴留。几个sPPARγ女士,比如UHC1从SR1664(修改),CMHX008, INT131, balaglitazone, L312已经成功开发的各种机构(29日- - - - - -33并证明有效的药物胰岛素增敏剂服用tzd与类似的抗糖尿病的效果和更好的安全性配置文件,与降低发病率TZD-like副作用如心脏衰竭,周边水肿,心肌梗死。这些研究表明,关注sPPARγ女士提出了一个很好的机会为开发抗糖尿病的药物,提供所需的PPAR的功效γ受体激动剂没有他们的一些潜在的不利影响,尽管它仍然是一个挑战性的工作。此外,它是调查不同构象的PPAR的关键γ在不同的配体,配体与受体以不同的方式相互作用,招聘不同的辅活化因子/辅阻遏物,并表现出不同的交互响应元素,从而引发各种基因的转录。这甚至可能能够准确地预测一个特定的代理的影响。

5。PPARγ保留化合物

5.1。配体/调节器的线粒体服用tzd的目标

最近的一些研究提出了PPARγ不能完全负责insulin-sensitizing服用tzd经典的功效[7,34,35]。服用tzd小说结合位点的识别线粒体膜的建议而不是另一个的存在,PPARγ这类行动独立模式TZD药物,从而信号合理设计的可能性,胰岛素增敏剂,不同于PPAR-activating化合物。

5.1.1。MitoNEET(或CDGSH1)配体

MitoNEET(线粒体Asn-Glu-Glu-Thr),一个iron-sulfur——(Fe-S)含有线粒体外膜蛋白参与Fe-S集群转移到胞质顺乌头酸酶(36),被几个研究小组确定的绑定目标胰岛素敏化剂吡格列酮(37- - - - - -39]。一个潜在的配体结合网站被确认的原体表面mitoNEET为通过盲对接使用AutoDock七弦琴和体外荧光绑定化验,被用来生成一系列的基础结构多样化,小说mitoNEET服用tzd配体的结构不同于(39]。TT01001同样,mitoNEET配体,设计基于吡格列酮的结构,据报道显示相同的效力吡格列酮改善高血糖,高血脂,糖尿病(db / db)和葡萄糖耐受不良通过显著抑制小鼠骨骼肌线粒体复杂活动的提升,没有激活PPARγ或导致体重增加40]。MitoNEET因此被认为是一个潜在的目标治疗2型糖尿病。虽然还需要进一步的研究来全面列举mitoNEET调节线粒体功能的生理作用及其在DM作用,目前的研究表明,通过mitoNEET线粒体功能的改变可能是一个有价值的insulin-sensitizing策略。

5.1.2中。服用tzd线粒体的目标(mTOT)蛋白质复杂的调节器

作为线粒体膜的交联TZD探针观察发生即使在没有完整的mitoNEET,出版于2013年的一项研究发现,mitoNEET不是主线粒体TZD目标(7]。进一步的研究使用放射性标记的TZD探针识别线粒体丙酮酸载体2 (Mpc2或BRP44),不同的蛋白质相似大小mitoNEET内线粒体膜,如服用TZD真正的约束力的合作伙伴。服用TZD可迅速抑制葡萄糖生产灌注在肝脏或孤立的肝细胞,增加葡萄糖摄取细胞(TZD治疗的90分钟内)由专门抑制Mpc-mediated丙酮酸直接运输到线粒体(35,41]。Mpc,由两个paralogous子单元,Mpc1 Mpc2,作为渠道促进丙酮酸在不透水线粒体膜运输(8]。击倒Mpc1或Mpc2苍蝇或预孵化与特定的丙酮酸运输抑制剂(UK5099)可以阻止线粒体膜的交联TZD探测器(7]。重要的是,服用tzd UK5099可以繁殖的影响从丙酮酸对葡萄糖吸收和肝脏糖质新生35,42]。此外,老鼠缺乏肝MPC2显示受损肝线粒体丙酮酸代谢和糖质新生43]。这些数据表明,轻度可以insulin-sensitizing MPC抑制。新发现的mTOT应该包含至少Mpc1 Mpc2作为multisubunit复杂的一部分,连同其他身份不明的蛋白质可能取决于细胞类型(7,35]。它也表明mTOT应被视为一种传感器,信号协调多个平行通路在不同细胞或组织增加胰岛素反应和脂肪酸氧化7,44,45]。

随后,两个新的代表mTOT调节器,msdc - 0602和msdc - 0160,开发基于代谢这一概念的解决方案开发公司2013年(45],IIb阶段活动花絮和试验完成后(46]。虽然PPARγ绑定和激活这些调节器比吡格列酮的要弱得多,他们在T2DM病人中等价的功效在管理显示高血糖和显著降低液体潴留引起的。此外,msdc - 0160可以正确的特异表达基因表达中观察到苍蝇高蔗糖食源性DM (7]。进一步,击倒Mpc1直接同源的苍蝇,既减少了表达Mpc1 Mpc2,阻止所有响应msdc - 0160 (45]。这些数据支持PPAR的假说γ绑定和激活能力可以从insulin-sensitizing非耦合能力。mTOT线粒体蛋白质复合体,从而为合理设计PPAR提供了一个新的目标γ使胰岛素增敏剂。然而,直到服用tzd的精确分子目标终于确定,利用网络药理学方法,旨在了解服用tzd的综合机制的行动在改善IR和管理DM显得更加合理。

5.2。胰岛素增敏剂,目标PPAR的下游效应器γ

5.2.1。脂联素受体(AdipoR)催化剂/受体激动剂

发病是多效性的分子,代谢和炎症反应中扮演多个角色47]。近年来,大多数研究工作一直专注于研究糖尿病发病相关insulin-sensitizing,如脂联素(也称为Acrp30), vaspin visfatin, metrnl(也称为subfatin)和视黄醇结合蛋白4 (RBP4)。(47- - - - - -50]。其病理生理角色正在积极探索。adipokine本身或其模仿或衍生品可能成为糖尿病的治疗目标和潜在的干扰。

脂联素,adipokine由脂肪细胞分泌,最初发现于1995年51)和低——存在,中期,和高分子重量(流明瓦、毫米波和高分子量低聚物。尽管每个脂联素的同种型有不同的生物功能,高分子量低聚物是最具有生物活性形式对葡萄糖稳态和拥有最强大的insulin-sensitizing活动。过去二十年的研究表明,脂联素起着重要作用的发展红外(47,52]。循环的脂联素水平明显降低肥胖(hypoadiponectinemia)条件下,红外光谱、和2型糖尿病,而过度或脂联素管理提高整体肥胖小鼠胰岛素作用和逆转高血糖,独立的血浆胰岛素水平(52,53]。虽然脂联素本身似乎是一个有效的胰岛素增强剂,三短半衰期(32分钟和83分钟的高分子量和毫米波蛋白(54])和其他限制阻碍了其作为治疗药物。脂联素也被认为是扮演一个角色在其他药物胰岛素增敏剂的功能,据报道其水平增加了TZD治疗,服用TZD的insulin-sensitizing效应往往是adiponectin-deficient小鼠受损(55]。增加脂联素水平也促进了PPARγ途径,形成一个积极的反馈回路,全面解决了红外光谱和DM的原因。

脂联素主要结合AdipoR1和AdipoR2受体(56],骨骼肌和肝脏中大量表达,分别为(57]。这些受体基因表达调节代谢和胰岛素敏感性胰岛素靶组织和扮演重要角色发展的红外和DM。AdipoRs的表达式在肥胖和糖尿病是与降低脂联素的影响(52]。脂联素对其抗糖尿病的影响通过绑定到两个AdipoRs和激活PPARαAMPK途径,APPL1(适配器蛋白质,phosphotyrosine与PH值的域和亮氨酸拉链1)交互的关键适配器直接绑定在细胞的胞内域通过c端AdipoRs phosphotyrosine绑定(PTB)和卷曲螺旋(CC)域。这导致增强脂肪酸氧化和减少肝葡萄糖生产,这是独立于胰岛素水平或外周组织葡萄糖处置率(52,56,58]。更全面的回顾脂联素信号提出了之前(52,59]。相比之下,AdipoR亚型的破坏已经发现废除脂联素的影响,导致脂质积累升高胰岛素靶问题(主要是肝脏和骨骼肌),最后导致红外(56]。

最近,第一个口服有效AdipoR活化剂,AdipoRon,结合AdipoRs和改善IR和葡萄糖耐受不良脂肪食源性肥胖老鼠AdipoR-dependent地,被发现(60]。AdipoRon也已被证明能够反向基因糖尿病db / db小鼠的糖尿病条件,延长他们的寿命61年]。此外,它对心血管效应对缺血后心脏损伤,常见的dm相关心血管并发症(62年]。然而,目前的低亲和力的AdipoR小分子催化剂是一个未解决的挑战。因此,根据目前的研究,AdipoR信号通路仍然是一个潜在的药物目标红外和2型糖尿病,和脂联素衍生品或口服活性小分子与高亲和力AdipoR可能产生新的胰岛素增敏剂用于治疗2型糖尿病在不久的将来。

5.2.2。成纤维细胞生长因子21 (FGF21)及其衍生物

FGF21内分泌FGF亚科的一员,已被确定为一个PPARγ脂肪组织的目标。作为一种激素,扮演多向性的角色在调节葡萄糖和脂质稳态,胰岛素敏感性,和细胞氧化应激,其降糖效果已经被证明在各种糖尿病小鼠和灵长类动物模型(63年- - - - - -67年]。FGF1最近,22个FGF的原型家庭,发现被PPAR转录调控γ在脂肪组织,PPRE被确认在FGF1基因(65年,68年]。FGF1发达严重的IR和咄咄逼人的糖尿病基因敲除小鼠表型与高脂肪饮食挑战时(68年]。重组FGF1 (rFGF1)由注入剂量依赖性胰岛素不敏感和高胰岛素血症改善,标准化的血糖水平,并增加肝糖原含量遗传糖尿病(ob / ob和db / db)和高脂肪食源性肥胖胰岛素抵抗老鼠,没有低血糖即使在高剂量(69年]。此外,没有抵抗治疗ob / ob老鼠,当治疗延长1个月。FGF1-mediated全身胰岛素敏感是由于同时胰岛素依赖型葡萄糖摄取增加目标组织和抑制肝葡萄糖生产。

林等人的研究。70年)透露,insulin-sensitizing adipokine脂联素,FGF21的下游效应耦合的影响,FGF21在当地肝脏和骨骼肌脂肪细胞,因此调解系统性FGF21能量代谢和胰岛素敏感性的影响。值得注意的是,这些好处没有伴随的副作用,如体重增加,液体潴留,通常服用tzd与骨质流失,经典的胰岛素增敏剂。此外,FGF1不刺激胰岛素释放从胰岛细胞或拥有但胰岛素样活性显著提高体内胰岛素在体外实验提供的降糖效果的1型糖尿病(T1DM)小鼠模型(69年),在不影响血糖和胰岛素水平chow-fed normoglycemic老鼠(68年]。同样,FGF21增加内容和糖尿病胰岛分泌胰岛素和胰保护β激活细胞凋亡的细胞外signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2)和一种蛋白激酶信号通路(71年]。这些最新发现集体表明FGF1 FGF21拥有所有好胰岛素敏化剂的特点没有TZD-like副作用。

其它研究发现,FGF1可能发挥其insulin-sensitizing活动通过FGF1受体(FGFR1)在脂肪组织,尽管它可以绑定并激活所有或者拼接形式的四个酪氨酸激酶FGF受体(FGFR1-FGFR4)。rFGF1和,FGF1配体生成通过删除第一个24个氨基酸残基的FGF1,失去了降糖作用的脂肪组织,特别是在FGFR1基因敲除小鼠(72年]。此外,LY2405319工程FGF21变体,最近被发现可有效减轻红外在糖尿病小鼠和猴子73年,74年]。因此,我们可以初步得出结论,FGF receptor-targeted配体或衍生品FGF21和FGF1承诺胰岛素敏化剂适合战斗2型糖尿病。然而,与所有蛋白质疗法一样,一些主要障碍,如短半衰期,酶促降解,和较低的生物利用度,仍然需要克服,需要进一步的临床研究来验证这些候选人是否可以作为有效的抗糖尿病的药物。

5.3。HSP /一氧化氮合酶(NOS)诱导物

BGP-15 [O - (3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)烟碱酸],HSP /伴侣蛋白诱导物,最初是作为一种chemoprotectant开发,已被确认为一种新的胰岛素敏化剂与小说药理机制(75年,76年]。BGP-15被发现显著改善胰岛素敏感性在小鼠胰岛素抵抗(ob / ob)和糖尿病(Goto-Kakizaki [g·])老鼠和胰岛素抵抗患者。进一步,BGP-15不激活PPAR,有类似的功效,罗格列酮和二甲双胍和产生剂量依赖性胰岛素敏感糖尿病GK大鼠和兔子hypercholesterolemic [76年]。一个四周IIb阶段临床试验涉及胰岛素抵抗,非糖尿病的患者证明BGP-15可显著提高全身胰岛素敏感性和葡萄糖的利用率。此外,相关的治疗功效相媲美,12 - 13周的罗格列酮治疗,和BGP-15耐受性良好,具有良好安全性。BGP-15发现交互直接与热休克因子1 (HSF-1)和稳定HSF-1 DNA反应元素的绑定(77年]。机械的研究表明,BGP-15函数通过抑制c-Jun伴激酶(物)磷酸化和刺激和移植测定仪(以及HSP72)和NOS(本构NOS神经元NOS)系统减少或缺乏红外或DM患者78年- - - - - -82年]。

诱导HSP72是最丰富的所有热休克,占1 - 2%的细胞蛋白质,并迅速诱导过程中细胞的压力。细胞内水平的HSP72和一半被发现与全身葡萄糖利用率。诱导热休克增强胰岛素敏感性通过抑制激酶级联激活我所需κB激酶(IKK)和c-JNK炎症信号蛋白在红外光谱的发展起着至关重要的作用,从而防止关键的磷酸化丝氨酸残基在胰岛素受体底物1 (IRS-1) [83年]。随后,BGP-15 insulin-sensitizing效应的实现通过多个下游通路,包括那些改善线粒体功能,预防高血糖诱导的线粒体损伤,线粒体膜电位正常化,防止线粒体消耗和结构改变(76年,84年,85年]。先前的研究表明,线粒体功能障碍和代谢过载的主要原因可能是红外,BGP-15,目前在进一步发展,是一种有前景的候选药物改善血糖控制,在患有2型糖尿病的胰岛素敏感性。

5.4。11β-HSD1抑制剂

11β-HSD1氧化还原酶转换活动11-keto形式的gc(糖皮质激素),如可的松、活动形式,如皮质醇和肾上腺酮,在代谢活跃的组织,包括肝脏和脂肪组织。GC水平升高与葡萄糖耐受不良,红外光谱、血脂异常、内脏肥胖(86年,87年]。11β-HSD1是调节脂肪组织的啮齿动物和代谢综合征患者(88年,89年]。动物研究表明,adipose-specific 11β-HSD1基因敲除小鼠耐火食源性肥胖,改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性,而转基因老鼠overexpressing 11β-HSD1已发现在脂肪细胞葡萄糖耐受不良,红外,血脂异常(90年,91年]。如抑制11β-HSD1可以减少水平的活跃GCs在GC互变现象由于其特定的作用,11β-HSD1一直被视为一个有吸引力的治疗目标治疗的2型糖尿病,和代谢综合征87年,92年]。

几个结构多样化和选择性11β-HSD1抑制剂,如他- 388,LG13,和pf - 915275,因此设计(92年,93年]。这些抑制剂的抗糖尿病的活动已被证实与古典的胰岛素敏化剂吡格列酮在不同的胰岛素抵抗和/或糖尿病啮齿动物模型92年,94年,95年),抑制剂显著抑制等离子体和局部组织皮质醇的水平,血浆胰岛素、空腹或餐后血糖,改善葡萄糖耐受不良和IR。此外,一些11β-HSD1抑制剂显示相同的治疗效果在人类临床试验以及在动物实验中,与可容忍的不良事件并没有影响基底皮质醇体内平衡和正常的性激素水平(96年]。然而,11β-HSD1抑制剂,有前景的药物胰岛素增敏剂,仍在开发的早期阶段,没有这个类的药物已进入三期临床试验。另外,11β-HSD1双向酶,作为还原酶(主要)和氧化酶(小),一个更安全的抑制剂,有选择性地抑制11β-HSD1还原酶活动将是可取的(86年,87年]。

5.5。AMPK活化剂/受体激动剂

AMPK,过去保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,是主代谢细胞能量状态的传感器,调节细胞和全身能量平衡。它是一个组成的heterotrimer催化α子单元和监管β和γ子单元(97年]。几项研究已经表明,AMPK在调节胰岛素信号很重要,和失调的AMPK途径扮演关键角色在红外光谱和2型糖尿病的发展98年- - - - - -One hundred.]。AMPK活化剂已经全面回顾之前(97年]。AMPK活化剂,比如5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 -β-d-ribofuranoside(爱卡)、双胍类和a - 769662(第一个直接的AMPK激活),扭转发现了许多与IR相关代谢缺陷,而没有或抑制AMPK加剧胰岛素不敏感目标组织(97年,101年,102年]。这些发现使AMPK诱人的2型糖尿病药物目标在过去的二十年。AMPK,磷酸化激活的刺172激活循环催化亚基的上游激酶,促进骨骼肌葡萄糖摄取和脂肪酸氧化在目标组织,减少肝葡萄糖生产和输出,部分通过抑制mTORC1(复杂机械的雷帕霉素的目标1)/ STAT3(信号传感器和转录激活3)/ Notch1(切口同族体1,translocation-associated)信号通路97年]。AMPK的生理功能有了深度之前(97年,103年]。

AMPK参与许多病理生理过程,涉及许多条件,如贫血、炎症、肿瘤、过度系统性激活AMPK无疑会导致不必要的副作用,虽然大多数的影响是有益的。因此,在缺乏tissue-selective与同种型特异性激活策略或化合物,开发一个特定的AMPK激活到一个安全的胰岛素敏化剂是极大的挑战One hundred.]。因此,尽管是一个看似很有前途的药物开发的目标,没有直接的AMPK激活物已进入临床试验的药物如胰岛素增敏剂。然而,一些目标药物的影响,如二甲双胍的抗糖尿病的作用和服用tzd似乎介导,至少部分的直接或间接激活AMPK [104年,105年]。进一步调查AMPK监管及其在细胞代谢作用可能会发现新的策略来有效地控制AMPK的药理调制使用活化剂。

5.6。双胍类(二甲双胍)

二甲双胍是最具代表性的双胍类和最广泛的代理人规定抗糖尿病药到目前为止,尽管其确切的作用机制是未知的,在积极调查。研究表明,二甲双胍降低IR,改善胰岛素敏感性通过促进胰岛素的postreceptor运输和施加积极影响胰岛素受体表达和酪氨酸激酶活性,从而提高insulin-mediated抑制肝葡萄糖生产和刺激葡萄糖摄取在骨骼肌和脂肪组织106年,107年]。在分子水平上抑制复杂我在线粒体电子传递链的,一度被认为是一个主要的目标二甲双胍(108年,109年),被认为是提高细胞糖酵解和音箱生产。然而,metformin-mediated抑制线粒体分离的复杂我没有直接探测到。此外,一些研究,未能发现任何改变在细胞AMP的水平,不过显示,二甲双胍可以有效地激活AMPK在原发性肝细胞和小鼠的肝脏不影响能量状态(110年]。此外,Zhang et al。111年)发现二甲双胍治疗可以模仿的状态的营养供给和激活AMPK和灭活mTORC1通过轴蛋白/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路(图3),而不是仅仅是一个扰乱代谢过程的结果通过氧化磷酸化的抑制。间质纤维化的抑制二甲双胍也可能归因于AMPK活化和转化生长因子β1 (TGF -β1)/ Smad3信号抑制,从而导致异常的抑制细胞外基质(ECM)重构在脂肪组织和全身胰岛素敏感性的增加(112年]。TGF -β1信号抑制LKB1-AMPK轴,从而促进forkhead盒蛋白质的核易位O1群(FoxO1)和激活的关键gluconeogenic基因,如glucose-6-phosphatase (G6P)和磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase (PEPCK),抑制TGF -β1 / Smad3信号与抑制肝醣类(113年]。

虽然众多的潜在机制已报告阐明metformin-mediated改善胰岛素敏感性,这些机制一致表明,AMPK活化中央一步,只有对不同二甲双胍和AMPK活化之间的适配器。二甲双胍可以抑制糖质新生和激活糖酵解通过激活肝AMPK。在脂肪细胞中,AMPK活化被证明增加JNK-c-Jun和mTOR-p70S6激酶的磷酸化途径和抑制磷酸酶的表达和紧张同族体(PTEN),这是一种消极的调节器的胰岛素信号(114年]。二甲双胍也诱导葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)易位型通过增加磷酸化Cbl-associated Cbl和表达的蛋白质(CAP)信号通过AMPK活化(115年]。因此,AMPK活化蛋白激酶A (PKA)抑制,抑制线粒体呼吸、和氧化还原的压力可能都扮演一个角色在二甲双胍的全面的药理效应对DM。然而,除非确定二甲双胍的确切绑定目标,找到一个双胍胰岛素敏化剂的能力超过了二甲双胍疗效和安全性将是一个挑战。

5.7。氯喹(CQs)

CQs最初开发成抗疟药,最近被用于治疗风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病。有趣的是,最近的一些研究已经证明了他们的有利影响T1DM和2型糖尿病116年]。一些报道表明CQ增加胰岛素与其受体的结合,强化insulin-mediated抑制肝醣类(117年]。羟氯喹(HCQ)被发现显著增加胰岛素敏感性指数(ISI),倾向于减少红外(评估的稳态模型评估胰岛素抵抗[HOMA-IR]) (118年]。然而,只有全面了解这些有利的代谢影响,负责的机制目前仍不明确,可能导致一个有吸引力的替代治疗的治疗选择红外和DM。对2型糖尿病患者进行了临床试验探讨代谢HCQ对血糖的影响,血压,血胆固醇建成于2015年,旨在促进新治疗方法的发展,代谢综合征和糖尿病(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02026232)。同样,“概念验证”随机双盲安慰剂对照试验题为“重新发现羟氯喹作为小说胰岛素敏化剂”涉及胰岛素抵抗对象预计将在2017年结束(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02124681)。这项研究,评估insulin-sensitizing HCQ和探索HCQ影响葡萄糖代谢的机制及其靶器官,可能确定HCQ可以作为潜在的治疗导致红外障碍。

6。结论

所发挥的关键作用红外二型糖尿病的发病机理和目前的局限性胰岛素增敏剂如服用tzd鼓励开发新药物胰岛素增敏剂具有更高的安全性。最近的发展中强大的PPAR教训γ或PPARα/γ受体激动剂在药物胰岛素增敏剂表明我们努力寻找更安全的药物胰岛素增敏剂可能成功只有当我们超越特别关注PPARγ。此外,几个化合物完全不同的行动模式近年来已确定。这些分子在早期阶段的发展取得了可喜的成果,代表不同的方法在寻找新一代的药物胰岛素增敏剂没有TZD-like副作用。然而,一些局限性仍需要解决,需要进一步的研究这些线索可以成功地为临床开发。作为一种潜在的药物靶标的识别和彻底调查的病理生理功能是一个长期反复的验证过程,这里的药物靶点审查是否会导致一个有效的发展,市场化的胰岛素敏化剂仍有待观察。因此,任何成功的本文中描述的方法将是很大的进步,以及由此产生的胰岛素敏化剂,它不会表现出TZD-like副作用,无疑将成为一个有价值的抗糖尿病的代理在未来。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究是由中国国家自然科学基金(批准号81102308)的主要项目和中国科技部(拨款2013 zx09j13301和2012号zx09j12109-02c)。

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