小说部分PPAR Pseudoginsenoside季γ脂联素受体激动剂,促进寡聚化和3 t3-l1脂肪细胞分泌

文摘

PPARγ是一个核激素受体功能的主调节器脂肪细胞的分化与发展。完整的PPARγ受体激动剂,如噻唑烷二酮类),被广泛用于治疗2型糖尿病。然而,他们的特点是不受欢迎的副作用,由于他们强烈兴奋剂的活动。Pseudoginsenoside F11 (p-F11)是一种ocotillol-type人参皂苷分离西洋参L。(西洋参)。在这项研究中,我们发现p-F11激活PPARγ与适度脂肪形成的活动。此外,p-F11促进脂联素寡聚化和3 t3-l1脂肪细胞分泌。我们还发现p-F11抑制obesity-linked PPAR的磷酸化γ在Cdk5 ser - 273。因此,部分PPAR p-F11是小说γ受体激动剂,它可能有潜力成为开发成一个新的PPARγ有针对性的治疗2型糖尿病。

1。介绍

核激素受体PPARγ(过氧物酶体proliferator-activated受体γ配体依赖性转录因子)是一个在脂肪组织中表达的高度1]。通过绑定PPARγ响应监管元素形成类维生素a X受体(RXR), PPARγ基因调节网络的表达参与脂肪生成、脂质代谢、炎症、代谢体内平衡和维护(2]。PPARγ由一个氨基末端激活域(AF-1),一个高度保守的dna结合域(DBD), c端配体结合域(精神的小黑裙),它包含一个ligand-dependent transactivation域(AF-2) [3]。配体结合促进了构象变化允许微分招聘PPAR的代数余子式和随后的调制γ活动(4,5]。

PPARγ的药理目标insulin-sensitizing thiazolidinediones噻唑烷二酮类)已广泛用于治疗2型糖尿病。服用tzd函数作为选择性PPARγ配体和PPAR诱导转录γ有针对性的基因(6]。TZD的衍生品,如罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮(Actos),是非常有效的治疗2型糖尿病和被大多数患者耐受性良好1]。然而,他们与各种不良的副作用,包括体重增加,液体潴留、水肿、充血性心力衰竭,骨折(7,8]。长期服用tzd的使用可能会增加患膀胱癌的风险(9]。这些局限性提出了重大的关切和极大地损害他们的未来在许多国家(10]。因此,它是至关重要的发展TZD替代品改善2型糖尿病的治疗方法。研究在动物模型和临床试验表明,TZD的副作用可以最小化胰岛素敏感的部分PPAR没有损失γ受体激动剂(8,11- - - - - -16]。

脂联素是一个insulin-sensitizing adipokine由脂肪组织分泌特别高,中,低分子量形式(高分子量、毫米波和流明瓦)(17,18]。高分子量脂联素代谢更为活跃和有一个更相关的预防糖尿病(胰岛素敏感性和作用19- - - - - -21]。反向血清脂联素水平与肥胖和直接与胰岛素敏感性(22,23]。此外,血清脂联素水平与体重增加,热量限制,或TZD治疗(24- - - - - -27]。的PPARγ受体激动剂增加血清脂联素水平上调脂联素通过PPAR的转录γ响应元素(PPRE)启动子中脂联素(26,28]。此外,PPARγ脂联素受体激动剂调节寡聚化和分泌增加Ero1-L的表达α已报告和DsbA-L促进脂联素寡聚化和分泌29日,30.]。

Pseudoginsenoside F11 (p-F11)是一种ocotillol-type人参皂苷分离的根和叶西洋参L。(西洋参)[31日- - - - - -33]。p-F11已经证明与学习和记忆缺陷引起的吗啡,莨菪碱、甲基苯丙胺(34- - - - - -37),这表明p-F11可能是一个候选药物滥用的治疗。antiamnesic效应,p-F11也可能作为一种潜在的治疗目标阿尔茨海默病(38]。

p-F11被确认为一个天然化合物,可以促进我们的屏幕部分PPAR preadipocyte分化γ受体激动剂。在目前的研究中,我们进一步检查的影响p-F11脂肪形成和PPAR的转录活动γ。我们证明p-F11小说部分PPARγ受体激动剂。此外,我们发现p-F11抑制Cdk5-mediated PPAR的磷酸化γ并促进齐聚反应和脂联素的分泌。因此,p-F11是一个潜在的PPARγ靶向药物治疗2型糖尿病。

2。材料和方法

2.1。材料

Pseudoginsenoside F11 (p-F11)、罗格列酮、GW9662 3-isobutyl-1-methylxanthine,地塞米松,胰岛素,油红O,和抗体β肌动蛋白从σ购买。PPARγ抗体和磷的(Ser) CDKs衬底兔单克隆抗体购自圣克鲁斯或细胞信号,分别。肿瘤坏死因子-α从中国购买生物。

2.2。RNA隔离和实时PCR

从3 t3-l1脂肪细胞总RNA分离和定量实时PCR作为前面描述的(39]。7500年ABI棱镜PCR反应进行实时PCR系统。脂联素的表达水平和PPARγ归一化使用β肌动蛋白作为内部控制。

2.3。细胞培养、细胞分化和治疗

3 t3-l1 preadipocytes(写明ATCC)和293 t细胞在DMEM(表达载体)补充10%的边后卫在37°C (Hyclone) 5%的股份有限公司₂和3 t3-l1 preadipocytes被诱导分化为成熟脂肪细胞的标准协议(如前所述)(39,40]。为了检查对分化的影响,p-F11或罗格列酮添加到培养基的存在与否GW9662在分化。在8天之后分化,细胞的脂质滴染色和量化如前所述40]。

检查p-F11脂联素寡聚化和分泌的影响,3 t3-l1成熟脂肪细胞在无血清饥饿中含有0.05% BSA 24 h,紧随其后的是治疗p-F11 24小时。

对PPAR检查的影响γ磷酸化在ser - 273, 3 t3-l1脂肪细胞使用TNF -α,其次是p-F11或罗格列酮治疗1小时,如前所述[11]。

2.4。sds - page及免疫印迹分析

细胞溶解产物或培养基3 t3-l1脂肪细胞受到2 - 15%梯度凝胶电泳nonreducing和nonheat-denaturing条件下如前所述[17,39,40]。脂联素寡聚物和脂联素的总量是用抗体检测脂联素球状域或氨基肽。PPARγ被发现使用抗体特定PPAR吗γ和磷酸化PPARγser - 273检测到使用anti-CDK基质抗体与anti-PPAR免疫沉淀反应后γ抗体(11]。p-PPAR的数量γ,总PPARγ、总脂联素和脂联素寡聚物量化分析了乐队在西方的屁股用NIH ImageJ软件。所有实验至少进行三次和代表性的结果。结果表示为±SD的手段。学生的t以及用于统计分析;值< 0.05被认为是具有统计学意义。

2.5。荧光素酶报告实验

转染293 t细胞,随着PPAR PPRE-TK-Luciferase记者γ和RXRα表达向量。转染24小时后,这些细胞被对待p-F11或罗格列酮GW9662的存在与否。细胞在治疗24小时后收获。记者荧光素酶检测设备(Promega)被用来测量荧光素酶活性根据制造商的指示。荧光素酶活动规范化Renilla活动cotransfected作为内部控制(40]。

3所示。结果

3.1。p-F11部分PPARγ受体激动剂与适度脂肪形成的活动

检查p-F11对分化的影响,3 t3-l1 preadipocytes诱导分化在p-F11的存在。罗格列酮(Rosi),据报道,激活PPARγ和促进preadipocyte分化(6),作为一个积极的控制在我们所有的实验。

我们发现p-F11促进了3的分化t3-l1 preadipocytes。脂滴的数量,评价油红O染色,增加了p-F11存在剂量依赖的相关性(图1(一))。然而,40μM p-F11诱导的脂肪形成的影响要小于0.5μM Rosi(图1 (b)),这表明p-F11不如Rosi强有力的促进脂肪生成。

PPARγ是脂肪细胞分化的主要监管机构(41]。确定PPARγ参与p-F11-promoted分化3 t3-l1 preadipocytes诱导分化在p-F11和GW9662在场的情况下,一个特定的PPAR吗γ拮抗剂。我们发现p-F11对分化的影响是完全废除GW9662(数字1(一)和1 (b))。这一结果表明,通过激活PPAR p-F11促进分化γ。

为了进一步调查p-F11对分化的影响,我们检查了PPAR的表达γ以及脂联素,这是PPARγ响应基因。类似于Rosi, p-F11 PPAR的mRNA和蛋白水平增加γ和脂联素(数据1 (c)和1 (d))。此外,不同的脂联素水平低聚物(流明瓦、毫米波和高分子量)增加了p-F11剂量依赖性(图1 (d))。GW9662阻塞p-F11或Rosi(数据的影响1 (c)和1 (d))。因此,p-F11上调脂联素通过激活PPAR的表达和寡聚化γ在分化3 t3-l1 preadipocytes。

3.2。3 t3-l1 p-F11促进脂联素寡聚化和分泌脂肪细胞

检查p-F11在成熟脂肪细胞的脂联素的影响,我们对待3 t3-l1脂肪细胞与p-F11或罗格列酮24小时。细胞的脂联素水平低聚物增加了p-F11存在剂量依赖的相关性(图2(一个))。此外,p-F11增加脂联素的分泌不同的寡聚物,特别是高分子量脂联素,在某种程度上类似于罗格列酮(图2 (b))。这些结果表明p-F11促进齐聚反应和脂联素的分泌成熟的脂肪细胞。

3.3。p-F11展品PPARγ293年,t细胞激活活动

进一步证明PPARγp-F11激活活动,我们在PPAR p-F11后的效果如何γ荧光素酶的转录活动记者化验。转染293 t细胞,随着PPAR PPRE-TK-Luciferase记者γ和RXRα表达载体,紧随其后的是治疗p-F11 24小时。p-F11剂量依赖性增加PPAR的转录活动γ,由GW9662废除(图3)。然而,p-F11转录活性低于Rosi展出。这些结果进一步证明了p-F11部分PPARγ受体激动剂。

3.4。p-F11抑制Obesity-Linked PPAR的磷酸化γ在ser - 273 3 t3-l1脂肪细胞

除了提高PPAR的转录活动的能力γ,PPARγ受体激动剂有一个可分离的生化活动,阻止obesity-linked PPAR的磷酸化γ在Cdk5 ser - 273。这种磷酸化导致有益的PPAR的子集的失调γ调节基因,如脂联素是已知的与胰岛素敏感(11]。insulin-sensitizing PPAR的影响γ受体激动剂更密切相关的能力抑制PPAR的磷酸化γ在ser - 273 (12- - - - - -14]。

检查的影响p-F11 ser - 273 PPAR的磷酸化γ3 t3-l1脂肪细胞与肿瘤坏死因子-第一次治疗α诱导的磷酸化,紧随其后的是治疗p-F11或Rosi。我们发现p-F11剂量依赖性降低ser - 273 PPAR的磷酸化γ(图4(一))。大约50%的抑制被认为与80年μM p-F11(图4 (b))。因此,p-F11抑制PPAR的磷酸化γ在ser - 273。

4所示。讨论

在这项研究中,我们发现p-F11促进了3的分化t3-l1 preadipocytes,完全由GW9662抑制(图1)。这一结果表明,通过激活PPAR p-F11促进脂肪生成γ。我们还发现p-F11促进脂联素寡聚化和3 t3-l1分泌脂肪细胞(图2)。此外,p-F11激活PPAR的转录活动γ在记者分析(图3)。因此,PPARγ是一种新型的PPARγ受体激动剂。然而,40μM p-F11引起脂肪形成的和转录活性低于0.5μM Rosi(数据1和3)。因此,p-F11部分PPARγ受体激动剂。

像其他PPARs, PPARγ有一个配体结合的大口袋,使其适应范围广泛的配体,包括本地和修改等内源性配体脂肪酸和前列腺素(42]。配体结合产生一个大型螺旋构象变化12 PPAR的小黑裙γ,创建一个疏水表面裂缝作为高亲和力的蛋白质对接网站招募转录辅活化因子(4]。部分激动剂活性GQ-16疲软的结果能够稳定螺旋PPAR的12γ,这是不同于服用tzd的绑定模式(12]。INT131,另一个部分PPARγ受体激动剂与健壮的降糖活性和减少副作用,与配体结合形成疏水接触的口袋里没有直接的氢键相互作用特征的关键残基螺旋12满受体激动剂(43]。以其独特的结构,还有待决定p-F11 PPAR如何进行交互的γ。

ser - 273坐落立即毗邻第一β表的PPARγ,这已被证明调解PPAR之间的联系γ和RXRα。磷酸化的ser - 273 Cdk5扰乱了接触,导致减少的表达PPAR的子集γ调节基因是已知的与胰岛素敏感(11]。因此,ser - 273磷酸化是全身胰岛素敏感性的一个关键决定因素11,44,45]。服用tzd,如罗格列酮和吡格列酮,是合成配体,功能强大PPAR受体激动剂γ和有效的胰岛素增敏剂。然而,他们有一些不良的副作用,如体重增加和水肿。新的类抗糖尿病的药物可以由专门针对PPAR的Cdk5-mediated磷酸化γ在ser - 273。几个PPARγ配体,有或没有经典受体激动剂特性,确定了到目前为止。GQ-16、MRL24 amorfrutins部分PPARγ受体激动剂,而SR1664缺乏古典转录激动。他们都抑制ser - 273 PPAR的磷酸化γ(11- - - - - -14]。GQ-16已经证明可以通过稳定螺旋3和β表的PPARγ从磷酸化,屏蔽ser - 273 Cdk5 [12]。所有这些受体激动剂促进胰岛素敏感没有体重增加和其他一些不必要的副作用,证明这些PPAR insulin-sensitizing的影响γ配体抑制磷酸化源于他们的能力。换句话说,TZD药物的副作用可能是由于他们强烈的兴奋剂的行为。因此,适度的PPAR的激活γ可能最好分开insulin-sensitizing副作用的影响。p-F11展品弱转录活动相比,罗格列酮(数字1和3)。另一方面,p-F11非常有效的阻止Cdk5-mediated PPAR的磷酸化γ,更高的浓度是一样有效的Rosi(图4)。p-F11也促进脂联素寡聚化和分泌(图2)。我们正在检查p-F11对糖尿病小鼠的胰岛素敏感性的影响。

亚洲人参(人参)和西洋参(西洋参L。)是多年生芳香草本植物,广泛用于东方医学和已被证明有多种健康益处包括糖尿病治疗。例如,美国人参已被证明是有效地改善2型糖尿病血糖控制(46]。只有在美国人参,p-F11已被用于亚洲人参和西洋参的明确的识别32,33]。p-F11报道表现出神经保护和antiamnesic效应(34- - - - - -37]。在本文中,我们表明,p-F11部分PPARγ受体激动剂,这是第一个天然化合物在西洋参有这个活动。p-F11似乎并没有任何毒性作用在细胞生存能力成熟脂肪细胞的分化或(数据没有显示)。这一事实p-F11展览部分激活PPAR的功效γ,但增加脂联素的分泌和抑制obesity-linked PPAR的磷酸化γ,使其潜在的治疗2型糖尿病的治疗代理。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢张成泽Hyun崔教授和教授Bruce Spiegelman PPAR的宝贵建议检测Cdk5-mediated磷酸化γ。这项工作是由美国国家科学基金会支持促进人才基础研究的国家自然科学基金委(没有。J1030622),国家自然科学基金委(30470354和30470354号),和新世纪优秀人才计划的大学(NCET)。

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