PPAR α 激活防止Anti-Thy1抑制肾小球肾炎的NF - κ B信号

文摘

绝大增加慢性肾脏疾病(CKD)在全球引起了相当大的关注,和一种新的治疗选择的发展代表肾脏疾病导致CKD,系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)将是巨大的。过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα),类固醇/核受体超家族的一员,执行各种生理功能。最近,我们报道了PPARα在激活系膜细胞产生抗炎作用,PPAR的不足α导致高易感性肾小球肾炎。调查是否PPARαMsPGN激活改善疾病活动,我们检查了PPAR的保护作用α受体激动剂,安妥明人类MsPGN完善模型,anti-Thy1肾炎,第一次。本研究表明,预处理与安妥明(通过0.02%或0.1% clofibrate-containing饮食)肾小球PPAR不断激活α,超过了PPARα恶化与肾脏的过程。的PPARα激活似乎抑制NF -κ我的感应信号通路在肾小球κBα,导致减少蛋白尿和积极的改善炎症病理肾小球的变化。这些发现表明,antinephritic PPAR的潜力α针对MsPGN有关的药物。PPARα有关的药物可能是有用的作为慢性肾病的治疗选择。

1。介绍

巨大增加慢性肾脏疾病(CKD)在全球引起了相当大的关注,因为慢性肾病是其中最重要的心血管疾病的危险因素的诱导肾脏替代疗法,和死亡1]。在许多类型的原发性肾脏疾病,系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)包括IgA肾病是一个代表proteinuric肾脏疾病导致CKD [2,3]。各种药物,如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ⅱ受体拮抗剂,鱼油,他汀类药物,hydroxymethylglutaryl-CoA还原酶抑制剂、免疫抑制治疗、抗血小板、抗凝血剂已经提出;然而,它仍然难以控制相关的肾脏的活动严重的炎症病理改变肾小球(4]。众所周知,核因子的显著激活(NF -κBκB)中检测出各种MsPGN患者肾脏细胞,包括间质细胞,肾小球内皮和上皮细胞,肾小管上皮细胞、浸润细胞和NF -κB转录激活显著参与肾组织损伤的进展(5]。因此,开发一种新的治疗选择对NF -κB激活活性MsPGN将产生巨大的影响。

过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα),类固醇的一员/ ligand-dependent转录因子核受体超家族,是执行各种生理功能,包括脂质和葡萄糖体内平衡的维护,细胞增殖的规定,并通过抑制NF -抗炎作用κB通路(6- - - - - -13]。最近,我们报道,激活血管系膜细胞表达了大量的PPARαPPAR的代表α受体激动剂,一类,起到抗炎作用在体外研究使用由脂多糖刺激小鼠系膜细胞(14]。此外,我们还显示,PPAR的不足α导致高易感性肾小球肾炎在活的有机体内小鼠研究[15]。这些发现表明,肾小球PPARα激活MsPGN的治疗。

获得基本的证据关于有益PPAR的潜力α配体对MsPGN,我们检查了肾小球PPAR的保护作用α受体激动剂,安妥明的人类MsPGN的鼠模型,anti-Thy1肾炎。Anti-Thy1肾炎,Anti-Thy1抗体绑定到相应的抗原引起的系膜细胞的膜,是伴随着明显的瞬态炎症性肾小球病变,如系膜细胞增殖,mesangiolysis,肾小球毛细血管动脉瘤形成,和extracapillary扩散16]。一些更早的研究表明,upregulation NF -κB基因很大程度上参与的发展过程anti-Thy1肾炎(17,18]。当前的研究首次揭示了PPARα激活通过安妥明治疗的疾病活动减弱anti-Thy1抑制肾小球肾炎的NF -κB信号。

2。材料和方法

2.1。动物和实验设计

雄性Wistar鼠被用于这项研究(年龄、8周;从日本购买SLC、滨松、日本)。所有老鼠都保存在无特定病原体,设施的安置在温度和光控环境(25°C;12 h光/暗周期),鉴于自来水随意。所有程序都执行依照信州大学的指导方针,美国国立卫生研究院,实验动物保健协会评估和认证。老鼠被分为三组:正常饮食组(Fib (−);Fib)、低剂量clofibrate-containing-diet组(0.02%;),高剂量clofibrate-containing-diet集团(Fib 0.1%;)。Fib(−)组的老鼠被喂食了整个实验周期规律的饮食。clofibrate-treated老鼠被喂食0.02或0.1% clofibrate-containing饮食(药物重量/食品重量)开始前5天注入anti-Thy1抗体,分别。我们测量了动物的体重,每天日常食品消费。平均体重和食品消费值每组在整个实验期间,没有明显变化,没有组间差异(表1)。使用这些数据,均值±SD安妥明剂量计算(表1)。安妥明和光(日本东京)获得kouichi。Anti-Thy1 MsPGN是由单一静脉注射诱导人鼠标Anti-Thy1单克隆的解决方案。集中anti-Thy1抗体的解决方案是来自Cedarlane实验室(加拿大安大略省目录没有。CL005A)。商业的一个瓶抗体溶液稀释了300μL(无菌生理盐水,注入每一个老鼠在剂量的25μL / 100克体重。没有老鼠群死除牺牲整个实验周期根据研究协议。一些老鼠以牺牲分析根据协议在天0、4、7、14。老鼠的数量进行分析在天0,4、7和14如下:Fib(−)集团;0.02%组,;0.1%组,,分别为每一天,。肾炎的感应失败的可能性是通过测量检查尿蛋白排泄在早期阶段,如下所述。在当前的研究中,所有的老鼠,注入anti-Thy1抗体解决方案,开发了显著增加蛋白尿的第二天,表明anti-Thy1肾炎的完美感应。

2.2。病理分析

从每组大鼠的肾脏组织固定在4%多聚甲醛。Deparaffinized部分与苏木精和伊红染色,高碘酸希夫或周期性acid-methenamine-silver。自anti-Thy1显著性肾炎引起的各种急性炎症性肾小球变化包括系膜细胞增殖、mesangiolysis,肾小球毛细血管动脉瘤形成,extracapillary扩散,我们评估这些炎症肾小球变化使用半定量的病理分析。分析,随机选择50从每个肾脏肾小球部分进行了研究。系膜细胞增殖的程度估计使用规模,范围从0到3(0,正常;1、温和;2、温和;3、严重)。指数计算使用以下公式:。mesangiolysis严重性的水平,肾小球毛细血管动脉瘤形成,和新月形成被每个发现的出现率评估受损肾小球(%)。这些病理分析蒙蔽的方式由两个观察者并不知道研究的协议。

2.3。在细胞核内的转录因子分析

PPAR的特定转录因子dna结合蛋白活动α或NF -κB在核提取物进行了分析使用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(开曼化学、钙、美国)。具体包含PPAR或NF -双链DNA序列κB响应元件固定在底部的井96孔板。PPARα或NF -κB核提取物中包含绑定到每个特定响应元件,检测到的一个特定的主要抗体。二次抗体绑定后,可视化calorimetrically dna结合活性。这些ELISA检测非放射性,敏感的建立方法和最近取代了放射性电泳迁移率改变分析。核蛋白质从孤立的肾小球中提取使用NE-PER核和胞质提取工具包(美国马热科学)。小球被从每个鼠的肾皮质分离机械筛分技术如前所述[19]。核蛋白质样品,以及商业积极控制蛋白质试剂和空白样品,受到ELISA一式三份。平均光密度(OD)减去空白样每个样本的OD值归一化每个核蛋白质数量和随后表示为控制老鼠的变化相对于价值(Fib(−)组天0)。

2.4。信使核糖核酸的分析

分析mRNA进行使用定量实时聚合酶链反应(20.- - - - - -22]。一微克的总RNA,从每个老鼠从孤立的肾小球中提取获得,使用低聚糖reverse-transcribed (dT)引物,上标逆转录酶(表达载体,CA)。互补脱氧核糖核酸是量化ABI棱镜7700序列检测系统(应用生物系统公司,CA)使用特定的引物和SYBR绿色双链DNA结合染料即特定的引物设计如表所示2。相对量化的信使RNA, glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶作为内部控制,相对RNA的表达是比较阈值计算的周期(Ct)的方法。表达式表达的变化相对于控制的表达(Fib(−)组大鼠在天0]。PCR反应进行了一式三份,平均进行分析。

2.5。各种各样的方法

在整个实验期间,尿液进行每日集合。尿蛋白浓度测定如前所述[7]。血清尿素氮、血清肌酐测定酶的方法使用临床分析仪(JCA-BM2250;JEOL,日本东京)。

2.6。统计分析

显著差异的分析对两个因素的交互效应(fibrate治疗和anti-Thy1抗体注射)都使用单向方差分析。在整个论文中,从各自的第0天组显著差异与数字信号(显示^# ,^{# #} ,^{# # #} ),而规律的饮食和clofibrate-diet团体之间的显著差异显示星号(*,* *,* * *)。

3所示。结果

3.1。通过在Anti-Thy1安妥明治疗肾炎Antiproteinuric效应

预处理与安妥明5天的归纳过程anti-Thy1肾炎没有造成任何系统性改变体重,食品消费,尿液体积,血压、心率(表1)。预处理与安妥明并不影响任何组大鼠的尿液;然而,立即anti-Thy1抗体注射,极大地提高了每日尿蛋白排泄在所有组(图1)。特别是Fib(−)组、大量蛋白尿2天内出现,然后逐渐下降。安妥明治疗蛋白尿的减毒标记海拔实验时间剂量依赖性的方式。血清尿素氮和肌酐水平倾向于增加在所有组;然而,在三组没有明显差异。这些发现表明一个antiproteinuric效应对anti-Thy1安妥明治疗肾炎。

3.2。肾小球活跃病变的改善安妥明治疗

评估肾脏损害,我们进行病理分析。Fib(−)组,急性发现系膜损伤,mesangiolysis,引起anti-Thy1抗体在4天内出现,其次是各种严重的肾小球炎症改变,如肾小球毛细血管动脉瘤形成,新月形成,系膜细胞增殖(图2)。半定量的病理分析表明,这些急性肾小球病变的严重性水平达到峰值水平在7天的Fib(−)组。mesangiolysis的发现、毛细管动脉瘤和新月改善自发14天,而高水平的系膜细胞增殖继续在这一组。预处理与安妥明没有造成肾小球在第0天。这种治疗显著放缓anti-Thy1抗体引起的急性发现整个实验时间剂量依赖性的方式。这些发现表明,预处理与安妥明改善肾小球活跃anti-Thy1肾炎病变。

3.3。肾小球PPAR的激活α通过氯贝酸治疗

调查PPAR的程度α氯贝酸激活通过治疗,我们检查了绑定的活动在细胞核内的PPARαPPAR响应元素(PPRE),使用孤立的核内蛋白样本每组肾小球。Fib(−)组的感应anti-Thy1肾炎显然PPAR的PPRE绑定活动减少α在7天,在时间的方式(图143)。与安妥明增加了肾小球PPAR预处理α活动一天0 (anti-Thy1抗体注入之前),剂量依赖性的方式。尽管anti-Thy1肾炎的感应,高剂量氯贝酸治疗进一步加强PPAR的增加α活动,并维持低剂量治疗第七天的激活水平。然后,PPARα安妥明团体活动减少14天,但是活动的水平还是高控制的老鼠相比。这些发现表明,PPAR的PPRE绑定活动α由于anti-Thy1肾炎发展恶化对照组;然而,预处理与安妥明比肾小球PPAR恶化,不断激活α。为了验证肾小球PPAR的转录活动的增强α之后,我们检查了PPAR的信使rna表达水平α和它的代表目标分子,酰coa氧化酶(ACOX)。Fib(−)组的感应anti-Thy1肾炎PPAR的mRNA表达下降αACOX,结果是相同的PPRE绑定化验结果和建议肾小球PPAR的恶化α(图4)。预处理与安妥明PPAR的mRNA表达增加α和ACOX天0剂量依赖性的方式。的感应anti-Thy1肾炎减少这些表达式在每组;然而,PPARα和ACOX表情安妥明两治疗组在基线水平控制老鼠。这些发现支持这一发现PPAR的持续激活α通过氯贝酸治疗。这激活是PPAR抵抗α恶化与肾脏的过程。

3.4。的抑制NF -κ氯贝酸B途径治疗

因为许多早期的研究已经证明,PPAR激活α通过抑制NF -发挥抗炎作用κB通路(23,24),我们接下来检查核NF -绑定活动κNF - B (p65)κB反应的元素。NF -响应元素绑定活动κB在第0天各组之间没有差别。然而,anti-Thy1抗体注射增加了NF -κB绑定活动Fib(−)和氯贝酸低剂量组(图3)。NF -的高峰阶段κB两组激活似乎大概7天。另一方面,高剂量氯贝酸处理显著抑制NF -κ在整个实验周期B激活。NF -的时间进程κB激活似乎是一致的与anti-Thy1肾炎的病理活动在每个组。众所周知,PPAR激活α抑制NF -κ通过抑制因子的诱导B通路κBα(我κBα)[23]。mRNA分析表明,高剂量氯贝酸治疗不断诱导我κBα表达和减少促炎介质的mRNA水平高,包括cyclooxygenase-2 (COX2)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子α)和细胞间粘附分子(ICAM1), NF -κ(图B目标分子4)。这些发现表明,anti-Thy1抗体注射诱导的持续激活NF -κB信号通路在肾小球增加促炎介质,这大大抑制了促炎通路诱导我κBα,这可能被PPAR介导α激活。

4所示。讨论

目前的研究表明,预处理与安妥明施加antiproteinuric效果和改善活动的老鼠anti-Thy1肾炎肾小球病理炎症变化。肾小球PPAR的预处理与安妥明不断激活α,超过了PPARα恶化与肾脏的过程。这肾小球PPARα激活会抑制NF -κ我通过感应的信号通路κBα并导致有益antinephritic效果。这些发现表明anti-nephritic PPAR的潜力α相关的药物。

一些代谢实验研究,包括小鼠研究雇佣high-fat-diet-induced肾小球损伤模型或糖尿病肾病模型,也证明了PPAR的有益的属性α兴奋剂一类在减少肾小球病变(25- - - - - -28]。这些研究表明各种有益的肾小球保护作用的一类如下。首先,PPARα激活改善肾小球脂质代谢异常。第二,PPARα肾小球氧化应激激活变弱。第三,PPARα激活改善系统性胰岛素抵抗、血脂异常、能源体内平衡,高血压和血管损伤。这些致病异常诱导二次激活的NF -κB信号通路和肾小球细胞外基质的积累,导致肾小球失败(25]。使用这些代谢实验模型,可能很难检测是否PPARα受体激动剂有直接抗炎作用保护肾小球。在这些代谢模型相比,anti-Thy1肾炎肾小球损伤的机制是由于直接由补充(C5b-9)全身炎症反应的激活NF -κB信号通路(16,17]。因此,该动物模型似乎是适合演示PPAR的直接抗炎作用α在肾小球肾炎。另一个早期实验研究使用一只老鼠antiglomerular基底膜新月形的肾小球肾炎模型还表明PPAR的直接抗炎作用α,从而支持我们的结果(29日]。NF -κB-suppressing肾小球PPAR的影响α可能是有用的各种类型的肾小球肾炎的治疗,包括MsPGN、免疫复合物肾病,新月形的肾小球肾炎、狼疮肾炎,以及代谢abnormality-based glomerulonephropathy。

在目前的研究中,NF -κB-suppressing安妥明的影响可能是模糊的低剂量fibrate治疗组;然而,antiproteinuric效应在这组相当明显,建议的另一个机制的存在anti-proteinuric PPAR的效果α受体激动剂。最近的一项研究报道,PPARα受体激动剂,非诺贝特,有效减少蛋白尿和肾小球nephrin减毒的减少水平,后一个重要的分子调节肾小球渗透性,doxorubicin-induced足细胞损伤(30.]。这项研究还表明,PPARα空的老鼠表现出对doxorubicin-induced蛋白尿,降低表达nephrin与野生型小鼠相比。提出存在anti-proteinuric PPAR的效果α受体激动剂通过nephrin的维护效果。一些以往的研究报道,nephrin蛋白表达anti-Thy1的肾小球肾炎是软弱和展出不连续模式由疣状(31日]。因此,anti-proteinuric PPAR的影响α受体激动剂可能来自于足细胞保护作用,以及从NF -κB-suppressing效果。

众所周知,PPARα近端肾小管上皮细胞中表达更高比肾小球(PTECs),和管状PPAR吗α产生一种保护作用在PTECs通过脂肪酸分解代谢的改善,减少氧化应激和细胞凋亡,抑制NF -κB挑(13,32]。这些管状PPAR的保护作用α阻力指标受伤也许可以被发现在各种类型的模型,如蛋白质过剩肾病(多余的脂肪酸的毒性),单侧输尿管梗阻,5/6肾切除术,缺血/再灌注损伤,顺铂损伤(13,33- - - - - -35]。在最近的研究中,anti-Thy1肾炎引起的高水平的蛋白尿,代表tubulotoxic因素;然而,阻力指标变化也许可以蛋白尿是短暂的,所以几乎没有检测到整个实验周期。因此,我们不能检测PPAR的保护作用α阻力指标受伤也许可以对来自高水平蛋白尿的模型。为了检测这些影响,我们会进行另一个实验中使用模型表现出在未来持续蛋白尿的排泄。

在目前的研究中,我们使用安妥明调查antinephritic PPAR的潜力α相关的药物,因为这个分子成立代表药激活PPAR有益α。然而,我们建议谨慎使用一类当临床医生治疗肾脏疾病患者血清积累过剩,因为肾毒性的一类往往是肾脏功能障碍的动物模型中发现(36]。一类的肾毒性的机理并不完全理解;然而,我们早期的研究报道,excess-dose安妥明治疗由于PPAR引起相当大的氧化应激α端依赖机制,如PPAR的感应α监管ROS-generating酶(酰coa氧化酶、细胞色素P450 4 a和NADPH氧化酶)和增强线粒体脂肪酸β氧化(13,37]。此外,我们最近的研究报道,一类PPAR也可以提高氧化应激α独立的方式,以及由PPARα端依赖机制(36]。不宜氧化效应的一类治疗似乎超越PPAR的抗氧化作用α激活血清药物积累过剩的情况;因此,适当的剂量管理对于患者肾脏功能障碍是不可或缺的。早期的研究表明,氧化应激的标记高程,引起血清一类积累过剩,对近端小管上皮细胞毒性等管状扩张,肾小管萎缩,和管状形成(36]。有趣的是,肾小球一类毒性没有检测,表明过量一类只施加管毒性没有肾小球毒性(36]。在目前的研究中,anti-Thy1肾脏的肾小球损伤没有管损伤导致瞬态过程;因此,这个有限的情况下可能导致好的结果fibrate效果,明显的保护肾小球,肾小管毒性较小。另一方面,在人类的许多类型的慢性肾小球肾炎进展相当水平的逐步二级管损伤通常出现;因此,肾小管毒性作用的一类可能变得明显,特别是在慢性肾病进展。对于一类的安全使用,我们必须清楚,这项研究的结果将不会为CKD患者提供长期安全验证。此外,为了防止过量药物积累和相关的毒性,通过过去我们采用预处理协议建立了动物研究[36)在一个适当的剂量的fibrate开始前出现明显的肾脏功能障碍。在这些具体情况,我们成功地检测有益anti-nephritic一类没有不利的影响肾影响在当前的研究中。我们认为结果是重要的,当考虑到有益的PPAR的潜力α相关的药物在治疗肾小球肾炎。在人类中,两个临床试验报道,一类抑制微蛋白尿患者的早期糖尿病肾病;然而,没有明显改善肾脏功能障碍(38,39]。这些临床试验的结果可能是来源于PPAR的有益效应之间的微妙的平衡α激活和一类的肾毒性。在未来,小说PPAR的发展α受体激动剂表现出稳定的药物动力学在肾脏功能障碍是必要的。

5。结论

综上所述,目前的结果表明,预处理PPAR的代表α受体激动剂、氯贝酸产生保护作用对anti-Thy1通过抑制肾小球肾炎NF -κ第一次信号。anti-Thy1肾炎肾小球PPAR下降的发展过程α表达和削弱其功能,而一个适当剂量的预处理安妥明似乎超过这个恶化。然而,我们的研究有几个局限性。首先,使用预处理在肾炎可能不符合实际的治疗人类肾脏疾病的临床情况。调查实施的有利影响治疗开始后anti-Thy1肾炎使用新颖的医学,高血清浓度几乎不引起肾脏功能障碍或产生毒性,需要在未来。第二,有已知物种PPAR的差异α啮齿动物和人类之间的激活通过fibrate治疗(40]。因此,我们不能直接当前研究的结果应用于人类。为了评估人类PPAR的anti-nephritic效应α使用PPAR函数,进行调查α人源化小鼠(很有用41]。第三,anti-Thy1肾炎是一个非常著名的大鼠模型类似人类MsPGN;然而这个肾炎可以产生只有在老鼠。因此,我们必须验证anti-nephritic PPAR的影响α受体激动剂在未来使用各种肾脏的模型。然而,潜在的anti-nephritic PPAR的影响α激活建议在当前发展的研究将有价值的一个有用的治疗肾小球肾炎的治疗策略。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Koji桥本和Yuji Kamijo同样这项工作。

确认

这项工作是支持的资助(批准号22590238)从日本促进社会科学(jsp)。

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