PPAR PPAR研究 1687 - 4765 1687 - 4757 Hindawi 10.1155 / 2017/8360919 8360919 评论文章 发现新的药物胰岛素增敏剂:有前途的方法和目标 程ydF4y2Ba 雅丹 1 马 申银万国证券 2 朱 办公会 1 赵 必要 3 王 丽丽 4 http://orcid.org/0000 - 0003 - 2723 - 8169 傅 Xiujuan 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 6267 - 169 x 程ydF4y2Ba 魏 4 Finck 布莱恩N。 1 的药店 吉林大学第二医院 长春130041 中国 jlu.edu.cn 2 的药店 吉林大学中日联合医院 长春130041 中国 jlu.edu.cn 3 的药店 北京博爱医院 中国康复研究中心 北京100068年 中国 crrc.com.cn 4 北京理工大学的药理学和毒理学 北京100850年 中国 2017年 4 6 2017年 2017年 13 03 2017年 23 04 2017年 4 6 2017年 2017年 版权©2017陈雅丹等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

胰岛素抵抗是无可争议的根源2型糖尿病(T2DM)病人体内。目前安全有效的药物胰岛素增敏剂的未满足的需求,由于限制处方或去除某些批准药物胰岛素增敏剂的市场,比如thiazolidinediones噻唑烷二酮类),因为安全问题。因此有效的胰岛素增敏剂没有TZD-like副作用将宝贵的糖尿病患者。具体关注过氧物酶体proliferator-activated受体 γ——(PPAR γ-)基于代理在过去几十年可能阻碍了搜索小说和更安全的药物胰岛素增敏剂。本文讨论了未来可能的方向和有前途的战略研究和开发新型胰岛素增敏剂和描述这些代理的潜在目标。直接PPAR γ受体激动剂,选择性PPAR γ调节器(sPPAR γ女士),PPAR γ保留化合物(包括服用tzd的线粒体目标配体),代理这一目标PPAR的下游效应器 γ以及代理,如热休克蛋白(HSP)诱导物,5′腺苷monophosphate-activated蛋白激酶(AMPK)活化剂,11 β-hydroxysteroid脱氢酶1型(11 β-HSD1)选择性抑制剂、双胍类和氯喹,这可能是比服用tzd传统安全,已被描述。这小因此旨在提供新的视角的发展新一代的安全药物胰岛素增敏剂。

 中国国家自然科学基金 81102308 科学技术部的中华人民共和国 2013年zx09j13301 2012年zx09j12109-02c 1。介绍

据世界卫生组织统计,糖尿病(DM)的发病率,这是一个全球非传染性的流行疾病,预计将继续增长在未来几十年里 1]。2型糖尿病(T2DM)病人体内的激增影响超过90%的糖尿病患者可以归因于患病率的增加胰岛素抵抗(IR)在一般人群中,这是部分引发的普遍发生肥胖和代谢综合征( 2]。红外,被认为是2型糖尿病的根源,是一种病理状态,目标细胞在肝脏、骨骼肌、脂肪组织胰岛素不能正确反应,导致他们无法有效地吸收和代谢葡萄糖( 3- - - - - - 5]。胰岛素受体信号的综合评估提出了之前( 4]。红外导致失去响应外周胰岛素靶组织(主要是肝脏、脂肪和肌肉组织)对胰岛素。此外,红外可能损害的能力胰岛细胞合成和分泌足够的胰岛素来解决身体的代谢需要。红外的临床表现包括高胰岛素血症、高血糖、高脂血症,提高循环炎症标志物水平、血浆脂联素水平下降。几个因素,包括胰岛素信号转导,缺陷在胰岛素依赖型通路受损的效应器,和增强insulin-antagonizing通路,导致红外在细胞水平上的病因 4]。因此,很明显,T2DM病人迫切需要药物目标疾病的病因,而不是那些仅仅是改善症状。

尽管几种机理的药物,如dipeptidyl肽酶4 (DPP-4)抑制剂,和钠/葡萄糖转运蛋白2 (SGLT2抑制剂),介绍了市场在过去十年中用于治疗2型糖尿病和/或dm相关疾病,没有一个专门针对红外除了药物胰岛素增敏剂如thiazolidinediones噻唑烷二酮类),这是过氧物酶体proliferator-activated受体 γ(PPAR γ)受体激动剂。胰岛素增敏剂,起到积极作用在两个胰岛素靶组织和胰腺,可能逆转病程,防止糖尿病并发症的发展。因此,胰岛素增敏剂无疑会对2型糖尿病患者是更可取的,如果他们的副作用,如液体潴留,体重增加,血液稀释,水肿,和充血性心力衰竭,可以最小化。然而,安全有效的胰岛素敏化剂仍然是难以捉摸的,具体关注PPAR γ的代理在过去可能已部分阻碍我们努力寻找这样的小说和更安全的药物胰岛素增敏剂。因此,本文关注最新进展了解红外的病理生理机制,描述了PPAR γ目标的经典药物胰岛素增敏剂和PPAR之外 γ,一些新发现的目标。

 2。新一代药物胰岛素增敏剂的分类

新一代药物胰岛素增敏剂可以大致分为直接PPAR γ受体激动剂,选择性PPAR γ调节器,PPAR γ保留化合物(图 1)。直接PPAR γ受体激动剂包括纯PPAR γ受体激动剂和PPAR α/ γ双重或PPAR锅受体激动剂。选择性PPAR γ调节器主要化合物与PPAR绑定 γ但表现出很少或没有激动,而是抑制PPAR γ磷酸化丝氨酸273 tissue-selective的方式( 6];PPAR γ保留化合物包括那些与PPAR不绑定 γ但结合新发现线粒体服用tzd的目标,即线粒体外或内在膜蛋白 7, 8),目标化合物PPAR的下游效应器 γ,如脂联素和成纤维细胞生长因子21 (FGF21)信号通路,热休克蛋白(HSP)诱导物,5′腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)活化剂,11 β-hydroxysteroid脱氢酶1型(11 β-HSD1)抑制剂,分子如双胍类和氯喹(CQs)的分子靶点或机制仍然没有被完全了解。

新一代药物胰岛素增敏剂的分类根据他们的机制或目标。AMPK,腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶;CQ氯喹;FGF,纤维母细胞生长因子;羟氯喹HCQ;11 β-HSD1 11 β-hydroxysteroid脱氢酶1型;HSP,热休克蛋白;服用tzd mTOT,线粒体的目标;线粒体Asn-Glu-Glu-Thr mitoNEET;号,一氧化氮合酶;PKA,蛋白激酶;PPAR γ、过氧物酶体proliferator-activated受体 γ;服用tzd thiazolidinediones。

 3所示。直接PPARγ<斜体> < /斜体>受体激动剂 3.1。纯/选择性PPARγ<斜体> < /斜体>受体激动剂

PPAR γ属于核激素受体(NR)总科,属于NR1C子群 9]。主要表达在低水平的脂肪组织和肝脏,肌肉和其他组织( 6]。服用tzd,纯粹的PPAR γ受体激动剂,广泛用于治疗2型糖尿病已经有近20年,被称为经典的“胰岛素增敏剂,”采取行动,恢复正常的血糖水平通过增加胰岛素敏感性的目标组织不引起低血糖的风险,与代理商如促分泌素。服用tzd的作用机制包括调节PPAR小组的表达 γ下游靶基因与葡萄糖和脂质代谢有关,发病分泌,和炎症反应在目标组织( 9, 10]。PPAR γ信号是由PPAR之间的异质二聚体的形成 γ类维生素a X受体 α(RXR α)绑定后的配体和受体激动剂配体结合域PPAR的小黑裙 γ和随后的离解的辅阻遏物( 9, 11]。的PPAR γrxr α复杂然后新兵特定辅活化因子取决于组织与细胞环境( 6),被绑定到特定的PPAR调节基因转录 γ响应元素(ppr)在目标基因的启动子区域(图 2)。PPAR的角色 γ在人类和小鼠生理深度回顾之前( 11]。

PPAR机制的示意图表示 γ受体激动剂的信号。L,配体(包括天然配体和合成PPAR γ受体激动剂);CoRep辅阻遏物;协作,共激活剂;FABP脂肪酸结合蛋白;PPAR、过氧物酶体proliferator-activated受体;RXR类维生素a X受体;PPRE, PPAR γ响应的元素。

Troglitazone (Rezulin®),在1997年第一次口头TZD批准,PPAR之前被发现 γ被认定为目标的胰岛素增敏剂。PPAR的确认 γ服用tzd的主要分子目标在1990年代中期促使人们寻求新的抗糖尿病的药物PPAR较强 γ激动,尽管troglitazone于2001年撤出市场,由于严重的肝毒性( 12]。随后,罗格列酮和吡格列酮,其他两个纯PPAR γ受体激动剂,成功引入市场1999年治疗2型糖尿病。在临床试验中,没有证据表明肝毒性罗格列酮或吡格列酮( 13]。与这些药物治疗2型糖尿病是一个一步目标红外光谱、疾病的病因,而不仅仅是促进胰岛素释放胰岛。因此,服用tzd可能拯救胰岛细胞负担的合成和分泌更多的胰岛素,顺向功能衰竭。虽然这些优点导致服用tzd成为世界上最畅销的药物之一10多年来,不良事件的连续披露,如心血管疾病的风险增加,液体潴留,骨折,肝毒性,和身体体重增加,从2005年起构成严重威胁的临床处方古典药物胰岛素增敏剂( 14- - - - - - 16]。罗格列酮已被欧洲药品机构撤销及其处方限制了美国食品和药物管理局(FDA) ( 16]。此外,只有TZD、吡格列酮有黑盒警告标签上潜在的心血管风险和增加患膀胱癌的风险 17]。因此,第一代纯PPAR的临床使用 γ完整的受体激动剂大大受到限制。

 3.2。从纯粹的PPARγ<斜体> < /斜体>受体激动剂PPAR <斜体>α< /斜体> / <斜体>γ< /斜体>双或PPAR锅受体激动剂

除了PPAR γNR1C小组包括两个其他成员,也就是说,PPAR α和PPAR β/ δ,也调节一系列目标基因的表达,发挥多效性的作用在调节血糖、血脂,胆固醇代谢。这些特点使得这三个PPAR亚型有吸引力的治疗靶点开发新型药物对2型糖尿病和其他代谢疾病。PPAR α受体激动剂(一类),目前被认为有效的降血脂药制剂,减少动脉粥样硬化的进展,还发现了改善2型糖尿病动物和葡萄糖耐受不良的患者( 18, 19]。这些发现表明,PPAR的同时激活 α和PPAR γ使用单一分子可以结合PPAR的优点 α和PPAR γ激动,避免纯PPAR的一些缺点 γ受体激动剂( 20.]。这种强有力的PPAR的发展 α/ γ双重受体激动剂或PPAR锅胰岛素受体激动剂作为敏化剂候选人被热烈追求全球制药公司从1998年到2006年,与期望提供一个广泛的有益的代谢影响的 21, 22]。然而,不可预料的副作用,如致癌作用和心血管不良事件,这些新PPAR报道 α/ γ双重受体激动剂在临床试验中鼓励研究人员和几乎导致终止这些药物的基础和临床研究。然而,潜在的发展多目标PPAR α/ γ/ δ潘受体激动剂治疗糖尿病药和降血脂药药物仍在积极调查在某些地方( 23- - - - - - 26]。

 4所示。选择性PPARγ<斜体> < /斜体>调节器(sPPAR <斜体>γ< /斜体> Ms)

随着基因和流行病研究表明服用tzd的副作用与PPAR的overactivation有关 γ生理上,适当的PPAR γ活动是有利于减少红外和其他T2DM-related风险,部分PPAR γ受体激动剂被广泛研究在短时间内。蔡等人在2010年报道,细胞周期蛋白依赖性激酶5 - (CDK5)刺激PPAR的磷酸化丝氨酸273 γ(pSer273PPAR γ),导致的一组基因的表达在脂肪组织特异表达,尤其是附睾的白色脂肪组织(eWAT)之间的关键联系肥胖和IR, pSer273PPAR γ抑制而不是PPAR γ激动负责PPAR的insulin-sensitizing和抗糖尿病的效果 γ受体激动剂( 27, 28]。因此,这些独特的PPAR的属性 γ建议选择性地调节它的可能性,这样有益的治疗效果可以达到没有传统PPAR的副作用 γ受体激动剂。

化合物发现基于这个概念一直被称为选择性PPAR γ调节器(sPPAR γ女士),部分PPAR γ受体激动剂或nonagonist PPAR γ配体的文学。在这次审查中,我们统一参考sPPAR γ不像古典PPAR女士 γ受体激动剂,sPPAR γ绑定到女士PPAR的小黑裙 γ以不同的方式通过一个激活函数2主题(AF2)显示了极大的灵活性,以应对不同的配体,从而导致不同的受体构象和共激活剂和/或辅阻遏物招聘在不同组织( 6]。因此,sPPAR γ女士有选择地调节基因的表达负责胰岛素敏感,如脂联素基因,而不影响基因的转录与体重增加有关,脂肪形成和液体潴留。几个sPPAR γ女士,比如UHC1从SR1664(修改),CMHX008, INT131, balaglitazone, L312已经成功开发的各种机构( 29日- - - - - - 33并证明有效的药物胰岛素增敏剂服用tzd与类似的抗糖尿病的效果和更好的安全性配置文件,与降低发病率TZD-like副作用如心脏衰竭,周边水肿,心肌梗死。这些研究表明,关注sPPAR γ女士提出了一个很好的机会为开发抗糖尿病的药物,提供所需的PPAR的功效 γ受体激动剂没有他们的一些潜在的不利影响,尽管它仍然是一个挑战性的工作。此外,它是调查不同构象的PPAR的关键 γ在不同的配体,配体与受体以不同的方式相互作用,招聘不同的辅活化因子/辅阻遏物,并表现出不同的交互响应元素,从而引发各种基因的转录。这甚至可能能够准确地预测一个特定的代理的影响。

 5。PPARγ<斜体> < /斜体>保留化合物 5.1。配体/调节器的线粒体服用tzd的目标

最近的一些研究提出了PPAR γ不能完全负责insulin-sensitizing服用tzd经典的功效[ 7, 34, 35]。服用tzd小说结合位点的识别线粒体膜的建议而不是另一个的存在,PPAR γ这类行动独立模式TZD药物,从而信号合理设计的可能性,胰岛素增敏剂,不同于PPAR-activating化合物。

5.1.1。MitoNEET(或CDGSH1)配体

MitoNEET(线粒体Asn-Glu-Glu-Thr),一个iron-sulfur——(Fe-S)含有线粒体外膜蛋白参与Fe-S集群转移到胞质顺乌头酸酶( 36),被几个研究小组确定的绑定目标胰岛素敏化剂吡格列酮( 37- - - - - - 39]。一个潜在的配体结合网站被确认的原体表面mitoNEET为通过盲对接使用AutoDock七弦琴和体外荧光绑定化验,被用来生成一系列的基础结构多样化,小说mitoNEET服用tzd配体的结构不同于( 39]。TT01001同样,mitoNEET配体,设计基于吡格列酮的结构,据报道显示相同的效力吡格列酮改善高血糖,高血脂,糖尿病(db / db)和葡萄糖耐受不良通过显著抑制小鼠骨骼肌线粒体复杂活动的提升,没有激活PPAR γ或导致体重增加 40]。MitoNEET因此被认为是一个潜在的目标治疗2型糖尿病。虽然还需要进一步的研究来全面列举mitoNEET调节线粒体功能的生理作用及其在DM作用,目前的研究表明,通过mitoNEET线粒体功能的改变可能是一个有价值的insulin-sensitizing策略。

 5.1.2中。服用tzd线粒体的目标(mTOT)蛋白质复杂的调节器

作为线粒体膜的交联TZD探针观察发生即使在没有完整的mitoNEET,出版于2013年的一项研究发现,mitoNEET不是主线粒体TZD目标( 7]。进一步的研究使用放射性标记的TZD探针识别线粒体丙酮酸载体2 (Mpc2或BRP44),不同的蛋白质相似大小mitoNEET内线粒体膜,如服用TZD真正的约束力的合作伙伴。服用TZD可迅速抑制葡萄糖生产灌注在肝脏或孤立的肝细胞,增加葡萄糖摄取细胞(TZD治疗的90分钟内)由专门抑制Mpc-mediated丙酮酸直接运输到线粒体( 35, 41]。Mpc,由两个paralogous子单元,Mpc1 Mpc2,作为渠道促进丙酮酸在不透水线粒体膜运输( 8]。击倒Mpc1或Mpc2苍蝇或预孵化与特定的丙酮酸运输抑制剂(UK5099)可以阻止线粒体膜的交联TZD探测器( 7]。重要的是,服用tzd UK5099可以繁殖的影响从丙酮酸对葡萄糖吸收和肝脏糖质新生 35, 42]。此外,老鼠缺乏肝MPC2显示受损肝线粒体丙酮酸代谢和糖质新生 43]。这些数据表明,轻度可以insulin-sensitizing MPC抑制。新发现的mTOT应该包含至少Mpc1 Mpc2作为multisubunit复杂的一部分,连同其他身份不明的蛋白质可能取决于细胞类型( 7, 35]。它也表明mTOT应被视为一种传感器,信号协调多个平行通路在不同细胞或组织增加胰岛素反应和脂肪酸氧化 7, 44, 45]。

随后,两个新的代表mTOT调节器,msdc - 0602和msdc - 0160,开发基于代谢这一概念的解决方案开发公司2013年( 45],IIb阶段活动花絮和试验完成后( 46]。虽然PPAR γ绑定和激活这些调节器比吡格列酮的要弱得多,他们在T2DM病人中等价的功效在管理显示高血糖和显著降低液体潴留引起的。此外,msdc - 0160可以正确的特异表达基因表达中观察到苍蝇高蔗糖食源性DM ( 7]。进一步,击倒Mpc1直接同源的苍蝇,既减少了表达Mpc1 Mpc2,阻止所有响应msdc - 0160 ( 45]。这些数据支持PPAR的假说 γ绑定和激活能力可以从insulin-sensitizing非耦合能力。mTOT线粒体蛋白质复合体,从而为合理设计PPAR提供了一个新的目标 γ使胰岛素增敏剂。然而,直到服用tzd的精确分子目标终于确定,利用网络药理学方法,旨在了解服用tzd的综合机制的行动在改善IR和管理DM显得更加合理。

 5.2。胰岛素增敏剂,目标的下游效应器PPARγ<斜体> < /斜体> 5.2.1。脂联素受体(AdipoR)催化剂/受体激动剂

发病是多效性的分子,代谢和炎症反应中扮演多个角色 47]。近年来,大多数研究工作一直专注于研究糖尿病发病相关insulin-sensitizing,如脂联素(也称为Acrp30), vaspin visfatin, metrnl(也称为subfatin)和视黄醇结合蛋白4 (RBP4)。( 47- - - - - - 50]。其病理生理角色正在积极探索。adipokine本身或其模仿或衍生品可能成为糖尿病的治疗目标和潜在的干扰。

脂联素,adipokine由脂肪细胞分泌,最初发现于1995年 51)和低——存在,中期,和高分子重量(流明瓦、毫米波和高分子量低聚物。尽管每个脂联素的同种型有不同的生物功能,高分子量低聚物是最具有生物活性形式对葡萄糖稳态和拥有最强大的insulin-sensitizing活动。过去二十年的研究表明,脂联素起着重要作用的发展红外( 47, 52]。循环的脂联素水平明显降低肥胖(hypoadiponectinemia)条件下,红外光谱、和2型糖尿病,而过度或脂联素管理提高整体肥胖小鼠胰岛素作用和逆转高血糖,独立的血浆胰岛素水平( 52, 53]。虽然脂联素本身似乎是一个有效的胰岛素增强剂,三短半衰期(32分钟和83分钟的高分子量和毫米波蛋白( 54])和其他限制阻碍了其作为治疗药物。脂联素也被认为是扮演一个角色在其他药物胰岛素增敏剂的功能,据报道其水平增加了TZD治疗,服用TZD的insulin-sensitizing效应往往是adiponectin-deficient小鼠受损( 55]。增加脂联素水平也促进了PPAR γ途径,形成一个积极的反馈回路,全面解决了红外光谱和DM的原因。

脂联素主要结合AdipoR1和AdipoR2受体( 56],骨骼肌和肝脏中大量表达,分别为( 57]。这些受体基因表达调节代谢和胰岛素敏感性胰岛素靶组织和扮演重要角色发展的红外和DM。AdipoRs的表达式在肥胖和糖尿病是与降低脂联素的影响( 52]。脂联素对其抗糖尿病的影响通过绑定到两个AdipoRs和激活PPAR αAMPK途径,APPL1(适配器蛋白质,phosphotyrosine与PH值的域和亮氨酸拉链1)交互的关键适配器直接绑定在细胞的胞内域通过c端AdipoRs phosphotyrosine绑定(PTB)和卷曲螺旋(CC)域。这导致增强脂肪酸氧化和减少肝葡萄糖生产,这是独立于胰岛素水平或外周组织葡萄糖处置率( 52, 56, 58]。更全面的回顾脂联素信号提出了之前( 52, 59]。相比之下,AdipoR亚型的破坏已经发现废除脂联素的影响,导致脂质积累升高胰岛素靶问题(主要是肝脏和骨骼肌),最后导致红外( 56]。

最近,第一个口服有效AdipoR活化剂,AdipoRon,结合AdipoRs和改善IR和葡萄糖耐受不良脂肪食源性肥胖老鼠AdipoR-dependent地,被发现( 60]。AdipoRon也已被证明能够反向基因糖尿病db / db小鼠的糖尿病条件,延长他们的寿命 61年]。此外,它对心血管效应对缺血后心脏损伤,常见的dm相关心血管并发症( 62年]。然而,目前的低亲和力的AdipoR小分子催化剂是一个未解决的挑战。因此,根据目前的研究,AdipoR信号通路仍然是一个潜在的药物目标红外和2型糖尿病,和脂联素衍生品或口服活性小分子与高亲和力AdipoR可能产生新的胰岛素增敏剂用于治疗2型糖尿病在不久的将来。

 5.2.2。成纤维细胞生长因子21 (FGF21)及其衍生物

FGF21内分泌FGF亚科的一员,已被确定为一个PPAR γ脂肪组织的目标。作为一种激素,扮演多向性的角色在调节葡萄糖和脂质稳态,胰岛素敏感性,和细胞氧化应激,其降糖效果已经被证明在各种糖尿病小鼠和灵长类动物模型( 63年- - - - - - 67年]。FGF1最近,22个FGF的原型家庭,发现被PPAR转录调控 γ在脂肪组织,PPRE被确认在FGF1基因( 65年, 68年]。FGF1发达严重的IR和咄咄逼人的糖尿病基因敲除小鼠表型与高脂肪饮食挑战时( 68年]。重组FGF1 (rFGF1)由注入剂量依赖性胰岛素不敏感和高胰岛素血症改善,标准化的血糖水平,并增加肝糖原含量遗传糖尿病(ob / ob和db / db)和高脂肪食源性肥胖胰岛素抵抗老鼠,没有低血糖即使在高剂量( 69年]。此外,没有抵抗治疗ob / ob老鼠,当治疗延长1个月。FGF1-mediated全身胰岛素敏感是由于同时胰岛素依赖型葡萄糖摄取增加目标组织和抑制肝葡萄糖生产。

林等人的研究。 70年)透露,insulin-sensitizing adipokine脂联素,FGF21的下游效应耦合的影响,FGF21在当地肝脏和骨骼肌脂肪细胞,因此调解系统性FGF21能量代谢和胰岛素敏感性的影响。值得注意的是,这些好处没有伴随的副作用,如体重增加,液体潴留,通常服用tzd与骨质流失,经典的胰岛素增敏剂。此外,FGF1不刺激胰岛素释放从胰岛细胞或拥有但胰岛素样活性显著提高体内胰岛素在体外实验提供的降糖效果的1型糖尿病(T1DM)小鼠模型( 69年),在不影响血糖和胰岛素水平chow-fed normoglycemic老鼠( 68年]。同样,FGF21增加内容和糖尿病胰岛分泌胰岛素和胰保护 β激活细胞凋亡的细胞外signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2)和一种蛋白激酶信号通路( 71年]。这些最新发现集体表明FGF1 FGF21拥有所有好胰岛素敏化剂的特点没有TZD-like副作用。

其它研究发现,FGF1可能发挥其insulin-sensitizing活动通过FGF1受体(FGFR1)在脂肪组织,尽管它可以绑定并激活所有或者拼接形式的四个酪氨酸激酶FGF受体(FGFR1-FGFR4)。rFGF1和 r F G F Δ D N T ,FGF1配体生成通过删除第一个24个氨基酸残基的FGF1,失去了降糖作用的脂肪组织,特别是在FGFR1基因敲除小鼠( 72年]。此外,LY2405319工程FGF21变体,最近被发现可有效减轻红外在糖尿病小鼠和猴子 73年, 74年]。因此,我们可以初步得出结论,FGF receptor-targeted配体或衍生品FGF21和FGF1承诺胰岛素敏化剂适合战斗2型糖尿病。然而,与所有蛋白质疗法一样,一些主要障碍,如短半衰期,酶促降解,和较低的生物利用度,仍然需要克服,需要进一步的临床研究来验证这些候选人是否可以作为有效的抗糖尿病的药物。

 5.3。HSP /一氧化氮合酶(NOS)诱导物

BGP-15 [O - (3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)烟碱酸],HSP /伴侣蛋白诱导物,最初是作为一种chemoprotectant开发,已被确认为一种新的胰岛素敏化剂与小说药理机制( 75年, 76年]。BGP-15被发现显著改善胰岛素敏感性在小鼠胰岛素抵抗(ob / ob)和糖尿病(Goto-Kakizaki [g·])老鼠和胰岛素抵抗患者。进一步,BGP-15不激活PPAR,有类似的功效,罗格列酮和二甲双胍和产生剂量依赖性胰岛素敏感糖尿病GK大鼠和兔子hypercholesterolemic [ 76年]。一个四周IIb阶段临床试验涉及胰岛素抵抗,非糖尿病的患者证明BGP-15可显著提高全身胰岛素敏感性和葡萄糖的利用率。此外,相关的治疗功效相媲美,12 - 13周的罗格列酮治疗,和BGP-15耐受性良好,具有良好安全性。BGP-15发现交互直接与热休克因子1 (HSF-1)和稳定HSF-1 DNA反应元素的绑定( 77年]。机械的研究表明,BGP-15函数通过抑制c-Jun伴激酶(物)磷酸化和刺激和移植测定仪(以及HSP72)和NOS(本构NOS神经元NOS)系统减少或缺乏红外或DM患者 78年- - - - - - 82年]。

诱导HSP72是最丰富的所有热休克,占1 - 2%的细胞蛋白质,并迅速诱导过程中细胞的压力。细胞内水平的HSP72和一半被发现与全身葡萄糖利用率。诱导热休克增强胰岛素敏感性通过抑制激酶级联激活我所需 κB激酶(IKK)和c-JNK炎症信号蛋白在红外光谱的发展起着至关重要的作用,从而防止关键的磷酸化丝氨酸残基在胰岛素受体底物1 (IRS-1) [ 83年]。随后,BGP-15 insulin-sensitizing效应的实现通过多个下游通路,包括那些改善线粒体功能,预防高血糖诱导的线粒体损伤,线粒体膜电位正常化,防止线粒体消耗和结构改变( 76年, 84年, 85年]。先前的研究表明,线粒体功能障碍和代谢过载的主要原因可能是红外,BGP-15,目前在进一步发展,是一种有前景的候选药物改善血糖控制,在患有2型糖尿病的胰岛素敏感性。

 5.4。11β<斜体> < /斜体> -HSD1抑制剂

11 β-HSD1氧化还原酶转换活动11-keto形式的gc(糖皮质激素),如可的松、活动形式,如皮质醇和肾上腺酮,在代谢活跃的组织,包括肝脏和脂肪组织。GC水平升高与葡萄糖耐受不良,红外光谱、血脂异常、内脏肥胖( 86年, 87年]。11 β-HSD1是调节脂肪组织的啮齿动物和代谢综合征患者( 88年, 89年]。动物研究表明,adipose-specific 11 β-HSD1基因敲除小鼠耐火食源性肥胖,改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性,而转基因老鼠overexpressing 11 β-HSD1已发现在脂肪细胞葡萄糖耐受不良,红外,血脂异常( 90年, 91年]。如抑制11 β-HSD1可以减少水平的活跃GCs在GC互变现象由于其特定的作用,11 β-HSD1一直被视为一个有吸引力的治疗目标治疗的2型糖尿病,和代谢综合征 87年, 92年]。

几个结构多样化和选择性11 β-HSD1抑制剂,如他- 388,LG13,和pf - 915275,因此设计( 92年, 93年]。这些抑制剂的抗糖尿病的活动已被证实与古典的胰岛素敏化剂吡格列酮在不同的胰岛素抵抗和/或糖尿病啮齿动物模型 92年, 94年, 95年),抑制剂显著抑制等离子体和局部组织皮质醇的水平,血浆胰岛素、空腹或餐后血糖,改善葡萄糖耐受不良和IR。此外,一些11 β-HSD1抑制剂显示相同的治疗效果在人类临床试验以及在动物实验中,与可容忍的不良事件并没有影响基底皮质醇体内平衡和正常的性激素水平( 96年]。然而,11 β-HSD1抑制剂,有前景的药物胰岛素增敏剂,仍在开发的早期阶段,没有这个类的药物已进入三期临床试验。另外,11 β-HSD1双向酶,作为还原酶(主要)和氧化酶(小),一个更安全的抑制剂,有选择性地抑制11 β-HSD1还原酶活动将是可取的( 86年, 87年]。

 5.5。AMPK活化剂/受体激动剂

AMPK,过去保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,是主代谢细胞能量状态的传感器,调节细胞和全身能量平衡。它是一个组成的heterotrimer催化 α子单元和监管 β和 γ子单元( 97年]。几项研究已经表明,AMPK在调节胰岛素信号很重要,和失调的AMPK途径扮演关键角色在红外光谱和2型糖尿病的发展 98年- - - - - - One hundred.]。AMPK活化剂已经全面回顾之前( 97年]。AMPK活化剂,比如5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 - β-d-ribofuranoside(爱卡)、双胍类和a - 769662(第一个直接的AMPK激活),扭转发现了许多与IR相关代谢缺陷,而没有或抑制AMPK加剧胰岛素不敏感目标组织( 97年, 101年, 102年]。这些发现使AMPK诱人的2型糖尿病药物目标在过去的二十年。AMPK,磷酸化激活的刺172激活循环催化亚基的上游激酶,促进骨骼肌葡萄糖摄取和脂肪酸氧化在目标组织,减少肝葡萄糖生产和输出,部分通过抑制mTORC1(复杂机械的雷帕霉素的目标1)/ STAT3(信号传感器和转录激活3)/ Notch1(切口同族体1,translocation-associated)信号通路 97年]。AMPK的生理功能有了深度之前( 97年, 103年]。

AMPK参与许多病理生理过程,涉及许多条件,如贫血、炎症、肿瘤、过度系统性激活AMPK无疑会导致不必要的副作用,虽然大多数的影响是有益的。因此,在缺乏tissue-selective与同种型特异性激活策略或化合物,开发一个特定的AMPK激活到一个安全的胰岛素敏化剂是极大的挑战 One hundred.]。因此,尽管是一个看似很有前途的药物开发的目标,没有直接的AMPK激活物已进入临床试验的药物如胰岛素增敏剂。然而,一些目标药物的影响,如二甲双胍的抗糖尿病的作用和服用tzd似乎介导,至少部分的直接或间接激活AMPK [ 104年, 105年]。进一步调查AMPK监管及其在细胞代谢作用可能会发现新的策略来有效地控制AMPK的药理调制使用活化剂。

 5.6。双胍类(二甲双胍)

二甲双胍是最具代表性的双胍类和最广泛的代理人规定抗糖尿病药到目前为止,尽管其确切的作用机制是未知的,在积极调查。研究表明,二甲双胍降低IR,改善胰岛素敏感性通过促进胰岛素的postreceptor运输和施加积极影响胰岛素受体表达和酪氨酸激酶活性,从而提高insulin-mediated抑制肝葡萄糖生产和刺激葡萄糖摄取在骨骼肌和脂肪组织 106年, 107年]。在分子水平上抑制复杂我在线粒体电子传递链的,一度被认为是一个主要的目标二甲双胍( 108年, 109年),被认为是提高细胞糖酵解和音箱生产。然而,metformin-mediated抑制线粒体分离的复杂我没有直接探测到。此外,一些研究,未能发现任何改变在细胞AMP的水平,不过显示,二甲双胍可以有效地激活AMPK在原发性肝细胞和小鼠的肝脏不影响能量状态( 110年]。此外,Zhang et al。 111年)发现二甲双胍治疗可以模仿的状态的营养供给和激活AMPK和灭活mTORC1通过轴蛋白/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路(图 3),而不是仅仅是一个扰乱代谢过程的结果通过氧化磷酸化的抑制。间质纤维化的抑制二甲双胍也可能归因于AMPK活化和转化生长因子 β1 (TGF - β1)/ Smad3信号抑制,从而导致异常的抑制细胞外基质(ECM)重构在脂肪组织和全身胰岛素敏感性的增加( 112年]。TGF - β1信号抑制LKB1-AMPK轴,从而促进forkhead盒蛋白质的核易位O1群(FoxO1)和激活的关键gluconeogenic基因,如glucose-6-phosphatase (G6P)和磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase (PEPCK),抑制TGF - β1 / Smad3信号与抑制肝醣类( 113年]。

Metformin-mediated激活5′ 腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)通过轴蛋白/ LKB1-v-ATPase-Ragulator途径。溶酶体v-ATPase-Ragulator复杂作为启动传感器之间的切换AMPK和机械的雷帕霉素(mTOR)激活的目标。二甲双胍可以直接作用于v-ATPase并促进轴蛋白/ LKB1的易位到溶酶体表面形成一个复杂v-ATPase-Ragulator,从而导致AMPK活化和猛禽和mTOR的同时分离,从而抑制mTOR复杂1 (mTORC1) [ 111年]。

虽然众多的潜在机制已报告阐明metformin-mediated改善胰岛素敏感性,这些机制一致表明,AMPK活化中央一步,只有对不同二甲双胍和AMPK活化之间的适配器。二甲双胍可以抑制糖质新生和激活糖酵解通过激活肝AMPK。在脂肪细胞中,AMPK活化被证明增加JNK-c-Jun和mTOR-p70S6激酶的磷酸化途径和抑制磷酸酶的表达和紧张同族体(PTEN),这是一种消极的调节器的胰岛素信号( 114年]。二甲双胍也诱导葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)易位型通过增加磷酸化Cbl-associated Cbl和表达的蛋白质(CAP)信号通过AMPK活化( 115年]。因此,AMPK活化蛋白激酶A (PKA)抑制,抑制线粒体呼吸、和氧化还原的压力可能都扮演一个角色在二甲双胍的全面的药理效应对DM。然而,除非确定二甲双胍的确切绑定目标,找到一个双胍胰岛素敏化剂的能力超过了二甲双胍疗效和安全性将是一个挑战。

 5.7。氯喹(CQs)

CQs最初开发成抗疟药,最近被用于治疗风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病。有趣的是,最近的一些研究已经证明了他们的有利影响T1DM和2型糖尿病 116年]。一些报道表明CQ增加胰岛素与其受体的结合,强化insulin-mediated抑制肝醣类( 117年]。羟氯喹(HCQ)被发现显著增加胰岛素敏感性指数(ISI),倾向于减少红外(评估的稳态模型评估胰岛素抵抗[HOMA-IR]) ( 118年]。然而,只有全面了解这些有利的代谢影响,负责的机制目前仍不明确,可能导致一个有吸引力的替代治疗的治疗选择红外和DM。对2型糖尿病患者进行了临床试验探讨代谢HCQ对血糖的影响,血压,血胆固醇建成于2015年,旨在促进新治疗方法的发展,代谢综合征和糖尿病(ClinicalTrials.gov标识符: NCT02026232)。同样,“概念验证”随机双盲安慰剂对照试验题为“重新发现羟氯喹作为小说胰岛素敏化剂”涉及胰岛素抵抗对象预计将在2017年结束(ClinicalTrials.gov标识符: NCT02124681)。这项研究,评估insulin-sensitizing HCQ和探索HCQ影响葡萄糖代谢的机制及其靶器官,可能确定HCQ可以作为潜在的治疗导致红外障碍。

 6。结论

所发挥的关键作用红外二型糖尿病的发病机理和目前的局限性胰岛素增敏剂如服用tzd鼓励开发新药物胰岛素增敏剂具有更高的安全性。最近的发展中强大的PPAR教训 γ或PPAR α/ γ受体激动剂在药物胰岛素增敏剂表明我们努力寻找更安全的药物胰岛素增敏剂可能成功只有当我们超越特别关注PPAR γ。此外,几个化合物完全不同的行动模式近年来已确定。这些分子在早期阶段的发展取得了可喜的成果,代表不同的方法在寻找新一代的药物胰岛素增敏剂没有TZD-like副作用。然而,一些局限性仍需要解决,需要进一步的研究这些线索可以成功地为临床开发。作为一种潜在的药物靶标的识别和彻底调查的病理生理功能是一个长期反复的验证过程,这里的药物靶点审查是否会导致一个有效的发展,市场化的胰岛素敏化剂仍有待观察。因此,任何成功的本文中描述的方法将是很大的进步,以及由此产生的胰岛素敏化剂,它不会表现出TZD-like副作用,无疑将成为一个有价值的抗糖尿病的代理在未来。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

这项研究是由中国国家自然科学基金(批准号81102308)的主要项目和中国科技部(拨款2013 zx09j13301和2012号zx09j12109-02c)。

 全球糖尿病、报告 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/ 或 T。 Lm T。 先生 P。 在儿童和青少年2型糖尿病:一个相对较新的临床问题在儿科实践 医学杂志和生活 2016年 9 235年 239年 Lebovitz h·E。 胰岛素抵抗:定义和后果 实验和临床内分泌和糖尿病 2001年 109年 补充2 S135 S148 布歇 J。 Kleinridders 一个。 罗纳德·卡恩 C。 胰岛素受体信号在正常和胰岛素抵抗状态 冷泉港在生物学角度 2014年 6 1 10.1101 / cshperspect.a009191 a009191 2 - s2.0 - 84891648237 西尔斯 D D。 萧 G。 萧 一个。 余 j·G。 考特尼 c . H。 Ofrecio j . M。 查普曼 J。 苏 年代。 人类胰岛素抵抗和thiazolidinedione-mediated胰岛素敏感的机制 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2009年 106年 44 18745年 18750年 2 - s2.0 - 73249123069 10.1073 / pnas.0903032106 希金斯 l S。 Depaoli a . M。 选择性过氧物酶体proliferator-activated受体 γ(PPAR γ更安全的治疗PPAR)调制策略 γ激活 美国临床营养学杂志》上 2010年 91年 1 267年代 272年代 10.3945 / ajcn.2009.28449e 2 - s2.0 - 74049159051 Colca j . R。 麦当劳 w·G。 卡维 g S。 科尔 s . L。 Holewa D D。 Brightwell-Conrad 答:S。 乌尔夫 c . L。 惠勒 j·S。 库尔特 k·R。 Kilkuskie p . M。 Gracheva带领 E。 Korshunova Y。 Trusgnich M。 卡尔 R。 威利 s E。 Divakaruni 答:S。 墨菲 a . N。 Vigueira p。 Finck b . N。 Kletzien r F。 线粒体的目标的识别Thiazolidinedione药物胰岛素增敏剂(mTOT)关系新发现线粒体丙酮酸载体蛋白 《公共科学图书馆•综合》 2013年 8 5 2 - s2.0 - 84877771544 10.1371 / journal.pone.0061551 e61551 McCommis k . S。 Finck b . N。 线粒体丙酮酸运输:历史的角度来看,未来的研究方向 生物化学杂志 2015年 466年 3 443年 454年 10.1042 / BJ20141171 2 - s2.0 - 84928637020 Janani C。 Ranjitha Kumari b D。 PPARγ基因a审查 糖尿病和代谢综合征 2015年 9 46 50 Olefsky j . M。 治疗胰岛素抵抗与过氧物酶体proliferator-activated受体 γ受体激动剂 临床研究杂志 2000年 106年 4 467年 472年 2 - s2.0 - 0033857387 10.1172 / JCI10843 嘉尼•海基宁 年代。 Auwerx J。 Argmann c。 PPAR γ在人类和小鼠生理机能 Biochimica et Biophysica学报:脂质分子和细胞生物学 2007年 1771年 8 999年 1013年 10.1016 / j.bbalip.2007.03.006 2 - s2.0 - 34547565190 Lebovitz h·E。 区分thiazolidinedione类的成员:关注安全 糖尿病/代谢研究和评论 2002年 18 2 S23 S29 10.1002 / dmrr.252 2 - s2.0 - 0036250329 王 答:B。 比较在临床的设置三个thiazolidinediones的疗效和副作用 糖尿病护理 2000年 23 4 557年 10.2337 / diacare.23.4.557b 2 - s2.0 - 0342471759 Chaggar p S。 肖 s M。 威廉姆斯 s G。 评论文章:thiazolidinediones和心脏衰竭 糖尿病与心血管疾病研究 2009年 6 146年 152年 埃尔南德斯 答:V。 Usmani 一个。 Rajamanickam 一个。 Moheet 一个。 Thiazolidinediones和心力衰竭的风险或高危患者2型糖尿病:一个荟萃分析和多元回归分析的随机安慰剂对照临床试验 美国心血管药物杂志》上 2011年 11 2 115年 128年 10.2165 / 11587580-000000000-00000 2 - s2.0 - 79953236112 Aleman-Gonzalez-Duhart D。 Tamay-Cach F。 Alvarez-Almazan 年代。 Mendieta-Wejebe j·E。 当前的生化和生理方面的进步与thiazolidinediones治疗2型糖尿病 PPAR研究 2016年 2016年 7614270 10.1155 / 2016/7614270 2 - s2.0 - 84975069968 曾 c . H。 回顾在人类研究thiazolidinediones和膀胱癌 环境科学和健康杂志》上。C,一部分环境致癌作用与生态毒理学评论 2014年 32 1 45 Haubenwallner 年代。 Essenburg 答:D。 巴奈特 b . C。 降血脂药选择一类的活动与肝脏载脂蛋白的变化C-III表达:一个潜在的生理基础的作用方式 脂质研究期刊》的研究 1995年 36 2541年 2551年 Staels B。 Vu-Dac N。 Kosykh 诉。 萨拉丁 R。 Fruchart J.-C。 Dallongeville J。 Auwerx J。 一类表达下调载脂蛋白C-III表达独立的酶诱导的酰基辅酶氧化酶。一个潜在的一类的降血脂药作用机制 临床研究杂志 1995年 95年 2 705年 712年 2 - s2.0 - 0028817459 10.1172 / JCI117717 Grygiel-Gorniak B。 过氧物酶体proliferator-activated受体及其配体:营养和临床implications-a审查 营养学杂志 2014年 13日,第十七条 10.1186 / 1475-2891-13-17 2 - s2.0 - 84893794489 张 N。 程ydF4y2Ba W。 周 X。 C333H改善胰岛素抵抗通过选择性地调节过氧物酶体proliferator-activated受体γdb / db褐色脂肪组织的老鼠 生物与制药公告 2013年 36 980年 987年 Fievet C。 Fruchart J.-C。 Staels B。 PPAR α和PPAR γ双重受体激动剂治疗2型糖尿病和代谢综合征 当前舆论药理学 2006年 6 6 606年 614年 2 - s2.0 - 33750511973 10.1016 / j.coph.2006.06.009 王 X.-J。 张 J。 王 S.-Q。 徐 W.-R。 程 X.-C。 王 R.-L。 识别的新型多目标PPAR α/ γ/ δ潘受体激动剂罗格列酮的核心跳跃 药物设计、发展和治疗 2014年 8 2255年 2262年 2 - s2.0 - 84910619097 10.2147 / DDDT.S70383 特南鲍姆 一个。 Fisman e . Z。 平衡pan-PPAR催化剂苯扎贝特与他汀类药物:全面的脂质控制和预防糖尿病? 心血管疾病糖尿病学 2012年 11日,第140条 10.1186 / 1475-2840-11-140 2 - s2.0 - 84868702636 程ydF4y2Ba W。 风扇 年代。 谢 X。 雪 N。 金 X。 王 l 小说潘PPAR激动剂,ZBH改善高脂血症和高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗hyperlipidemic仓鼠 《公共科学图书馆•综合》 2014年 9 4 2 - s2.0 - 84899705906 10.1371 / journal.pone.0096056 e96056 耆那教徒的 m·R。 吉里 s R。 Trivedi C。 Saroglitazar小说PPARalpha /γ受体激动剂PPARalpha为主的活动,显示了降脂和insulin-sensitizing效果在临床前模型 药理学研究和观点 2015年 第三条e00136 崔 j . H。 银行 答:S。 Estall j·L。 Kajimura 年代。 博斯特罗姆 P。 Laznik D。 Ruas j·L。 查尔默斯 m·J。 Kamenecka t M。 繁茂吧 M。 格里芬 p R。 Spiegelman b . M。 抗糖尿病药物抑制obesity-linked PPAR的磷酸化 γ3×Cdk5 自然 2010年 466年 7305年 451年 456年 2 - s2.0 - 77954941113 10.1038 / nature09291 崔 j . H。 银行 答:S。 Kamenecka t M。 巴斯比 美国一个。 查尔默斯 m·J。 库马尔 N。 Kuruvilla d S。 胫骨 Y。 他 Y。 Bruning j·B。 梅林。 d . P。 卡梅隆 m D。 Laznik D。 Jurczak m·J。 舒尔 s . C。 Vidović D。 舒尔曼 g . I。 Spiegelman b . M。 格里芬 p R。 抗糖尿病的行动的non-agonist PPAR γ配体阻塞Cdk5-mediated磷酸化 自然 2011年 477年 7365年 477年 481年 10.1038 / nature10383 2 - s2.0 - 80053131732 崔 s。 金 大肠。 Koh M。 李 S.-J。 Lim D。 杨 y R。 张成泽 周宏儒。 搜索引擎优化 K.-A。 明ydF4y2Ba 工程学系。 李 i . H。 公园 美国B。 Suh P.-G。 崔 j . H。 一种新型non-agonist过氧物酶体proliferator-activated受体 γ(PPAR γ)配体PPAR UHC1块 γ细胞周期蛋白依赖性激酶磷酸化的5 (CDK5)和提高胰岛素敏感性 生物化学杂志 2014年 289年 38 26618年 26629年 2 - s2.0 - 84907203364 10.1074 / jbc.M114.566794 明 Y。 胡 X。 首歌 Y。 刘 Z。 李 J。 高 R。 张 Y。 梅 H。 郭 T。 肖 l 王 B。 吴 C。 肖 X。 CMHX008,小说过氧物酶体proliferator-activatedγ受体部分激动剂,提高胰岛素敏感性体外和体内 《公共科学图书馆•综合》 2014年 9 7 10.1371 / journal.pone.0102102 e102102 2 - s2.0 - 84903893789 Agrawal R。 耆那教徒的 P。 德里 s . N。 Balaglitazone:第二代过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)γ( γ)受体激动剂 本文着重在药物化学 2012年 12 2 87年 97年 10.2174 / 138955712798995048 2 - s2.0 - 84856574439 谢 X。 周 X。 程ydF4y2Ba W。 长 l 李 W。 杨 X。 李 年代。 王 l PPAR L312,一本小说 γ配体与强力的抗糖尿病活性选择性监管 Biochimica et Biophysica Acta-General科目 2015年 1850年 1 62年 72年 10.1016 / j.bbagen.2014.09.027 2 - s2.0 - 84908381489 李 d . H。 黄 H。 崔 K。 Mantzoros C。 金 Y.-B。 选择性PPAR γ调制器INT131规范化胰岛素信号缺陷和提高骨量在食源性肥胖的老鼠 美国生理内分泌和代谢》期刊上 2012年 302年 5 E552 E560 10.1152 / ajpendo.00569.2011 2 - s2.0 - 84863154767 Sanz M。 Sanchez-Martin C。 Detaille D。 瓶 G。 Rigoulet M。 El-Mir M。 Rodriguez-Villanueva G。 急性肝脏线粒体glitazones行为:一个关键参数的抗糖尿病的属性 细胞生理学和生物化学 2011年 28 5 899年 910年 10.1159 / 000335804 2 - s2.0 - 83755183436 Divakaruni 答:S。 威利 s E。 罗杰斯 g·W。 Andreyev a . Y。 Petrosyan 年代。 Loviscach M。 墙 大肠。 Yadava N。 Heuck 答:P。 Ferrick d . A。 亨利 R R。 麦当劳 w·G。 Colca j . R。 西蒙 m . I。 Ciaraldi t P。 墨菲 a . N。 Thiazolidinediones急性,特定抑制剂的线粒体丙酮酸载体 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2013年 110年 14 5422年 5427年 2 - s2.0 - 84875858252 10.1073 / pnas.1303360110 23513224 棕褐色 G。 刘 D。 庞ydF4y2Ba F。 赵 J。 李 T。 马 Y。 沈 B。 律 J。 - 87配体在mitoNEET至关重要的转会铁硫簇线粒体、胞质顺乌头酸酶 生物化学和生物物理研究通信 2016年 470年 1 226年 232年 2 - s2.0 - 84956574430 10.1016 / j.bbrc.2016.01.040 Colca j . R。 麦当劳 w·G。 Waldon d . J。 马修斯,小说线粒体蛋白质的识别(mitoNEET)交联专门由thiazolidinedione photoprobe 美国生理学杂志》上。内分泌和代谢 2004年 286年 E252 260年 围场 m . L。 威利 s E。 阿克塞尔罗德 h·L。 MitoNEET是一个独特的折叠2 fe-2s线粒体外膜蛋白稳定吡格列酮 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2007年 104年 14342年 14347年 Bieganski r·M。 Yarmush m . L。 新颖的配体,线粒体膜蛋白mitoNEET目标 《分子图形与造型 2011年 29日 7 965年 973年 高桥 T。 山本 M。 Amikura K。 加藤 K。 Serizawa T。 Serizawa K。 Akazawa D。 青木 T。 卡瓦依 K。 小笠原群岛 E。 哈亚希 我。 中田宏 K。 Kainoh M。 TT01001小说MitoNEET配体,改善糖尿病和改善线粒体功能在db / db老鼠 药理学和实验治疗学杂志》上 2015年 352年 2 338年 345年 2 - s2.0 - 84921290159 10.1124 / jpet.114.220673 拉曼 P。 贾德 r . L。 血糖和胰岛素的作用thiazolidinedione-induced改变肝脏糖质新生 欧洲药理学杂志 2000年 409年 1 19 29日 2 - s2.0 - 0034560189 10.1016 / s0014 - 2999 (00) 00806 - 2 托马斯。 答:P。 Halestrap 答:P。 线粒体丙酮酸的作用刺激胰高血糖素和去甲肾上腺素的运输糖质新生从L-lactate孤立的鼠肝细胞 生物化学杂志 1981年 198年 3 551年 560年 10.1042 / bj1980551 2 - s2.0 - 0019730897 McCommis k . S。 程ydF4y2Ba Z。 傅 X。 麦当劳 w·G。 Colca j . R。 Kletzien r F。 伯吉斯 s . C。 Finck b . N。 损失在肝脏线粒体丙酮酸载体2导致糖质新生缺陷通过pyruvate-alanine自行车和补偿 细胞代谢 2015年 22 4 682年 694年 2 - s2.0 - 84943455850 10.1016 / j.cmet.2015.07.028 Colca j . R。 坦尼斯 s P。 麦当劳 w·G。 Kletzien r F。 2013年胰岛素增敏剂:发展的新见解新颖治疗代谢疾病治疗药物 专家意见试验性药物 2014年 23 1 1 7 10.1517 / 13543784.2013.839659 2 - s2.0 - 84889795928 沙阿 r . C。 马修斯 d . C。 安德鲁斯 r D。 Capuano 答:W。 别的 d . A。 VanderLugt j . T。 Colca j . R。 评估msdc - 0160,一个原型mTOT调节胰岛素敏化剂,在轻度阿尔茨海默氏症患者 目前老年痴呆症研究 2014年 11 6 564年 573年 2 - s2.0 - 84904759074 10.2174 / 1567205011666140616113406 Colca j . R。 Vanderlugt j . T。 亚当斯 w·J。 Shashlo 一个。 麦当劳 w·G。 梁 J。 周 R。 Orloff d·G。 临床与msdc - 0160概念验证研究,原型mTOT-modulating胰岛素敏化剂 临床药理学和治疗 2013年 93年 4 352年 359年 2 - s2.0 - 84875462925 10.1038 / clpt.2013.10 Andrade-Oliveira V。 卡马拉 n . O。 Moraes-Vieira p . M。 发病糖尿病药物靶点和潜在的干扰 糖尿病研究期刊》的研究 2015年 2015年 11 10.1155 / 2015/681612 681612年 Dimova R。 Tankova T。 vaspin在代谢和糖耐量障碍和动脉粥样硬化的发展 生物医学研究的国际 2015年 2015年 7 823481年 10.1155 / 2015/823481 2 - s2.0 - 84928540399 李 Z.-Y。 首歌 J。 郑 S.-L。 风扇 M.-B。 关 Y.-F。 曲 Y。 徐 J。 王 P。 苗族 彭译葶。 通过PPAR脂肪细胞Metrnl对抗胰岛素抵抗 γ信号 糖尿病 2015年 64年 12 4011年 4022年 10.2337 / db15 - 0274 2 - s2.0 - 84962192876 郑 s . L。 李 z Y。 首歌 J。 刘 j . M。 苗族 c . Y。 Metrnl:分泌蛋白与新兴的功能 Pharmacologica学报 2016年 37 571年 579年 谢勒 p E。 威廉姆斯 年代。 Fogliano M。 巴尔迪尼 G。 Lodish h·F。 小说C1q血清蛋白类似,只在组织生产 《生物化学》杂志上 1995年 270年 45 26746年 26749年 10.1074 / jbc.270.45.26746 2 - s2.0 - 0028787490 阮 H。 越南盾 l Q。 脂联素在胰岛素信号和功能目标组织 分子细胞生物学杂志》上 2016年 8 2 101年 109年 2 - s2.0 - 84965020589 10.1093 / jmcb / mjw014 山内 T。 卡门 J。 Waki H。 Imai Y。 Shimozawa N。 日本日置 K。 田 年代。 伊藤 Y。 Takakuwa K。 松井秀喜 J。 的中国人 M。 采访时表示 K。 Terauchi Y。 Komeda K。 Tsunoda M。 村上 K。 吴建 Y。 Naitoh T。 Yamamura K。 Ueyama Y。 Froguel P。 木村 年代。 Nagai R。 Kadowaki T。 脂联素球状保护ob / ob老鼠从糖尿病和ApoE-deficient小鼠动脉粥样硬化 生物化学杂志 2003年 278年 4 2461年 2468年 2 - s2.0 - 0037462684 10.1074 / jbc.M209033200 Halberg N。 Schraw t D。 王 z V。 金 J.-Y。 易 J。 汉密尔顿 m P。 Luby-Phelps K。 谢勒 p E。 系统性adipocyte-derived因子脂联素的命运 糖尿病 2009年 58 9 1961年 1970年 2 - s2.0 - 70349088653 10.2337 / db08 - 1750 Nawrocki a。R。 Rajala m·W。 托马斯 E。 Pajvani 美国B。 萨哈 答:K。 特 m E。 庞 Z。 程ydF4y2Ba 答:S。 鲁德尔曼 n . B。 程ydF4y2Ba H。 罗赛蒂 l 谢勒 p E。 老鼠缺乏脂联素显示肝胰岛素敏感性降低和减少响应过氧物酶体proliferator-activated受体 γ受体激动剂 《生物化学》杂志上 2006年 281年 5 2654年 2660年 10.1074 / jbc.M505311200 2 - s2.0 - 33646346627 山内 T。 Nio Y。 真希 T。 小林 M。 Takazawa T。 Iwabu M。 Okada-Iwabu M。 川 年代。 日本久保田公司 N。 日本久保田公司 T。 伊藤 Y。 卡门 J。 Tsuchida 一个。 Kumagai K。 Kozono H。 哈达 Y。 Ogata H。 德山 K。 Tsunoda M。 Ide T。 村上 K。 Awazawa M。 高本 我。 Froguel P。 Hara K。 托比 K。 Nagai R。 植木 K。 Kadowaki T。 针对AdipoR1中断和AdipoR2脂联素绑定和代谢的行为导致废除 自然医学 2007年 13 3 332年 339年 2 - s2.0 - 33847733103 10.1038 / nm1557 山内 T。 卡门 J。 伊藤 Y。 Tsuchida 一个。 Yokomizo T。 基塔 年代。 Sugiyama T。 Miyagishi M。 Hara K。 Tsunoda M。 村上 K。 Ohteki T。 田 年代。 Takekawa 年代。 Waki H。 参会者 n . H。 柴田 Y。 Terauchi Y。 Froguel P。 托比 K。 Koyasu 年代。 Taira K。 Kitamura T。 清水正孝 T。 Nagai R。 Kadowaki T。 克隆的脂联素受体调节抗糖尿病的代谢效应 自然 2003年 423年 6941年 762年 769年 2 - s2.0 - 0037494960 10.1038 / nature01705 伯格 a . H。 库姆斯 t P。 杜 X。 Brownlee M。 谢勒 p E。 adipocyte-secreted蛋白Acrp30增强肝胰岛素的行动 自然医学 2001年 7 8 947年 953年 2 - s2.0 - 0034881391 10.1038/90992 Iwabu M。 山内 T。 Okada-Iwabu M。 Kadowaki T。 脂联素receptor-targeted治疗与生活方式有关的疾病 临床钙 2016年 26 413年 418年 Okada-Iwabu M。 山内 T。 Iwabu M。 本间 T。 Hamagami K.-I。 松田 K。 山口那津男 M。 田边 H。 Kimura-Someya T。 是 M。 Ogata H。 德山 K。 植木 K。 长野 T。 田中 一个。 Yokoyama 年代。 Kadowaki T。 一个小分子AdipoR受体激动剂在肥胖2型糖尿病和短暂的一生 自然 2013年 503年 7477年 493年 499年 2 - s2.0 - 84888639952 10.1038 / nature12656 Okada-Iwabu M。 Iwabu M。 植木 K。 山内 T。 Kadowaki T。 小分子的角度adipoR受体激动剂在肥胖2型糖尿病和短暂的一生 糖尿病与代谢杂志 2015年 39 363年 372年 张 Y。 赵 J。 李 R。 刘 w·B。 元 y。 梁 B。 李 R。 高 E.-H。 科赫 w·J。 马 X.-L。 王 Y.-J。 AdipoRon,第一个口服活性脂联素受体激活剂,通过AMPK-mediated和AMPK-independent减弱缺血后心肌细胞凋亡信号 美国生理内分泌和代谢》期刊上 2015年 309年 3 E275 E282 10.1152 / ajpendo.00577.2014 2 - s2.0 - 84938559650 搜索引擎优化 j . A。 金 n . H。 成纤维细胞生长因子21:代谢调节剂 糖尿病与代谢杂志 2012年 36 26 28 Dostalova 我。 Haluzikova D。 Haluzik M。 成纤维细胞生长因子21:代谢调节剂与潜在治疗2型糖尿病肥胖/属性 生理研究 2009年 58 1 7 Dutchak p。 Katafuchi T。 布考 a . L。 崔 j . H。 余 r·T。 Mangelsdorf d . J。 Kliewer 美国一个。 纤维母细胞生长factor-21调节PPAR γ活动和thiazolidinediones的抗糖尿病的行动 细胞 2012年 148年 3 556年 567年 10.1016 / j.cell.2011.11.062 2 - s2.0 - 84863012459 Veniant M . M。 Sivits G。 赫尔默 J。 科莫罗夫斯基 R。 李 J。 风扇 W。 梅奥 C。 劳埃德 d . J。 药理学FGF21的影响独立于白色脂肪组织的褐变 细胞代谢 2015年 21 5 731年 738年 10.1016 / j.cmet.2015.04.019 2 - s2.0 - 84930579383 Gomez-Samano m·A。 Grajales-Gomez M。 Zuarth-Vazquez j . M。 成纤维细胞生长因子21及其小说与氧化应激有关 生物氧化还原 2017年 11 335年 341年 Jonker j·W。 Suh j . M。 阿特金斯 a。R。 Ahmadian M。 李 P。 怀特 J。 他 M。 Juguilon H。 阴 Y.-Q。 菲利普斯 c . T。 余 r·T。 Olefsky j . M。 亨利 R R。 唐斯 M。 埃文斯 r·M。 一个PPAR γ-FGF1轴需要适应脂肪改造和代谢体内平衡 自然 2012年 485年 7398年 391年 394年 10.1038 / nature10998 2 - s2.0 - 84861047531 Suh j . M。 Jonker j·W。 Ahmadian M。 Goetz R。 马屁精 D。 奥斯本 O。 黄 Z。 刘 W。 俊井 E。 冯·迪 t·H。 Havinga R。 风扇 W。 阴 Y.-Q。 余 r·T。 Liddle C。 阿特金斯 a。R。 Olefsky j . M。 穆罕默 M。 唐斯 M。 埃文斯 r·M。 Endocrinization FGF1产生neomorphic和强有力的胰岛素敏化剂 自然 2014年 513年 7518年 436年 439年 2 - s2.0 - 84906826372 10.1038 / nature13540 林 Z。 田 H。 林 k . s . L。 林 年代。 呼! r·c·L。 Konishi M。 伊藤 N。 王 Y。 波恩斯坦 s R。 徐 一个。 李 X。 脂联素介导的代谢影响FGF21在小鼠葡萄糖体内平衡和胰岛素敏感性 细胞代谢 2013年 17 5 779年 789年 2 - s2.0 - 84877260638 10.1016 / j.cmet.2013.04.005 程ydF4y2Ba x Y。 李 g . M。 越南盾 Q。 彭 H。 mir - 577抑制胰腺癌 β细胞功能和生存通过定位成纤维细胞生长因子21 (FGF-21)在小儿糖尿病 遗传学和分子研究 2015年 14 4 15462年 15470年 2 - s2.0 - 84971258132 10.4238/2015. november.30.24 太 H。 伊藤 N。 Fgf信号在脂肪细胞代谢疾病的目标 分子代谢 2013年 2 1 3 4 2 - s2.0 - 84905675143 10.1016 / j.molmet.2012.11.004 亚当斯 a . C。 霍氏 c。 汉森 b . C。 伊 a。R。 马丁 j . A。 迈尔斯 s R。 雷诺兹 诉L。 史密斯 h·W。 Wroblewski 诉J。 Kharitonenkov 一个。 LY2405319,工程FGF21变异,提高糖尿病患者的代谢状况猴子 《公共科学图书馆•综合》 2013年 8 6 10.1371 / journal.pone.0065763 e65763 2 - s2.0 - 84879187565 Kharitonenkov 一个。 这部剧 j . M。 Micanovic R。 Strifler b。 Rathnachalam R。 Wroblewski 诉J。 李 年代。 凯斯特 一个。 福特 a . M。 Coskun T。 邓巴 j . D。 程 C . C。 弗莱 C . C。 Bumol t F。 莫勒 d E。 设计合理的纤维母细胞生长因子21-based临床候选人,LY2405319 《公共科学图书馆•综合》 2013年 8 3 10.1371 / journal.pone.0058575 e58575 2 - s2.0 - 84874903440 Literati-Nagy B。 卡尔克撒 E。 Literati-Nagy Z。 Buday B。 Peterfai E。 霍法 T。 托利党 K。 Kolonics 一个。 弗莱明 一个。 Mandl J。 Koranyi l 改善胰岛素敏感性的一种新型药物,BGP-15,在胰岛素抵抗患者:一个概念证明随机双盲的临床试验 激素和代谢研究 2009年 41 5 374年 380年 10.1055 / s - 0028 - 1128142 2 - s2.0 - 67949109687 Literati-Nagy B。 托利党 K。 Peitl B。 Bajza 一个。 Koranyi l Literati-Nagy Z。 Hooper p . L。 Vigh l Szilvassy Z。 改善胰岛素敏感性的一种新颖的候选药物,BGP-15,不同的动物研究 代谢综合征及相关疾病 2014年 12 2 125年 131年 2 - s2.0 - 84894418103 10.1089 / met.2013.0098 贡巴 我。 Crul T。 Piotto 年代。 在我 B。 托罗 Z。 Balogh G。 彼得 M。 Slotte j . P。 坎帕纳 F。 Pilbat a m。 Hunya 一个。 托斯 N。 Literati-Nagy Z。 Vigh l Jr。 Glatz 一个。 Brameshuber M。 舒兹 g . J。 Hevener 一个。 Febbraio m·A。 霍法 我。 Vigh l Membrane-lipid治疗操作:测定仪co-inducer BGP-15激活压力信号转导途径改造质膜筏 《公共科学图书馆•综合》 2011年 6 12 e28818 10.1371 / journal.pone.0028818 2 - s2.0 - 83155167596 Kurucz 我。 Morva 一个。 Vaag 一个。 埃里克森 K.-F。 黄 X。 国内 l Koranyi l 热休克蛋白72的表达降低2型糖尿病患者的骨骼肌与胰岛素抵抗有关 糖尿病 2002年 51 4 1102年 1109年 2 - s2.0 - 0036227062 10.2337 / diabetes.51.4.1102 布鲁斯 c·R。 凯里 a . L。 Hawley j . A。 Febbraio m·A。 肌肉内的热休克蛋白72和血红素oxygenase-1 mRNA在2型糖尿病患者减少:证据表明胰岛素抵抗与干扰抗氧化防御机制有关 糖尿病 2003年 52 9 2338年 2345年 2 - s2.0 - 0042822096 10.2337 / diabetes.52.9.2338 Soti C。 伊 E。 Giricz Z。 Vigh l Csermely P。 Ferdinandy P。 热休克蛋白作为新兴的治疗目标 英国药理学杂志》上的报告 2005年 146年 6 769年 780年 10.1038 / sj.bjp.0706396 2 - s2.0 - 27744517366 Shankar R R。 吴 Y。 沈 H.-Q。 朱 js。 男爵 答:D。 小鼠基因破坏内皮和神经元一氧化氮合酶表现出胰岛素抵抗 糖尿病 2000年 49 5 684年 687年 10.2337 / diabetes.49.5.684 2 - s2.0 - 0013054309 卡什 s R。 罗马 l . J。 拉蒙特 J。 大师 b S S。 巴贾杰 M。 Suraamornkul 年代。 贝尔福 R。 出 R。 凯洛格 d . L。 Jr。 刘 Y。 DeFronzo r。 胰岛素抵抗与受损的一氧化氮合酶2型糖尿病患者的骨骼肌的活动主题 临床内分泌和代谢杂志》上 2005年 90年 2 1100年 1105年 2 - s2.0 - 20044395441 10.1210 / jc.2004 - 0745 钟 J。 阮 A.-K。 Henstridge d . C。 福尔摩斯 a·G。 陈 m·h·S。 台面 j·L。 兰开斯特 g . I。 索斯盖特 r . J。 布鲁斯 c·R。 达菲 美国J。 霍法 我。 Mestril R。 瓦特 m·J。 Hooper p . L。 Kingwell b。 Vigh l Hevener 一个。 Febbraio m·A。 HSP72防止obesity-induced胰岛素抵抗 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2008年 105年 5 1739年 1744年 2 - s2.0 - 40349096251 10.1073 / pnas.0705799105 Henstridge d . C。 布鲁斯 c·R。 画了 b G。 托利党 K。 Kolonics 一个。 这几年会 E。 钟 J。 沃森 N。 加德纳 T。 Lee-Young r S。 康纳 T。 瓦特 m·J。 卡彭特 K。 哈格里夫斯 M。 麦基 s . L。 Hevener a . L。 Febbraio m·A。 激活在啮齿动物骨骼肌HSP72增加线粒体数量和氧化能力,减少胰岛素抵抗 糖尿病 2014年 63年 6 1881年 1894年 2 - s2.0 - 84901376570 10.2337 / db13 - 0967 Sumegi K。 Fekete K。 安妥 C。 BGP-15防止氧化应激或lipopolysaccharide-induced线粒体不稳定,减少线粒体活性氧的生产 《公共科学图书馆•综合》 2017年 12条e0169372 王 M。 抑制剂的11 β-hydroxysteroid脱氢酶1型抗糖尿病的治疗 实验药理学的手册 2011年 127年 146年 通用电气 R。 黄 Y。 梁 G。 李 X。 11 β1型-Hydroxysteroid脱氢酶抑制剂作为有前途的治疗糖尿病的药物:现状和发展 当前药物化学 2010年 17 5 412年 422年 10.2174 / 092986710790226147 2 - s2.0 - 77950664531 程ydF4y2Ba W。 王 L . L。 刘 h . Y。 长 l 李 年代。 过氧物酶体proliferator-activated受体delta-agonist GW501516,改善胰岛素抵抗,提高dyslipidaemia在味精L-glutamate代谢综合征小鼠 基础和临床药理学和毒理学 2008年 103年 240年 246年 Anagnostis P。 Katsiki N。 Adamidou F。 Athyros 诉G。 Karagiannis 一个。 基塔 M。 Mikhailidis d . P。 11 beta-hydroxysteroid脱氢酶1型抑制剂:小说代理治疗代谢综合征和肥胖引起的疾病? 新陈代谢:临床与实验 2013年 62年 1 21 33 10.1016 / j.metabol.2012.05.002 2 - s2.0 - 84870904243 Masuzaki H。 山本 H。 凯尼恩 c·J。 Elmquist j·K。 莫顿 n·M。 帕特森 j . M。 Shinyama H。 锋利的 m·g·F。 弗莱明 年代。 马林斯 J·J。 塞克尔 j . R。 广告传单 j·S。 转基因糖皮质激素作用的放大在小鼠脂肪组织会导致高血压 《临床研究杂志》上 2003年 112年 1 83年 90年 10.1172 / jci200317845 2 - s2.0 - 0041302382 Kershaw E·E。 莫顿 n·M。 Dhillon H。 拉梅奇 l 塞克尔 j . R。 广告传单 j·S。 Adipocyte-specific糖皮质激素灭活防止食源性肥胖 糖尿病 2005年 54 4 1023年 1031年 2 - s2.0 - 15944394711 10.2337 / diabetes.54.4.1023 冈崎 年代。 高桥 T。 球团 T。 Nakaki J。 漫画家关谷神奇 Y。 八木天线 M。 Kumagai H。 佐藤 M。 Sakami 年代。 Nitta 一个。 卡瓦依 K。 Kainoh M。 - 388,一本小说口头活跃和长效11 β-hydroxysteroid脱氢酶1型抑制剂,改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受不良在食源性肥胖和nongenetic 2型糖尿病小鼠模型 药理学和实验治疗学杂志》上 2014年 351年 1 181年 189年 2 - s2.0 - 84907176114 10.1124 / jpet.114.216556 赵 l 庞ydF4y2Ba Y。 彭 K。 王 Z。 李 J。 李 D。 通 C。 王 Y。 梁 G。 抑制11 β由LG13 -HsD1改善2型糖尿病小鼠的葡萄糖代谢 分子内分泌学杂志》 2015年 55 2 119年 131年 2 - s2.0 - 84944318432 10.1530 /期刊- 14 - 0268 Joharapurkar 一个。 Dhanesha N。 沙阿 G。 Kharul R。 耆那教徒的 M。 11 β-Hydroxysteroid脱氢酶1型:代谢综合征的潜在的治疗目标 药理报告 2012年 64年 5 1055年 1065年 10.1016 / s1734 - 1140 (12) 70903 - 9 2 - s2.0 - 84873742735 Byun s Y。 胫骨 y . J。 不结盟运动 k . Y。 在香港 s P。 安 美国K。 小说高度有效的和有选择性的11 β-hydroxysteroid脱氢酶1型抑制剂,ui - 1499 生命科学 2015年 120年 1 7 2 - s2.0 - 84918535122 10.1016 / j.lfs.2014.11.001 Rosenstock J。 Banarer 年代。 丰 诉。 Inzucchi s E。 威廉 年代。 Wenqing Y。 霍利斯 G。 弗洛勒斯 R。 莱维 R。 威廉姆斯 w·V。 塞克尔 j . R。 休伯 R。 11 - β-hydroxysteroid脱氢酶1型抑制剂INCB13739改善2型糖尿病患者的高血糖二甲双胍单药治疗控制的不足 糖尿病护理 2010年 33 7 1516年 1522年 2 - s2.0 - 77955630861 10.2337 / dc09 - 2315 考夫兰 k。 情人节 r . J。 鲁德尔曼 n . B。 萨哈 答:K。 AMPK活化:2型糖尿病的治疗目标? 糖尿病、代谢综合征和肥胖:目标和治疗 2014年 7 241年 253年 10.2147 / dmso.s43731 2 - s2.0 - 84903273250 福格蒂 年代。 难的 d·G。 开发的蛋白质激酶活化剂:AMPK在代谢紊乱和癌症作为目标 Biochimica et Biophysica学报 2010年 1804年 3 581年 591年 10.1016 / j.bbapap.2009.09.012 2 - s2.0 - 75349099919 Weikel k。 鲁德尔曼 n . B。 Cacicedo j . M。 解开活化蛋白激酶的行为在代谢疾病:系统性分子见解 新陈代谢:临床与实验 2016年 65年 5 634年 645年 10.1016 / j.metabol.2016.01.005 2 - s2.0 - 84962018712 金 J。 杨 G。 金 Y。 金 J。 哈 J。 AMPK活化剂:行动的机制和生理活动 实验与分子医学 2016年 48 e224 李 H。 李 J。 他 C。 邹 M.-H。 谢 Z。 抑制mTORC1 / STAT3 / Notch1途径激活AMPK防止肝胰岛素抵抗引起的多余的氨基酸 美国生理内分泌和代谢》期刊上 2014年 306年 2 E197 E209 10.1152 / ajpendo.00202.2013 2 - s2.0 - 84892572665 难的 d·G。 活化蛋白激酶:能量平衡的一个关键调节器在人类疾病中有很多角色 内科医学杂志 2014年 276年 6 543年 559年 10.1111 / joim.12268 2 - s2.0 - 84907994949 鲁德尔曼 n . B。 联赛 D。 Prentki M。 Cacicedo j . M。 AMPK,胰岛素抵抗和代谢综合征 《临床研究杂志》上 2013年 123年 7 2764年 2772年 10.1172 / JCI67227 2 - s2.0 - 84879621442 油炸锅 l . g . D。 Parbu-Patel 一个。 联赛 D。 抗糖尿病药物罗格列酮和二甲双胍刺激活化蛋白激酶通过不同的信号通路 《生物化学》杂志上 2002年 277年 28 25226年 25232年 10.1074 / jbc.M202489200 2 - s2.0 - 0037067666 奥斯曼 我。 Segar l 吡格列酮,PPAR γ受体激动剂,变弱PDGF-induced血管平滑肌细胞增殖通过AMPK-dependent AMPK-independent抑制mTOR / p70S6K和ERK信号 生化药理学 2016年 101年 54 70年 10.1016 / j.bcp.2015.11.026 马哈茂德 K。 Naeem M。 Rahimnajjad n。 二甲双胍:隐藏的神奇药物 欧洲内科杂志》上 2013年 24 1 20. 26 10.1016 / j.ejim.2012.10.011 2 - s2.0 - 84871430894 杨 X。 徐 Z。 张 C。 蔡 Z。 张 J。 二甲双胍,除了胰岛素敏化剂,针对心脏和胰腺β细胞 Biochimica et Biophysica学报 2016年 16 30243年 30245年 Andrzejewski 年代。 砾石 s P。 Pollak M。 圣皮埃尔 J。 二甲双胍直接作用于线粒体改变细胞生物能疗法 癌症和新陈代谢 2014年 2 12 Luengo 一个。 沙利文 l . B。 Heiden m·g·V。 了解二甲双胍的complex-I-ty行动:限制线粒体呼吸改善癌症治疗 BMC生物学 2014年 12 1,第82条 10.1186 / s12915 - 014 - 0082 - 4 2 - s2.0 - 84924326053 他 l Wondisford f·E。 二甲双胍行动:浓度 细胞代谢 2015年 21 2 159年 162年 10.1016 / j.cmet.2015.01.003 2 - s2.0 - 84922844480 张 c·S。 李 M。 马 T。 二甲双胍通过溶酶体通路激活ampk 细胞代谢 2016年 24 521年 522年 罗 T。 永维 一个。 弗莱 J。 Sherban 一个。 鲁伊 X。 江 B。 徐 x J。 汉 J。 杨ydF4y2Ba Y。 杨 Q。 李 Q。 藏 M。 二甲双胍抑制异常细胞外基质重塑AMPK活化的脂肪组织和改善胰岛素抵抗的肥胖 糖尿病 2016年 65年 8 2295年 2310年 2 - s2.0 - 84980378047 10.2337 / db15 - 1122 亚达夫 H。 Devalaraja 年代。 钟 s T。 美国莱恩 s G。 TGF - β1 / Smad3路径目标PP2A-AMPK-FoxO1信号调节肝脏糖质新生 生物化学杂志 2017年 292年 8 3420年 3432年 10.1074 / jbc.M116.764910 李 美国K。 李 j . O。 金 j . H。 金 美国J。 你 g . Y。 月亮 j·W。 荣格 j . H。 公园 s . H。 嗯 K.-O。 公园 j . M。 Suh P.-G。 金 h·S。 二甲双胍糖分会让胰岛素信号通过AMPK-mediated pten下调preadipocyte 3 t3-l1细胞 细胞生物化学杂志》上 2011年 112年 5 1259年 1267年 2 - s2.0 - 79953691133 10.1002 / jcb.23000 李 j . O。 李 美国K。 金 j . H。 金 N。 你 g . Y。 月亮 j·W。 金 美国J。 公园 s . H。 金 h·S。 二甲双胍调节葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)易位通过活化蛋白激酶(AMPK)介导Cbl /帽信号3 t3-l1 preadipocyte细胞 生物化学杂志 2012年 287年 53 44121年 44129年 2 - s2.0 - 84871755225 10.1074 / jbc.M112.361386 Hage m P。 巴德里 m·R。 阿扎尔的 s T。 良好的羟氯喹对葡萄糖和脂类代谢的影响超出其抗炎作用 治疗内分泌和新陈代谢的进步 2014年 5 4 77年 85年 2 - s2.0 - 84909647692 10.1177 / 2042018814547204 贝文 答:P。 克里斯坦森 j . R。 Tikerpae J。 史密斯 g D。 氯喹增强胰岛素与其受体的结合 生物化学杂志 1995年 311年 3 787年 795年 2 - s2.0 - 0028786088 10.1042 / bj3110787 美世 E。 Rekedal l Garg R。 陆 B。 Massarotti e . M。 所罗门 d . H。 羟氯喹改善肥胖非糖尿病人的胰岛素敏感性 关节炎研究和治疗 2012年 14日,R135条