做职业^12.Ala多态性增强了PPAR的生理作用2？

摘要

肥胖和2型糖尿病(T2D)是两个主要的公共健康问题，促使科学界调查遗传因素对这些疾病的高贡献。被γ 2 (PPAR)激活的过氧化物酶体增殖物2）在脂质代谢中起重要作用。自PPAR以来2主要表达在脂肪组织中，其活性的中度降低影响对胰岛素，糖尿病和其他代谢参数的敏感性。本研究旨在为阐明促进专业人士的影响^12.Ala多态性与T2D和肥胖相关，通过对约11500人的文献进行荟萃分析研究，其中3870人肥胖，7625人糖尿病。统计证据支持多态性Pro对T2D的保护作用^12.阿拉巴马州的PPAR2 (OR = 0.702, 95% CI: 0.622;0.791,）.相反，相同的多态^12.阿拉巴马州的PPAR2似乎有利于肥胖，因为与非肥胖相比，肥胖的几率高1.196 (OR = 1.196, 95% CI: 1.009;1.417,）.我们的结果表明Pro^12.Ala多态性增强了PPAR的脂肪生成和抗糖果生理作用．做职业^12.Ala多态性代表了朝向PPAR分子功能稳定的进化步骤转录因子信号通路?

1.介绍

过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)是核受体蛋白家族的转录因子，通过连接每个基因调控位点的过氧化物酶体增殖物(PPERs)的响应元件来调控靶基因的表达。这些受体的信号转导机制包括视黄醇X受体(RXR)和ppar形成的异源二聚体，调控多个基因的转录(图)1）[1- - - - - -3.］．

在所有描述的PPAR亚型中，有PPAR, PPAR, PPAR，后者是研究最多的[4］．的PPAR基因定位于第3号染色体3p25区，由3个亚型组成:PPAR1, PPAR2, PPAR3、以产生不同的启动子和可变剪接而著称[1，5，6］．

PPAR图2是负责许多代谢和细胞过程的转录因子，例如细胞生长，分化和代谢，响应于亲脂激素，脂肪酸及其代谢物[1，2］．它与脂肪酸特异性增殖物有很高的亲和力，并且几乎只在人类脂肪组织中表达，在那里它调节脂肪细胞表达、胰岛素敏感性、血管生成和炎症过程等靶基因的表达(图)2）[1，5- - - - - -7］．

迄今为止，几个PPAR2个多态性已被描述和亲^12.Ala多态性与BMI和胰岛素敏感性的变化有关，这取决于种族，尽管这种异质性的原因尚不清楚[1，7- - - - - -9］．

鉴于PPAR.2主要表达于脂肪组织，考虑到游离脂肪酸(FFA)和脂肪因子在胰岛素调节中的作用，Pro的作用^12.可以预期ALA多态性以衡量这些因素改变。因此，已经描述了存在具有ALA12等位基因的个体脂蛋白脂肪酶活性减少[10.]，可导致脂蛋白减少，从而导致血浆FA减少，从而损害骨骼肌中的胰岛素作用[11.］．因此，Ala12等位基因携带者具有较低的血浆FA水平，较高的脂肪组织和骨骼肌血流量，以及较高的胰岛素敏感性[12.］．此外，在携带Ala12等位基因的T2D患者中，脂肪组织中脂肪分解过程产生的胰岛素抑制也会增加[13.，14.］．然而，长期的脂肪分解抑制会增加肥胖[13.］．不过，这些可能不是真正的机制，也不是Pro的唯一附属机制^12.阿拉巴马州多态效应。

肥胖被归类为一种多因素慢性疾病，存在于脂肪组织中的体脂积累，是全球公认的重要公共健康问题，影响所有年龄和种族的人，导致多种代谢并发症[15.］．

糖尿病是一种多种病因的代谢障碍，其特征在于慢性高血糖，由于胰岛素的缺乏分泌或胰岛素的作用以及肥胖，被认为是主要的荒地威胁之一[16.］．

本研究旨在为进一步认识PPAR的作用奠定基础2基因专业^12.通过系统综述和meta分析，研究了肥胖和糖尿病2 (T2D)两种代谢条件下Ala的多态性。

2.材料和方法

我们对已发表的关于特定PPAR存在的研究进行了系统回顾和荟萃分析多态性如职业^12.根据PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)指南，Ala是肥胖和T2D的一个危险因素。

2．1．研究的选择标准和识别

这项研究是根据PRISMA指令进行的。为了确定这些研究，在没有语言限制的情况下进行了电子搜索，研究了两个数据库，ScienceDirect和Medline (PubMed)。根据以下关键词在两个数据库中进行布尔搜索:(1)PPAR[和]职业^12.阿拉巴马州,(2)^12.ALA [和]肥胖，和（3）PRO^12.糖尿病2。

两个调查员独立评估，标题的标题和摘要被鉴定为纳入标准中的潜在相关性。如果无法确定标题或抽象，第三个校正器将有助于决定是否拒绝。

满足初始纳入标准的论文并被鉴定为在人类中进行的随机或准随机临床试验，并使用专业人士^12.Ala多态性作为对照组和肥胖或糖尿病组之间的比较，然后用于系统修订。

在对论文进行分析后，根据研究的地点、发表年份、结果和个体数量使用感兴趣的数据。

2．2.统计数据

统计分析包括假阳性、假阴性、真阳性和真阴性，以建立敏感性和特异性，并在Roc曲线中相互关联，值和奇比(OR)，置信区间为95%。

数据分析使用RevMan 5.1版软件和SPSS Statistics 17.0版软件。

3.结果与讨论

该研究确定了11项研究，其中6项与Pro的存在有关^12.Ala在肥胖症中的多态性和8个到Pro的存在^12.T2D中的Ala多态性。

肥胖相关研究共调查3870人，其中2260人肥胖，1610人非肥胖(见表)1）.

关于Pro与Pro之间相关性的研究^12.Ala多态性和T2D共调查了7625例，其中4464例糖尿病患者，3161例非糖尿病患者(见表)2）.

在所有纳入的研究中，被调查个体的主要特征和方法学都是相似的。

由于纳入的研究数量较少，无法进行敏感性分析来评估人群特征。

阿里和合作者研究了Pro的效果^12.2009年，ALA多态性对突尼斯人群肥胖风险的影响。他们注意到男性肥胖个人和控制之间的显着差异，并指出了非糖尿病男性多态性和肥胖之间的关联。这些个体也显示出升高的BMI。然而，本研究没有进行身体脂肪测量或其分布，以确认肥胖症中的多态性贡献。尽管如此，它得到了专业的假设^12.Ala多态性是突尼斯非糖尿病男性肥胖的相关标记，尽管对个体代谢特征无影响[20.］．

Ereqat和合作者用T2D研究了肥胖的巴勒斯坦个人。他们注意到多态性与总胆固醇的高血浆水平相关，趋势增加了LDL胆固醇水平。然而，对BMI，甘油三酯或动脉压没有显着影响。因此，他们得出结论，ALA12等位基因可能会影响心血管风险，通过对肥胖的T2D患者对脂质代谢的影响进行影响[19.］．

Ghoussaini和他的合作者研究了法国T2D和肥胖人群。在肥胖方面，它们与Pro没有关联^12.Ala多态性，见于儿童或成人。不过，他们还是得出结论，基因多态性可以降低肥胖的风险[17.］．

Oh和合作者在韩国人群中进行了这项研究。他们发现Pro之间没有显著的关联^12.Ala多态性与肥胖、高血压或血脂异常。然而，尽管统计上没有显著性差异，但根据作者的说法，存在PPAR的可能性2对肥胖影响较小的突变，假设如果它与其他基因突变或环境因素同时发生，则会产生显著影响[1］．

González Sánchez及其合作者首次在西班牙进行了一项基于人口的全国多中心研究，表明Pro^12.Ala多态性可促进脂肪组织外周沉积。肥胖男性的Ala12等位基因频率高于瘦人。携带Ala12等位基因的男性的BMI高于非携带者(38.9% vs 21.3%)，尽管他们的腹径较低[18.］．

2005年，Ghoussaini和合作者研究了法国肥胖和T2D人群。对于T2D研究，他们肯定了多态性具有风险作用，因为发现多态性与T2D之间存在显著关联，与a价值0.04和（95％CI：1.02; 1.85）[17.］．

Lindi和合作者研究了芬兰的糖尿病人群。他们是第一个尝试将职业球员与职业球员联系起来的人^12.在糖耐量降低的高危人群中，Ala多态性与T2D发生率的纵向研究研究组中Ala12等位基因与T2D发病率无显著相关性[21.] 被找到。

Chistiakov和合作者用T2D分析了俄罗斯人。他们的结果表明，多态性降低了T2D风险，在这种病理学中表现了保护作用。在研究人口中，Pro12等位基因介绍，据此有助于开发T2D的风险较高。（95％CI：1.02; 3.03）[22.］．

Oh和合作者分析了Pro之间的关联^12.Ala多态性和T2D在韩国糖尿病患者中的作用。他们比较了糖耐量正常、糖耐量下降和糖尿病患者。各组Ala12等位基因频率无显著差异，Pro之间不存在显著相关性^12.Ala多态性和T2D。然而，尽管有这些结果，他们确认，当与其他基因的其他突变以及环境因素相关时，在较小的规模上，多态性对病理有影响的可能性[1］．

Bouassida和合作者研究了Pro^12.ALA多态性和突尼斯T2D载体。他们得出结论，糖尿病和对照组之间没有显着差异，因此，多态性在病理学中没有表现出存在的作用[23.］．

Malecki和合作者研究了Pro^12.Ala多态性与波兰人群T2D发病率的关系。他们比较了糖尿病组和非糖尿病组(对照组)的多态性发生率，注意到Pro12和Ala12等位基因频率相似(分别为83.5%和16.5%，84.5%和15.5%，)，以及基因型分布。他们不能得出这样的结论，即多态性增加了T2D易感性的风险，就像欧洲在白种人中进行的大量研究一样[24.］．

Pintérová和合作者，在2004年，想要了解Pro之间的联系^12.Ala多态性和T2D。为此，他们研究了捷克人口，将133名糖尿病个体的研究组与97人的非糖尿病对照组进行比较。在研究组中，将3个个体（2.26％）鉴定为ALA / ALA基因型的纯合蛋白，99个个体（74.44％）被鉴定为Pro / Pro基因型的纯合子，并且31个个体（23.31％）被鉴定为杂合子．在对照组中，将6个个体（6.19％）鉴定为ALA / ALA基因型的纯合子，将61个个体（62.89％）鉴定为Pro / Pro基因型的纯合蛋白，并且30个个体（30.93％）被鉴定为杂合子．糖尿病组的ALA等位基因的等位基因频率较低（对照组的13.91％，对照组，）.没有区别(）在研究组的表型特征（BMI，性别）有关基因型Pro的情况下^12.阿拉巴马州。因此，本研究支持了多态性在捷克人群T2D中起重要作用的假设。结果表明，对照组Ala12的等位基因频率高于研究组。总的来说，多态性与T2D风险降低有关，假定在病理中起保护作用[25.］．

森林和合作者在日本人口中分析了多态性和T2D。它们包含在他们的研究2201个人中，其中包含T2D（学习组）和1212名没有病理学（对照组）。对照组的ALA12的等位基因频率较高（研究组对2.39％的4.13％）。他们得出结论，多态性与T2D发育的风险降低有关，在病理学中表现出保护性因素[26.］．

３．１．荟萃分析结果

结合分析Pro存在的研究^12.肥胖中的Ala多态性见表3.．

关于专业人士的存在^12.在T2D中的ALA多态性，所有包括研究的组合都是在表中提出的4．

11项调查Pro的研究^12.本meta分析包括Ala多态性。其中6项研究调查了多态性与肥胖的假设关联，8项研究调查了多态性与肥胖的假设关联1和2．然后根据是否存在多态性和是否存在病理对数据进行汇总。基因型Pro/Pro不具有多态性，基因型Pro/Ala(杂合子)和基因型Ala/Ala(纯合子)具有多态性。通过这种方法，可以将所有个体的TN、FN、TP和FP进行分类，并利用这些数据获得敏感性和特异性图表(表)3.和4）.对这些表格的分析可以得出结论，这些研究并不敏感，但非常具体。

在表3.， Ghoussaini及其合作者的研究[17.]是最敏感的研究，其值为0.23 (95% CI: 0.19;0.28)。另一方面，Oh和合作者[1]的敏感性最低，为0.07 (95% CI: 0.03;0.14)。平均特异性最高的研究属于本·阿里和合作者[20.[2009年进行的，特异性值为0.94（95％Ci：0.91; 0.97），并通过GonzálezSánchez和合作者进行0.75（95％Ci：0.68; 0.80）进行平均特异性最低的特异性。

在表4， Lindi及其合作者的研究[21.]代表最敏感的研究，值为0.34（95％CI：0.28; 0.41）。在对面，森林和合作者[26.]具有最少的敏感性研究，0.05（95％CI：0.04; 0.06）。后者还具有最高的平均特异性的研究，0.92（95％CI：0.90; 0.93），Chistiakov和合作者进行了平均特异性的那个[22.， 0.59 (95% ci: 0.55;0.63)。

这些表的结果允许构建各个ROC曲线（未示出），我们得出结论^12.Ala多态性并不是一个很好的预测肥胖是否存在的测试(就敏感性和特异性而言)，因为该检测线与随机线非常接近。同样的结论可以从Pro的分析中得出^12.Ala多态性并不能很好地预测T2D的存在。

我们还要继续确定优势比(或)和值，通过Chi平方测试。桌子5和6显示了值分别为肥胖和T2D，表7和8显示了本荟萃分析中使用的变量的风险估计(OR)，分别为肥胖和T2D的95% CI。

关于多态性与肥胖之间的关系，肥胖者比非肥胖者携带多态性的几率高1.196 (95%置信区间:1.009;1.417。）.

关于多态性和T2D之间的关联，糖尿病个体具有0.702的携带多态性的机会比不脂质（95%置信区间:0.622;0.791。）.

因此,职业^12.来自基因PPAR的Ala多态性2是肥胖的危险因素(和与CI值从不包括1)，并作为T2D的保护因素(和而CI值从不包括1)，具有明显的统计学意义。

4。结论

将本荟萃分析的结果与每一项纳入的研究进行比较，我们可以验证一些差异。有研究得出结论，Pro^12.Ala多态性是肥胖或T2D的一个危险因素，而其他人得出的结论则相反。也有一些研究没有统计上显著的数据来支持这两个结论。

本·阿里等[20.， Ghoussaini等人[17.， Oh等人[1，各自的合作者不能从他们的研究中联系到肥胖中的多态性存在。另外，González Sánchez和合作者[18.将多态性与肥胖的高风险联系起来。Ereqat及合作者[19.]将T2D多态性与巴勒斯坦肥胖个体的脂代谢联系起来，结论Ala等位基因的存在可能影响心血管风险。

关于T2D中多态性作用的结果，Boussida等[23.， Lindi等[21.， Malecki等人[24.， Oh等人[1]和他们各自的合作者未能获得有意义的结果，因此，不能将多态性与T2D的存在联系起来。Chistiakov等人[22.， Mori等[26.， Pintérová等[25.，并与本荟萃分析的结果一致，指出了多态性对T2D的保护作用。相反，Ghoussaini等人[17.研究人员坚持认为，多态性在病理中扮演了一个危险因素。

相关研究清楚地表明，该基因在脂肪组织中的调控是一个复杂的过程。一些研究表明，基因或环境(如饮食)参与了Pro关联模式的形成^12.Ala多态性，具有不同人群体重。许多研究也清楚地表明了Pro的异质效果^12.Ala多态性在降低多个群体T2D风险中的作用。考虑到这两种病理是多因素的，很难澄清多态性在这些代谢紊乱中的真正贡献。

目前的研究包括大约11500人，其中3870人肥胖，7625人糖尿病。从我们的结果，我们得出结论，亲^12.来自PPAR的Ala多态性2基因在T2D中具有保护作用，但也是肥胖的危险因素，因此我们应该预期PPAR的生理作用将被替代本身。看来，Pro^12.Ala多态性可能是基因在人类中结构和功能稳定的一种过渡状态，类似于分子水平上的遗传漂移。

因此，本研究支持了进一步研究的需要，主要是群体遗传学，以充分了解该多态性在PPAR中的作用级联。

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