PPAR研究

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体积2009年| 文章的ID952734年| https://doi.org/10.1155/2009/952734

PPAR / RXR调节脂肪酸代谢和脂肪酸羟化酶(CYP4)同功酶:对预防脂肪肝Lipotoxicity的影响

詹姆斯·p·西恩 ,¹ 道格拉斯Osei-Hyiaman,^2、3 荷马Wiland,¹ 默罕默德·a . Abdelmegeed ,⁴ 和Byoung-Joon歌⁴

学术编辑器: 约翰·y l .蒋介石

收到了 2009年12月09

接受 2009年12月30日

发表 2010年3月16日

文摘

脂肪肝是一种常见的脂质代谢紊乱影响个体的基因构成的组合,药物接触,和生活方式的选择,经常与代谢综合征相关,包括肥胖、血脂异常、高血压、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗糖尿病。常见的与肥胖相关的血脂异常是肝脂肪酸的过度存储(脂肪变性),由于减少线粒体氧化与过氧化物酶病氧化和微粒体氧化脂肪酸的过氧物酶体扩散者激活受体(PPARs)。如何增加脂肪变性PPAR激活基因表达的脂肪酸运输蛋白质、过氧化物酶病和线粒体脂肪酸氧化和氧化脂肪酸基因无论膳食脂肪酸不饱和(PUFA),单不饱和脂肪酸(MUFA),或饱和(SFA)可能由PPARs和HNF4的相互作用决定的与脂肪酸运输蛋白质L-FABP和ACBP。肝脂肪变性和肝病氧化细胞色素P450CYP4A基因表达增加甚至减少肝PPAR的水平。尽管许多研究表明ethanol-inducible扮演的角色CYP2E1在导致氧化应激增加,Cyp2e1零老鼠仍然发展肝病显著增加CYP4A基因的表达。这强烈的暗示CYP4A脂肪酸羟化酶p450可能在肝病的发展起着重要的作用。综述和教程中,我们简要描述如何分区脂肪酸脂肪酸运输蛋白质合成或分解代谢的途径由PPARs,我们探讨碳链脂肪酸(MCFA)CYP4A和长链脂肪酸(LCFA)CYP4F 羟化酶基因是脂肪肝的监管。我们终于提出一个假设增加CYP4A表达减少CYP4F基因可以促进脂肪变性对肝病的进展。

1。介绍

脂质代谢的紊乱密切依赖于遗传因素,接触毒品,和许多常见的生活方式的选择(例如,饮食和酒精),这往往会导致代谢综合症的病人表现出肥胖、血脂异常、高血压、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗糖尿病(1,2]。常见的与肥胖有关的血脂异常和高甘油三酯血症是脂肪酸在肝脏的过度存储(脂肪变性)经常称为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。增加肝脏脂肪酸可能导致lipotoxicity和启动脂肪肝炎症(肝病)通常称为非酒精性脂肪肝炎(纳什)[3]。过多的脂肪酸在肝脏显著改变脂质代谢通过减少线粒体氧化,增加了过氧化物酶病氧化和微粒体脂肪酸氧化导致lipotoxicity [4,5]。在肝脂肪变性的成员CYP4家族的脂肪酸羟化酶是诱导PPAR的差别即使对这些负责监管CYP4A基因的表达。众多报道表明,ethanol-inducible CYP2E1诱发肝脂肪变性和肝病(6,7]虽然Cyp2e1零老鼠开发性脂肪肝有明显增加CYP4A基因表达,暗示CYP4AP450也可能发挥重要作用在非酒精性脂肪肝,纳什的进展。由于高浓度的长链脂肪酸(LCFAs)和LCFA辅酶A酯(LCFA-CoAs)观察到肝脂肪变性和一些代谢紊乱,包括肥胖、糖尿病和高脂血症,它是必要的,我们理解的机制调节脂肪酸(FA)运输和分区的游离脂肪酸(FFA)和脂肪acid-CoA起始的脂肪肝lipotoxicity纳什在非酒精性脂肪肝的发展。

细胞内脂肪酸(FAs)及其代谢物协调生理过程由几个转录因子控制能量代谢。例如,一些转录因子包括:过氧物酶体扩散者激活受体(PPAR,PPAR,PPAR),甾醇监管结合蛋白(SREBP-1和SREBP-2),肝X受体(LXR),碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP),都是由不同的脂肪酸(激活或抑制8]。多不饱和脂肪酸(欧米伽)二十碳五烯酸(EPA, C20:5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA, C22:6n-3)和LCFA-CoA绑定并激活PPAR增加脂肪酸氧化、糖质新生和酮生成(9),而欧米抑制激活SREBP-1c, ChREBP, LXR通过不同的机制(10]。相比之下,饱和脂肪酸激活HNF4通过绑定酰coa结合蛋白(ACBP)包含LCFA而SREBP-1c激活由招聘SREBP-1c和PPAR LCFA发生coactivator-1(PGC-1)。此外,细胞内脂肪酸甘油三酯水解或产生脂肪从头合成(黑暗)可以调节基因的表达,不仅表明类型的脂肪酸(饱和与不饱和),来源(细胞内与外生),脂肪酸与不同脂肪酸运输蛋白(L-FABP和ACBP),和类型的脂肪酸代谢产物(FATP / ACSVL)有选择性的作用在调节基因参与氧化,合成和储存脂肪酸(10,11]。扰动在这些途径营养、毒品、酒精、或遗传因素导致脂肪酸疾病通常与血脂异常相关,肥胖和糖尿病(12- - - - - -14]。

2。在非酒精性脂肪肝肝脂肪变性的原因

令人信服的证据表明,脂肪肝与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关。虽然生活方式选择的高碳水化合物和高脂肪的饮食和过度饮酒的具体原因是肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝、营养因素(例如,营养不良和快速减肥)(15),药物暴露(如糖皮质激素、甲氨蝶呤、胺碘酮、三苯氧胺,HIV蛋白酶抑制剂,等等)(12,16),特定疾病(如炎症性肠病、原发性胆汁性肝硬化,库兴氏综合征,Hematochromatosis,等等),和遗传因素(17)也有关脂肪肝疾病的原因(16,18- - - - - -22]。

脂肪酸的主要来源,导致肝脂肪变性包括脂肪储存在脂肪组织和发布期间禁食nonesterified脂肪酸的脂解作用增加等离子体水平(NEFA),它提供了大部分的脂肪酸VLDL由肝脏分泌。在脂肪胰岛素抵抗,脂肪酸释放的增加会导致高积累脂肪肝的标签。的第二个来源增加等离子体NEFA是通过肝脏脂肪从头合成(黑暗),而膳食脂肪酸,从intestinal-derived乳糜微粒残留,也增加了等离子NEFAs池。在非酒精性脂肪肝患者,59%的标签脂肪酸来自脂肪的脂解作用,26%来自黑暗,15%从饮食NEFA池(21]。黑暗与升高的患者相比,非酒精性脂肪肝患者没有非酒精性脂肪肝饭后不会改变。相比之下,在正常控制个人从5%增加到28%餐后4小时22]。在非酒精性脂肪肝,NEFA池最近同样有助于肝脏标签和VLDL标签即使非酒精性脂肪肝患者禁食期间增加VLDL生产能力下降,表明非酒精性脂肪肝患者有一个有限的能力适应代谢变化发生在空腹和进食的周期(23]。

因此,等离子体NEFAs脂肪商店或膳食来源提供的大部分在NAFLD肝脂质。因此,脂肪酸的监管机制由肝细胞和细胞吸收酯化和nonesterified脂肪酸分布有一个重要的角色在NAFLD肝脂肪变性的起始。有五个机制负责脂肪酸吸收提升者的脂肪肝。促进交通的主要机制是自由脂肪酸的吸收(远期运费协议)肝细胞在正常血浆NEFA水平(225 - 700微米)。然而,较高的等离子体浓度NEFA可能超载这饱和系统,导致被动不饱和的通路的激活减少血浆NEFA水平,不幸的是肝脂肪变性的结果(24]。质膜脂肪酸的饱和系统运输窖蛋白,脂肪酸运输蛋白(FATPs),脂肪酸移位酶(脂肪/ CD36)和脂肪酸结合蛋白(FABPs)。Caveolin-1脂质筏内局部质膜内陷,有一个关键的角色在细胞信号蛋白贩卖,和脂肪酸的吸收;caveolin-1缺陷小鼠对饮食诱导肥胖(25]。FATPs是一个六口之家积分与细胞外膜蛋白/细胞腔的氨基端和c端域脂肪酰coa合成酶活动,因此FATP蛋白质有能力陷阱FA细胞(26)(表1)。FATP2 (ACSVL1) FATP5 (ASCLV6)和FATP4表达(ACSVL5)在肝脏和被PPAR监管和PPAR(27]。FATP2和FATP4有强烈的衬底偏好在运输和激活的0 C24:0直链和支链脂肪酸而FATP5 (ACSVL6)优先传输和激活胆汁酸(26]。FATP5基因敲除小鼠肝细胞脂肪酸下降50%吸收,减少热量的吸收,和改善全身葡萄糖体内平衡。因此,这些老鼠免受高脂肪诱导肝脂肪变性(28]。FATP5也展览胆汁酸激酶活动,因此Fatp5空的老鼠显示显著增加非结合的胆汁酸。正如预期的Fatp5零小鼠抗肥胖和肝脏积累标签改善胰岛素敏感性(28,29日]。在腺病毒FATP4感染大鼠肝细胞,增加30%脂肪酸吸收和酰coa活动2倍增加标记合成增加42%,表明FATP4分区脂肪酸对标记合成和储存(30.- - - - - -32]。在人类肝细胞,FATP4击倒减少C_第18章纳入磷脂和VLDL合成,暗示FATP4在能量代谢的合成代谢的作用33]。相反,过度的FATP2原发性肝细胞导致C_第18章引导对甘油二酯和磷脂合成与胆固醇酯化转变(33]。FATP2被PPAR监管受体激动剂以及高碳水化合物和高脂肪饮食,在鼠肝FATP2表达增加8倍。然而,令人惊讶的是PPAR配体brl - 49953诱导FATP2表达式在脂肪组织,这是类似于胰岛素诱导FATP2表达式(34]。因此不足为奇FATP2在肥胖诱导Zucker (fa / fa)老鼠和FATP2和FATP4 mRNA的肝细胞增加了碳水化合物饲料,通过胰岛素SREBP-1c [35]。脂肪/ CD36的表达在一个广泛的组织和细胞类型。它促进脂肪酸释放白蛋白和插入到质膜通过易化扩散L-FABP的援助。虽然在肝细胞CD36的表达/脂肪很低,这个运输蛋白质是独特的因为它介导VLCL和氧化低密度脂蛋白的摄取。Cd36零的老鼠表现出更高层次的等离子NEFA,更高的肝脏标签,严重肝胰岛素抵抗[36]。CD36的感应/脂肪老鼠喂食高脂肪的饮食会导致脂肪肝(37,增加患者的表达这种蛋白质有一个更高层次的肝脂肪酸和显示非酒精性脂肪肝(38]。CD36 /脂肪表达式是由孕烷X受体(PXR), PPAR,LXR(37]。

FABP和ACBP绑定多样化脂肪酸包括类花生酸(39),促进胞内运输的FA和FA-CoAs不同细胞器包括细胞核的细胞溶质。与FATP不同,这种蛋白质不展览酰coa合成酶活动(表1)。有九个不同的FABPs每个显示不同的组织特定的分布与L-FABP突出表现在肝脏。L-Fabp零老鼠显示肝标签增加2倍翻10倍的野生型小鼠相比,禁食48小时后由于标签减少分泌,减少脂肪酸氧化(40]。L-Fabp零西方高脂肪饮食的老鼠对饮食诱导肥胖和显示一个类似的标签增加分泌的野生型小鼠(41),建议其他脂肪酸运输蛋白质弥补L-FABP或增加等离子体NEFAs启动被动扩散。高脂肪的饮食有说服力地增加L-FABP[的表达42)和微粒体通过PPAR甘油三酸酯转运蛋白(MTP),从而导致有效的交付FA VLDL组装和分泌43]。相比之下,这些酶的压迫会减少VLDL分泌而不会导致标签积累在肝脏44]。ACBP,负责运送酰coa酯细胞,禁食期间表达下调,但通过SREBP-1c胰岛素引起的,并通过PPAR一类(45]。因此ACBP双重PPAR和SREBP-1c目标基因在空腹降低并增加PPAR SREBP-1c表达式在肝细胞,从而反映出资产支持商业票据在脂肪生成和脂质氧化的双重作用。

FATP4,显然类似的机制,调节FATP2 ACBP, L-FABP PPAR禁食期间诱导脂肪酸大量涌入的矛盾upregulation胰岛素通过SREBP-1c确定理想的机制来防止lipotoxicity [46]。细胞酰coa水平与肝胰岛素抵抗和调解lipotoxicity已经提出。因为正常细胞溶质的酰coa水平1 - 20,和ACBP FABP占总数的5%肝胞质蛋白(34),很可能大多数acyl-CoAs注定ACBP和/或FABP从而引起lipotoxicity远期运费协议可能是罪魁祸首。FATPs LCFA-CoA以来生产控制,频道acyl-CoAs磷脂的合成,胆固醇酯和甘油三酯或氧化的线粒体和过氧化物酶病氧化途径或微粒体氧化,它极有可能升高NEFAs禁食期间在血清和肝脂肪变性显著增加unesterified脂肪酸在肝细胞的胞内池。合成的增加标签中观察到肝脂肪变性可能减少细胞内远期运费协议和lipotoxicity代偿机制。因此,调节FATP2, FATP4和FATP5表达在肥胖大鼠增加标记合成和储存,同时增加FATP表达促进细胞进口远期运费协议(33,47),导致FFA过载和肝脏脂肪变性。然而,击倒FATP3 (ACSLV3)主要鼠肝细胞显示显著减少一些脂肪生成的转录因子的表达,PPAR、ChREBP SREBP-1c, LXR以及他们的目标基因46,48]。

自从击倒(淘汰赛)不同的FATP亚型减少肝脂肪变性和在某些情况下增加胰岛素敏感性和葡萄糖处理,当务之急是我们理解的机制,通过各种FATP亚型与不同代谢酶和/或胞内运输蛋白(L-FABP和ACBP)调节脂肪生成,TG合成和储存,脂肪酸氧化途径。这些机械的研究将提供有价值的见解如何肝脂肪变性导致lipotoxicity和脂肪变性对肝病的进展。

3所示。PPAR在调节脂肪酸代谢的命运

各种脂肪酸运输蛋白的过度表达在不同的细胞系,和通道的能力足总不同的细胞内的代谢命运(49)可能由特定代谢途径的能源需求。事实上,FATP蛋白质不仅与质膜,也存在于特定细胞器(表1)。FATP5密切相关的线粒体而FATP2 (ACSVL1)在过氧化物酶体局部。CD36 /脂肪与线粒体脂肪酸氧化的程度密切相关,而L-FABP,也被称为线粒体天冬氨酸转氨酶(天线),在不同亚细胞的网站可能具有不同的功能。与FATP激活FA FA-CoA, FABP蛋白质运输脂肪酸不同的细胞内的隔间。协会FATP不同亚细胞的细胞器也可能功能在预防lipotoxicity通过增加新陈代谢。这种机制可能是重要的肝脂肪酸在肝脂肪变性划分到不同的代谢途径。最近的研究表明,L-FABP还功能航天飞机脂质细胞核直接让他们与PPAR交互(49),这意味着一个重要的角色L-FABP控制LCFAs的新陈代谢。脂肪酸的能力通过激活核受体调节代谢途径早就知道;然而观察L-FABP协助提供脂质核受体配体提出了一个重要的反馈调节机制L-FABP和FAs控制脂类代谢。

FATPs针对脂肪酸的能力到特定的细胞细胞器脂肪酸氧化或合成和脂肪酸的能力直接核受体配体激活选择性代表一个有效的机制来控制代谢途径在转录和底物水平。激活的肝细胞的核因子4(HNF4)和PPAR类似的直接结合的DNA重复元素(根据DR1)由不同的脂肪酸提出一个有效的机制来控制全球脂肪酸代谢(50,51)(图1)。它已经表明,饱和LCFA和VLCFA极其贫穷或PPAR nonactivators。因此不确定如何增加肝脂肪酸在禁食期间会增加PPAR目标基因参与脂肪酸氧化、VLDL生产和酮生成。这是通过演示来解决LCFA-CoA和VLCF-CoA PPAR高亲和力配体。PPAR具有高度的亲和力多不饱和脂肪酸(欧米伽)和LCFA-CoA,虽然这些饱和LCFAs或VLCFAs非选择性激活的PPAR吗,PPAR,PPAR。体内,酰coa的重要性PPAR的激活目标基因明显时发现辅酶a酯类过氧物酶体扩散国的化学物质或药物激活PPAR的配体介导的酶的表达脂肪酸氧化基因,酰coa氧化酶(AOX1),双功能蛋白质和thioesterase [52- - - - - -54]。也发现过氧物酶体proliferator-CoA酯(PP-CoAs)是HNF4的强有力的抑制剂激活。的重要性VLCFA-CoAs PPAR的激活的体内动物模型所示Aox1空的老鼠,这表明等离子体水平升高VLCFAs和增加肝的VLCFA-CoAs水平。无法过氧化物酶病氧化系统代谢VLCFA-CoAs hyperactivation PPAR的结果和目标基因的表达增加55]。相比之下,HNF4具有高度的亲和力饱和LCFAs VLCFAs,但不是PUFA-CoAs或LCFA-CoAs,表明脂肪酸辅酶a,链的长度,和未饱和程度确定HNF4吗或PPAR将被激活,因此这些代谢途径由核受体(10,56]。因此,提高吸收和运输LCFA-CoAs欧L-FABP激活PPAR细胞核并增加脂肪酸氧化。相比之下,ACBP结合饱和LCFAs,优先绑定并激活HNF4。因此,PPAR/ L-FABP和HNF4/ ACBP调解微分与辅活化因子和辅阻遏物各自的目标基因控制脂肪的新陈代谢。这表明绑定的饱和LCFAs与HNF4 ACBP及其协会会增加HNF4转录活性和抑制PPAR,而transactivation PPAR与欧米伽或LCFA-CoAs HNF4降低激活(10]。因此,在肝脂肪变性,饱和与不饱和脂肪酸的比例增加选择性脂肪酸运输蛋白的表达(FATP / L-FABP / ACBP)可能调解代谢缺陷占肝脂肪变性。因此,LCFA HNF4激活水平ACBP会增加等离子体的脂质丰富的脂蛋白(VLDL、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)及其组成的载脂蛋白(AI,暗生,B, CIII)。相比之下,饮食与欧米伽L-FABP会激活PPAR,导致转录这些载脂蛋白,减少与增加脂肪酸氧化脂蛋白(52,53,57]。这将是意义的确定选择性脂肪酸和脂肪酸运输蛋白质调节PPAR的表达,LXR,SREBP-1c肝脂肪变性。最近,压制FATP3 (ACSVL3)显示显著减少脂肪生成的转录因子的表达,PPAR、ChREBP LXR,SREBP1c和各自的目标基因,导致减少脂肪从头合成(黑暗)46]。肝脂肪变性,许多脂肪酸转运蛋白调节,尚不确定如何公共事件在禁食肝脂肪酸含量的增加会导致增加脂肪肝和lipotoxicity纳什在非酒精性脂肪肝的发展。

图1

原理图中的饱和脂肪酸的作用导致非酒精性脂肪肝疾病和lipotoxicity。实线代表的积极迹象激活和/或upregulation下游目标而负面迹象断了线表示相反的效果。缩写词使用HNF4肝细胞的核因子4;PPAR、过氧物酶体扩散者激活受体;AOX,酰coa氧化酶;4细胞色素P450 CYP4A;Scd-1, stearoyl-CoA desaturase。

4所示。脂肪段Lipotoxicity

升高细胞内脂肪酸在肝细胞导致lipotoxicity应激和脂质过氧化增加,促进简单的肝脂肪变性肝病的进展。正常的细胞脂肪酸脂肪酸摄入体内平衡代表一个平衡,利用率,从肝脏和出口,这是由一个精细复杂的转录网络来满足能源需求的细胞,防止脂肪酸的积累和有毒的中间体。然而,当这一系统被过度游离脂肪酸(远期运费协议),肝脂肪变性通常称为非酒精性脂肪肝会进展性脂肪肝常称为纳什。纳什的特征是细胞损伤、炎症和不同程度的纤维化(58]。未经处理的纳什可以发展为肝纤维化,导致肝肾门静脉高压,肝硬化,肝性脑病和肝衰竭或发展为肝细胞癌(59,60]。在肝脏,远期运费协议被认为是肝脂肪变性的病原体和肥胖和糖尿病。因此,阐明过度肝远期运费协议的机制诱导肝胰岛素抵抗、肝醣类和脂肪酸处理或细胞内的分区是至关重要的对于理解脂肪变性对肝病的进展。血清远期运费协议水平增加肥胖者在美联储和禁食状态和已被证明中发挥重要作用的发展肥胖2型糖尿病(61年]。远期运费协议在肝脏降低胰岛素信号通过激活抑制抑制肝脏糖质新生p38增殖激酶(62年]。远期运费协议增加磷酸烯醇丙酮酸的转录carboxykinase (PEPCK),葡萄糖6-phosphatase (G6Pase)、过氧物酶体proliferator-activated受体共激活剂(PGC-1),cAMP-responsive元素结合蛋白(CREBP)。p38激酶的活化远期运费协议是由上游激活蛋白激酶C(PKC),它可能会被ACSLV-directed FFA激活转移甘油二酯(DAG),这是众所周知的,激活PKC在钙的存在。

以来,肝脂肪变性肝胰岛素抵抗代表一个悖论胰岛素受体激活胰岛素受体底物(IRS-1)活跃,占增加黑暗,然而胰岛素并不抑制胰岛素受体substrate-2,控制肝醣类(63年]。IRS-1和IRS-2抑制转录因子FOXO-mediated PEPCK基因转录,G6Pase, PGC-1(64年]。增加激活IRS-1 SREBP-1c高胰岛素血增加表达式,通常块IRS-2表达和CREBP肝醣类的关键。过度的远期运费协议引起肝胰岛素抵抗c-Jun n端激活的蛋白激酶(物),这是由氧化应激和细胞因子,激活和异常升高是糖尿病患者7,65年]。因此,抑制物可显著改善胰岛素抵抗和显著降低血糖水平。物腺病毒过度增加丝氨酸的磷酸化IRS-1与降低IRS-1酪氨酸磷酸化和增加SREBP-1c激活,导致增加脂肪合成和储存。JNK-mediated IRS-1激活下降也导致减少抑制FOXO1,导致增加肝醣类。然而,最近的一项研究报道,具体的消融JNK1肝细胞葡萄糖耐受不良,胰岛素抵抗,和肝脂肪变性66年]。这个研究表明JNK1在肝脏和脂肪组织反对行动促进和预防肝脂肪变性。肝脏特定Jnk1零的老鼠显示增加糖质新生和脂肪生成,因此,有选择性的悖论胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征。物激活也被卷入FFA-induced肝细胞的激活lipoapoptosis proapoptotic bcl - 2蛋白Bim和伯灵顿,触发线粒体凋亡通路(4,67年]。此外,IRS-2信号在肝胰岛素抵抗压抑的远期运费协议的短期喂食,导致甘油三酯和acyl-CoAs增加三倍。不仅是酪氨酸的磷酸化IRS-2减少,但也IRS-1激活抑制小鼠喂食高脂肪的饮食。因此,减少酪氨酸磷酸化IRS-1和IRS-2鼠肝癌细胞暴露于棕榈酸可以通过抑制合成酰coa逆转palmitoyl-CoA,表明一个重要的角色的FATP (ACSLV)在胰岛素信号蛋白50]。

尽管肝脏胰岛素抵抗和肝细胞凋亡过度引起的远期运费协议,问题的类型的脂肪酸促进每个进程尚未探索肝脂肪变性的小鼠模型。最近的数据表明,分区的饱和和不饱和脂肪酸硬脂酰辅酶a desaturase(SCD-1)决定了脂肪酸诱导肝损伤的程度(68年]。SCD-1基因敲除小鼠抗肝脂肪变性,肝胰岛素抵抗[69年,70年]。SCD-1调节分区之间的饱和脂肪酸(美国)MUFAs目前美国在简单的肝脂肪变性和肝性脂肪肝和纤维化的肝脏。在一个优雅的研究中,费尔德斯坦和他的同事们清晰地表明,MUFA导致肝脂肪变性肝细胞损伤没有而SFA显著降低肝细胞通过激活半胱天冬酶和细胞凋亡(细胞生存能力71年]。此外,抑制SCD-1激活的肝细胞SFA-induced凋亡,并与高脂肪饮食的老鼠显示SCD-1表达与肝MUFA积累增加。相比之下,老鼠methionine-choline不足(MCD)诱发性脂肪肝的饮食增加了肝脏的美国水平。Scd1空的MCD饮食的老鼠显示降低肝脂肪变性,但细胞凋亡增加,肝纤维化,喂养MUFA可以预防。因此,尽管Scd1零小鼠抗肝脂肪变性,他们更容易肝损伤而增加SCD-1表达式在NAFLD反映了补充有益的影响增加MUFA过度远期运费协议,甘油三酯的合成和储存。因此,降低脂肪酸去饱和指数(MUFA / SFA)可能在非酒精性脂肪肝的发展一个重要的触发纳什。此外,最近的一份报告显示,SFA C12:0是强有力的toll样受体4 (TLR4)激活剂72年]。toll样受体模式识别受体,诱发先天和适应性免疫反应在哺乳动物中,因此他们的激活美国可能发起肝病。有趣的是,欧米伽抑制TLR4二聚作用,促进NADPH oxidase-dependent ROS的产生,这被认为是第二个在脂肪变性对肝病的进展。

5。肝脂肪变性的线粒体脂肪酸氧化

在肝脂肪变性相信线粒体功能障碍和降低脂肪酸增加细胞内的氧化是诱发原因FFA积累和肝胰岛素抵抗。这是线粒体的兴趣氧化是活跃在非酒精性脂肪肝患者,因此是否过度涌入的远期运费协议和生产过剩的活性氧促进线粒体损伤或只是代表的后果异常脂肪酸代谢需要进一步调查。线粒体氧化主要负责短链(短链脂肪酸的氧化C₈)、中链(MCFA, C₈- c₁₂)和长链(LCFA C₁₂- c₁₈)脂肪酸乙酰辅酶a,可以浓缩成酮体,氧化有限公司₂和水,或作为脂质合成的构建块。线粒体-oxiation是由肉碱palmitoyltransferase (CPT1),肉碱浓度,malonyl-CoA由乙酰辅酶a羧化酶(ACC2)胞质乙酰辅酶a。ACC2 SREBP-1a引起的基因表达,因此Srebp-1a空鼠肝较低水平的血清甘油三酯和更高水平的酮体。SREBP-1a水平增加非酒精性脂肪肝患者,可以提供一个重要的机制,防止有效脂肪酸的氧化CPT1 malonyl-CoA ACC2-mediated产量的增加和抑制。ACC2基因敲除小鼠更有脂肪酸氧化率,减少脂肪量和增强胰岛素敏感性(73年]。线粒体的初始步骤氧化脱氢的酰coa酯4链长度的家庭具体直链酰coa脱氢酶。老鼠破坏MCFA或LCFA酰coa脱氢酶开发微——和macrovascular肝脂肪变性74年]。在人类与线粒体缺陷三功能性的蛋白质复合体(MTPr)组成的2-enoyl水合酶,3-hydroxyacyl-CoA脱氢酶,和3-ketoacyl辅酶a硫解酶活动,出生后肝脂肪变性的发展迅速,导致过早死亡(75年]。

lipotoxicity如何导致氧化应激和线粒体功能障碍是一个活跃的研究领域关于棕榈酸的毒性。众所周知,C_16:0是一个贫穷的基质二酰基甘油酰基转移酶,标签的最后一步合成;因此,C_16:0而不是用于神经酰胺的合成,从而诱发NADPH氧化酶,破坏线粒体呼吸通过诱导线粒体细胞色素c的释放或中断的呼吸链复杂III (76年]。然而,DAG通过激活蛋白激酶C-dependent通路也能够激活NADPH氧化酶和发起FFA-induced细胞凋亡。然而,它是不确定是否从NADPH氧化酶氧化应激,线粒体细胞色素P450,或者是主要因素在脂肪变性对肝病的进展。治疗大鼠H4IIEC3肝癌细胞与C_第18章MUFA或C_16:0SFA透露,棕榈酸、油酸但不是抑制IRS-2酪氨酸磷酸化丝氨酸磷酸化的一种蛋白激酶,通过物激活mitochondria-derived ROS (77年]。因此,mitochondria-derived活性氧引起的棕榈酸可能是一个主要贡献者物激活和肝胰岛素抵抗。然而,一个类似的机制是否发生在动物喂食高脂肪饱和脂肪酸的饮食必须确定。的确,线粒体隔绝,喂食高脂肪食物的小鼠表现出抑郁状态3呼吸,减少非耦合呼吸,和减少细胞色素c氧化酶活性没有改变complex-I-mediated ROS生产(78年]。的线粒体膜电位的降低与高脂肪饮食的老鼠表明,线粒体可能不是肝脂肪变性的活性氧的主要来源,这是矛盾的结果观察培养的肝癌细胞(77年]。人类与动物实验中,与非酒精性脂肪肝,全身脂质氧化是由于外周胰岛素抵抗增加,表明在肝脏脂肪酸氧化障碍似乎并没有导致肝脂肪变性在人类79年),尽管这些数据需要进一步确认。因此,在肝脏线粒体脂肪酸氧化的作用似乎有争议,脂肪酸氧化视为一个保护机制的处理潜在的有毒远期运费协议,尽管增加脂肪酸的氧化可以产生活性氧,可发起肝病。脂肪酸损害线粒体功能在人类主要通过破坏肝细胞呼吸链的活动。在非酒精性脂肪肝患者,这可能增加活性氧产量增加脂肪酸电子传递的氧化,导致解偶联氧化磷酸化(3,80年]。除了功能异常在两种实验模型的非酒精性脂肪肝患者肝脂肪变性和在人类/纳什,线粒体形态变化观察肝病而不是脂肪变性。这些形态变化被认为是由于氧化应激磷脂相变,被视为水晶线粒体夹杂物(81年]。因此,上游事件导致线粒体功能障碍和线粒体活性氧的来源在非酒精性脂肪肝是否/纳什在很大程度上是未知的。事实上温和的线粒体功能障碍在呼吸链能防止肥胖和糖尿病,通过诱导线粒体解偶联蛋白的表达(规定)和线粒体膜电位的耗散。

线粒体解偶联蛋白(UCP2和UCP3)据信功能增加线粒体活性氧激活时电导。跟单信用证基因表达增加肝脂肪变性和证据支持在UCP3脂肪酸代谢通过出口脂肪酸阴离子,从而维持线粒体- CoA水平(82年]。UCP3被发现fasting-induced增长所必需的脂肪酸氧化率和能力通过减轻线粒体氧化应激(30.]。当有过多的FFA,无论是通过被动运输的短链脂肪酸从过氧化物酶体或ACSVL激活和CPT1运输超过了线粒体脂肪酸氧化潜力,线粒体脂质过氧化作用的有更大的风险,这可以防止UCP3-mediated流出的脂肪酸(83年,84年]。ACSLV和UCP3蛋白质增加因此,肝脂肪变性是一种自适应保护机制防止线粒体lipotoxicity [85年]。

6。过氧化物酶病肝脂肪变性的脂肪酸氧化

的过氧化物酶病氧化系统代谢非常长链饱和和不饱和脂肪酸(VLCFA,C₁₈)、前列腺素和白三烯等。过氧化物酶体也对支链脂肪酸的代谢,产生的二羧酸微粒体氧化和C₂₇胆汁酸中间体。与线粒体相关的酶氧化,氧化不完全氧化FAs有限公司₂和水而是链缩短FAs的2或3周期氧化。的过氧化物酶病氧化由一个诱导系统代谢直链饱和脂肪酸和noninducible途径代谢支链脂肪酸和胆汁酸中间体。的初始氧化VLCFA执行的诱导酰coa氧化酶(AOX1)生产trans-enoyl-CoA,顺序是水分和种3-ketoacyl-CoA由一个双功能酶L-enoyl-CoA水合酶/ L-3-hydroxyacyl-CoA脱氢酶(L-BP)。ketoacyl-CoAs转换为acyl-CoAs和除了受到一群thioesterases,一些PPAR引起的醋酸和短期或中期链脂肪酸运送到线粒体的完全氧化有限公司₂和水。支链脂肪酸代谢由noninducible AOX D-bifunctional然后进一步代谢的酶(D-enoyl-CoA水合酶/ D-3-hydroxyacyl辅酶a脱氢酶)acyl-CoAs,由一个特定的硫解酶裂解称为固醇载体蛋白(SCP-X)。

增加PPAR的表达式端依赖过氧化物酶病氧化途径诱导的肝脂肪变性提供了另一种机制来消除过多的脂肪酸。损伤的线粒体氧化是建议脂肪酸诱导肝损伤的重要机制。抑制线粒体氧化会导致二元羧酸酸尿(86年];因此,相关的酶诱导氧化途径提供了一个自适应保护作用在减少细胞内水平的二羧基的酸抑制线粒体功能。过氧化物酶病的重要性氧化的肝脂肪变性是显而易见的Aox1零老鼠,展示高水平的VLCFA在血清和肝脏脂肪变性,肝病、肝细胞癌(56]。在精益和脂肪(fa / fa) Zucker老鼠,肥胖老鼠显示完整的线粒体氧化减少50%,增长了三倍不完整的过氧化物酶病氧化。增加过氧化物酶病氧化在Zucker肥胖老鼠占线粒体总数的25%通过提供更短的脂肪酸氧化为完整的线粒体氧化(87年]。因此,酶氧化VLCFAs SCFAs,不完整的氧化提供了一种机制,通过这种机制可以直接导入线粒体FAs没有激活CPT1辅酶a酯和导入。过氧化物酶体有两个系统摄取脂肪酸,要么是FA-CoA酯通过磷酸腺苷盒式传输或游离脂肪酸。这些系统提供一种机制来防止lipotoxicity细胞溶质的远期运费协议。

然而,即使过氧化物酶体有能力提供更短的线粒体脂肪酸氧化和一个高效的系统来消除过多的胞质游离脂肪酸,氧化系统能够产生活性氧。peroxisome-produced H₂O₂占细胞总数的35%过氧化氢生产和总耗氧量的20%肝细胞(88年]。虽然过氧化物酶体有许多氧化酶酶生产H₂O₂,他们也有一些抗氧化酶,防止ROS-mediated细胞损伤(89年]。然而,大规模的过氧化物酶体增殖在啮齿动物低脂血症药物和过氧物酶体扩散国的化学物质是啮齿动物开发一个可行的原因hepatocarcinogenesis [56]。在啮齿动物hepatocarcinogenesis中央活动引起的过氧物酶体扩散是PPAR的激活自零老鼠是耐火材料过氧物酶体增殖和hepatocarcinogenesis当美联储nongenotoxic过氧物酶体扩散者和PPAR配体,Wy14,643 [90年]。PPAR的低水平在人类肝脏可能是一个原因人类抗过氧物酶体扩散国的hepatocarcinogenic影响化学物质尽管降血脂降血脂药的有益影响药物治疗血脂异常。

过氧化物酶病的明显的有利影响氧化的肝脂肪变性是显而易见的Aox1-null老鼠肝病发展严重microvesicular [91年,92年]。同样的,Ppara零老鼠也会开发肝病(93年]。在这两种小鼠模型,过氧化物酶病氧化严重受损,导致增加二羧基的酸,解开线粒体电子传递,抑制线粒体氧化途径。然而,在Aox1零老鼠,有一个巨大的诱导CYP4A基因在Ppar 零老鼠不显示感应CYP4A基因。目前尚不清楚的有益作用CYP4A既不自的数量-hydroxylated脂肪酸和细胞内二元羧酸酸水平确定在这些研究[91年- - - - - -93年]。然而,这种严重肝病的范例Aox1零和Ppar 零小鼠减少过氧化物酶病和线粒体氧化是质疑在双淘汰赛(DKO)老鼠的基因,这只开发温和性脂肪肝(94年]。这些结果表明,CYP4A的角色在促进相关的酶在肝脏脂肪变性有缺陷的严重程度因为缺乏氧化仍不清楚介导的诱导CYP4A在DKO老鼠。

7所示。调节药物代谢酶细胞色素P450在非酒精性脂肪肝

细胞色素P450药物代谢酶的诱导在内的ROS肝病脂肪变性的延续和发展。微粒体氧化脂肪酸,催化细胞色素CYP2E1, CYP4A10, CYP4A12, CYP4A14,诱导的小鼠模型的脂肪变性和肝病,ROS的有力来源通过解偶联的催化循环。ROS的产生由细胞色素P450催化循环依赖于氧化还原电位和自旋状态的过渡元素铁的血红素(95年]。细胞色素P450通常作为一个单氧酶,但可以作为氧化酶释放H₂O₂到内质的环境中。P450酶催化循环可以产生超氧化物和过氧化衬底的解偶联代谢与电子传递96年]。P450酶催化产生的ROS也可以由徒劳的自行车和氧化还原循环周期(Fe^{+ 2}/铁^{+ 3}),前者生产半醌自由基,后者通过类似的氧化还原循环中观察到线粒体电子传递链(97年]。

的ethanol-inducible CYP2E1上升在啮齿动物脂肪变性的实验模型和肝病和人类非酒精性脂肪肝患者,和体内水平的CYP2E1激活与肝损伤的严重程度,表明这个P450的微粒体的主要贡献者之一ROS-induced肝脏损伤(6,98年]。CYP2E1p450中是独特的因为它是松散自然ER膜和高自旋中菲^{+ 3}状态。因此它可以产生ROS即使没有潜在的有毒的基质(99年)而其铁能够直接与分子氧(交互96年]。的感应CYP2E1许多潜在的有毒或致癌基质如乙醇、苯、卤代烷和新陈代谢促进活性氧的生产(6]。此外,基板由CYP2E1代谢不佳如脂肪酸与ROS增加导致拆开和徒劳的催化循环生产。因此,P450酶催化循环生成大量的活性超氧化物阴离子,衬底激进,质子化作用peroxy-cytochromes连同第三个漏水的机制要求两电子转移紧随其后peroxycytochrome P450的衰变释放超氧化物。电子转移的效率从NADPH P450酶催化循环称为耦合的程度,在真核生物(小于50%或更低96年]。由于解偶联率高的P450酶催化循环,NADPH和耗氧量弱依赖于衬底的存在。因此,微粒体P450单氧酶系统在肝细胞活性氧的形成的一个重要因素。

CYP2E1似乎扮演着一个关键角色,酒精性肝损伤的发病机制,因为它诱导慢性饮酒和产生活性氧的能力One hundred.]。增加CYP2E1蛋白质水平观察脂肪肝疾病的动物模型和病态肥胖的男性患者与非酒精性脂肪肝和纳什(101年,102年]。CYP2E1 P450酶水平增加患者的纳什,因为脂肪酸和酮体包括丙酮、增加糖尿病/酮症(96年),是CYP2E1的基质和诱发者蛋白质。然而,即使这显然CYP2E1的密切联系与非酒精性脂肪肝和纳什和在一些酒精和非酒精性脂肪变性动物模型,Cyp2e1零老鼠仍然开发食源性纳什或酒精表明肝脏炎性疾病Cyp2e1删除预防和减少氧化损伤(103年- - - - - -105年]。然而,这些Cyp2e1零老鼠确实显示数量的大幅增加CYP4A10和CYP4A14脂肪酸ω羟化酶和抑制CYP4A14P450阻止氧化损伤Cyp2e1空鼠(104年),从而展示的一个重要的角色CYP4AP450酶同功酶MCD饮食引起的肝病。

ω脂肪酸羟化酶p450 (CYP4A)代谢多种内源性饱和和不饱和脂肪酸顺序种细胞溶质中相应的二元羧酸酸(106年]。二元羧酸酸被激活乙二酸激酶(ACSVL1)辅酶a酯链缩短过氧化物酶病氧化。虽然微粒体氧化脂肪酸和过氧化物酶病氧化是脂肪酸氧化的小通道,在脂肪酸过载,大量的二元羧酸酸形成非酒精性脂肪肝患者,肥胖和糖尿病。二元羧酸酸都是剧毒线粒体,因此有效的处理是必要阻止线粒体功能障碍在肝脂肪变性。PPAR受体激动剂在禁食和脂肪酸升高,肝脂肪变性可以防止通过诱导的基因包括二羧酸形成氧化CYP4A和过氧化物酶病氧化。

虽然ethanol-inducibleCYP2E1和脂肪酸代谢CYP4AP450可能直接参与脂肪变性的发展肝病lipotoxicity ROS和启动,其他药物代谢细胞色素P450基因显著影响脂肪肝,因此有一个重要的角色在识别适当的药物治疗方法避免药品不良反应的后果或药物毒性。在人类肝细胞肝与macrosteatosis隔绝,主要有7-ethoxycoumarin减少60%至40%O-deethylation (ECOD)和睾酮氧化与还原CYP1A2,CYP2C9 CYP2E1,和CYP3A4信使rna和各自的蛋白质代谢其特定底物药物(107年]。最近的一项研究分析了改变肝细胞色素P450信使rna,蛋白质和酶活性在人类脂肪变性患者,肝病和肝炎没有脂肪变性,反映肝纤维化的开始(108年]。这些肝脏因此代表非酒精性脂肪肝的进步阶段最终纳什和纤维化。在非酒精性脂肪肝进展,CYP2E1,CYP2C19、和CYP1A2信使rna和相应的P450蛋白质含量而降低体内CYP2A6基因表现,CYP2B6和CYP2C9信使rna和蛋白质增加(109年]。在疾病进展过程中,CYP2D6,CYP3A4或CYP2C8 mRNA水平并没有改变;然而CYP2D6 CYP3A4和蛋白质含量下降。CYP P450含量的变化与不同的P450酶活动的变化在非酒精性脂肪肝的发展。P450的微分表达式NAFLD纳什和/或纤维化的进展具有重要临床意义的病人治疗,以避免药品不良反应和可能的药物毒性。CYP2C9是第二个最丰富的P450表达在人类肝脏和负责的新陈代谢华法林、三苯氧胺、氟西汀、洛沙坦、和抗糖尿病的PPAR受体激动剂罗格列酮。的增加CYP2C9信使rna、蛋白质和酶活性在非酒精性脂肪肝发展建议的标准剂量罗格列酮治疗2型糖尿病患者可能无效的管理在纳什或肝纤维化患者高血糖。CYP3A4是最著名的P450表达在人类肝脏和代谢超过50%的治疗药物处方。因此,减少CYP3A4水平在非酒精性脂肪肝,肝纤维化、肝硬化的恶化将这些患者药物不良反应的风险和可能的药物毒性(110年]。相比之下的许多研究表明作用CYP2E1在非酒精性脂肪肝和纳什109年),减少CYP2E1信使rna和蛋白质脂肪变性和肝病纤维化需要单独确认。然而,这些数据问题的作用CYP2E1氧化损害疾病进展和建议可能CYP4A等P450酶同功酶升高在非酒精性脂肪肝和纳什可能参与脂肪肝疾病的进展。

8。在肝微粒体脂肪酸氧化脂肪变性

的羟基化的饱和和不饱和脂肪酸CYP4家庭成员长期以来一直被认为是一个小的代谢途径脂肪酸占5% - -10%。然而,它的重要性急剧增加是由于他们的upregulation禁食期间,饥饿,在一些人类疾病对脂肪酸的新陈代谢急剧增加15% - -30%。微粒体CYP4之间的密切联系羟基化MCFAs和过氧化物酶病LCFAs显而易见的氧化转化dicaboxylic酸琥珀酸,一个anaplerotic gluconeogenic前体,醋酸,可以使用外围组织如酮体在禁食期间通过戏剧性的感应和饥饿CYP4A基因。表达的增加CYP4A基因在禁食期间,饥饿,肝病的高脂肪的饮食和可能是一个机制来防止lipotoxicity远期运费协议,但以牺牲可能增加解偶联P450的催化循环,导致活性氧增加生产。

在哺乳动物中,六CYP4基因亚科已确定:CYP4A,CYP4B,CYP4F,CYP4V,CYP4X,CYP4Z(111年- - - - - -114年]。三个亚科的成员(即CYP4A,CYP4B,CYP4F)已被证明羟化饱和、分支、不饱和脂肪酸和二十烷类。的成员CYP4B亚科代谢SCFAs (C₇- c₉),而成员CYP4A亚科代谢MCFAs (C₁₀- c₁₆),的成员CYP4F亚科代谢LCFA和VLCFA (C₁₈- c₂₆)脂肪酸。

的成员CYP4A家庭是目前最好的特征由过氧物酶体脂肪酸羟化酶的诱导扩散,PPARα由禁食和监管,高脂肪饮食,乙醇消费,在糖尿病啮齿动物。的重要性CYP4Ap450的新陈代谢MCFAs显而易见的upregulation饥荒期间,热量限制,在动物喂食高脂肪的饮食,模仿starvation-induced脂类分解和过多的脂肪酸运输到肝脏。在这些情况下,有一个戏剧性的感应CYP4A基因,这可能函数不仅防止脂质毒性还提供可消耗的营养饥饿期间外围组织。MCFAs在肝细胞输送到过氧化物酶体远期运费协议或二羧基的酸CYP4A 羟基化和酯化过氧化物酶病酰coa合成酶ACSVL1 (FATP2)和ACSVL5 (FATP4) [26]。MCFA acyl-CoAs进行2 - 3轮过氧化物酶病氧化,产生琥珀酰辅酶和乙酰辅酶a [115年,116年]。这些产品都是由几个转换酶酰CoA thioesterases (ACOT),可催化水解不同链长度的辅酶a酯脂肪酸包括琥珀酸。琥珀酸可以直接用作anaplerotic中间gluconeogensis而发布可以吸收和氧化醋酸extra-hepatic组织以同样的方式作为能源生产的酮体。在饥饿或政府激活PPAR的降血脂药物,有一个快速的过氧化物酶体增殖啮齿动物而不是人类。在人类,CYP4A11和CYPF2基因不是由过氧物酶体扩散(PP),因此没有过氧物酶体增殖可能是由于水平的下降HEET, PPAR高亲和力配体激活。在人类中,过氧化物酶病扩散者的降血脂药效果不是通过PPAR介导但通过抑制HNF4激活由PPs-CoAs [55]。HNF4控制生产脂蛋白基因(55]。因此,PPAR的激活在啮齿动物HEET HNF4的抑制在人类PP-CoAs或许可以解释缺乏过氧物酶体增殖在人类和人类与啮齿动物为什么抵抗hepatocarcinogenic降血脂药物的影响。

形成鲜明对比CYP4A成员,CYP4Fp450同功酶羟化各种LCFAs和VLCFAs、不饱和和支链脂肪酸,andvitamins长烷基侧链,生理上重要的白细胞三烯(LT)、前列腺素(PG)和hydroxyeicosatetraenoic酸(HETE) [117年- - - - - -121年]。人类的CYP4Fp450代谢灭活,促炎白三烯B₄(LTB₄)[118年),myeloid-expressed CYP4F3A LTB具有双重的更大的亲和力₄比CYP4F2表现在肝、肾、皮肤,但不是在骨髓细胞。然而,CYP4F3B拼接的变体CYP4F3基因表达在肝脏和类似的亲和力为LTB CYP4F2₄(122年]。CYP4F3B和CYP4F2 P450都可以对花生四烯酸的代谢20-HETE而CYP4F3A小活动对花生四烯酸。除了-hydroxylating 5-HETE等促炎类花生酸、12-HETE 8-HETE,CYP4Fp450酶类可以代谢抗炎lipoxins LXA₄,LXB₄。CYP4F3和CYP4F2的能力羟化支持和抗炎白细胞三烯表明他们可能功能激活和炎症反应的决议阶段(106年,113年]。

类似于MCFAs SCFAs, omega-hydroxylated LCFAs和VLCFAs转换为相应的二元羧酸酸顺序动作的胞质酒精和醛脱氢酶。角色的不同链长-hydroxylated脂肪酸脂类代谢中所示增加羟基化的MCFAsCYP4Ap450在啮齿动物禁食期间,由过氧物酶体扩散者,肝脂肪变性而减少CYP4F基因表达的过氧物酶体扩散,在饥饿导致减少羟基化LCFAs VLCFAs。不像-hydroxylated MCFAs,氧化乙酸和琥珀酰辅酶,omega-hydroxylation LCFAs会产生只有SCFAs和醋酸。肝细胞胞质中过多的乙酸(123年)可用于合成胆固醇和脂肪酸的malonyl-CoA抑制线粒体CPT1脂肪酸吸收,因此阻断线粒体氧化。二元羧酸酸几乎是莫名其妙的酶代谢的氧化系统以来的Km值二元羧酸酸由线粒体15-40-fold高于系统的过氧化物酶体124年]。此外,分支和长链饱和和不饱和脂肪酸是优先过氧化物酶体的代谢。脂肪酸的运输MCFAs的过氧化物酶体不同,LCFAs, VLCFAs。MCFAs运送是免费的酸,在过氧化物酶体相应的检验或衍生品酯化FATP2 FATP4,尽管LCFAs和VLCFAs经由ABC转运蛋白作为辅酶a衍生品(125年]。此外,过氧化物酶体的氧化不完全氧化脂肪酸基板但更短脂肪酸生成,从过氧化物酶体运送至线粒体为完整的线粒体的氧化氧化或使用其他脂肪酸的合成,如转换C24:6n-3二十二碳六烯酸(C22:6n-3)。

Omega-hydroxylated脂肪酸和类花生酸有几个代谢的命运依赖于细胞类型CYP4基因表达。在肝脏,-hydroxylated脂肪酸代谢和用于能源生产、脂肪生成,结构脂类的合成和生产脂肪酸的功能是调节激素核受体受体激动剂(曼)(图1)。脂肪酸omega-hydroxylated的多样化的成员CYP4家族和他们的功能角色的新陈代谢,细胞信号,炎症,和脂质结构表明CYP4成员扮演重要的角色在人类疾病(106年]。的重要性-hydroxylated脂肪酸和类花生酸在人类疾病中很明显的角色20-HETE高血压和血管疾病和戏剧性的结束阶段肝脏疾病患者的外观,和可能的作用-hydroxylated脂肪酸脂质代谢在脂肪肝疾病(113年,126年- - - - - -128年]。

9。角色CYP4同功酶在纳什的非酒精性脂肪肝的发生和发展

非酒精性脂肪肝包含广泛的疾病范围从简单的甘油三酯积累在肝脏脂肪变性肝细胞(肝脂肪变性)和炎症(肝病)可以发展为肝纤维化、肝硬化1]。一个两面夹攻的假设提出了解释的发展非酒精性脂肪肝肝甘油三酯作为第一个打击,而氧化应激增加,第二,促进肝脏炎症、细胞死亡和纤维化在纳什127年,129年]。肥胖和胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝密切相关,导致脂肪甘油三酯的水解激素敏感脂酶,导致血浆和肝水平升高的远期运费协议。在肝脏远期运费协议可以是由线粒体代谢氧化系统能源生产或酯化与胆固醇酯和甘油三酯和纳入VLDL粒子磷脂运输和使用的外围组织。通过使用脂肪肝疾病的小鼠模型和关键调节器的一代的淘汰赛中酶参与脂质和糖代谢,我们开始理解的关键分子靶点负责增加肝细胞甘油三酯积累以及脂肪酸诱导氧化应激和脂肪变性对肝病的进展。

肝的关键调控酶控制的能力通过糖质新生周组织提供营养,酮生成、VLDL分泌和醋酸。有趣的是,关键监管酶不同影响肝脏胰岛素抵抗与脂肪生成的主要通路被激活,而肝gluconeogenic通路是活跃在胰岛素抵抗。一个cetyl-CoA羧化酶(ACC1和ACC2)stearoyl-CoA desaturase(SCD-1)肝脏胰岛素抵抗中被激活。malonyl-CoA ACC1负责转化乙酰辅酶a,函数作为前体的胆固醇和脂肪酸合成和线粒体的有效抑制剂CPT1所必需的脂肪酸的线粒体的运输氧化而SCD-1函数来冲淡硬脂酸(C_18:0油酸(C)_第18章)甘油三酯的合成所必需的。这些基因被激活通过insulin-mediated激活两个转录因子(例如,SREBP-1c和ChREBP)。在人类和小鼠模型肝脂肪变性,有一个过度积累油酸从增加新创脂肪酸合成或转化的进口脂肪酸从脂肪组织。升高肝葡萄糖生产存在高胰岛素血症是胰岛素抵抗的标志在肝脏即使增加肝脏特定的表达式丙酮酸激酶(L-PK)键监管在糖酵解酶磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸。增加L-PK基因表达是由葡萄糖ChREBP转录因子的激活。ChREBP也已被证明能够增加许多脂肪酸合成的酶的表达以及SCD-1,从而促进葡萄糖的转化脂肪酸。它目前未知为什么高胰岛素血激活脂肪生成的途径,但未能阻止gluconeogenic通道的失活和高血糖观察到胰岛素抵抗糖尿病(127年,129年,130年]。

合成代谢和分解代谢的通路的激活肝脏胰岛素抵抗中表明不同空腹和进食信号同时控制肝脏的代谢反应。这些信号是什么以及他们如何函数直接激活关键调节器酶或受体激动剂或拮抗剂激活关键转录因子,控制基因的表达参与脂肪酸分解代谢(PPAR,HNF4)或脂肪酸合成(SREBP-1c ChREBP, PPAR)仍有待确定。

过氧化物酶病的增加氧化脂肪变性过程中施加有益的影响在非酒精性脂肪肝代谢过多的脂肪酸脂肪酸更短,完全可以直接运输和线粒体的氧化氧化系统。此外,不完整的过氧化物酶病脂肪酸的氧化可以供应anaplerotic线粒体的中间,醋酸琥珀酸、糖质新生的必要条件,而从乙酰辅酶a可用于合成胆固醇和脂肪酸的合成在非酒精性脂肪肝131年- - - - - -133年]。过氧化物酶体,与线粒体代谢长链脂肪酸,专门代谢支链脂肪酸,和优先二元羧酸酸代谢产生的羟基化的脂肪酸的成员CYP4基因家族。增加的的表达CYP4Aomega-hydroxylases在肝病及其诱导动物喂食高脂肪的饮食建议他们可能发挥关键作用在lipotoxicity [134年),可能负责诱导氧化应激以及肝病进展。一个戏剧性的感应鼠标CYP4A10和CYP4A14基因在Cyp2e1零老鼠和可能占增加活性氧诱导脂质过氧化反应(103年,104年]。二元羧酸酸在脂肪变性的增加产量CYP4A成员可以损害线粒体功能的耗散线粒体质子梯度和氧化磷酸化的解偶联。此外,P450酶催化循环的解偶联已经知道活性氧的主要来源,导致识别的ethanol-inducible CYP2E1 P450的主要来源ROS-mediated微粒体脂质过氧化(96年]。CYP2E1代谢脂肪酸的1的位置,和CYP4A正常-hydroxylates月桂酸和羟化长链脂肪酸在- - -1的位置。目前尚不清楚不同链长度脂肪酸协助CYP2E1和CYP4A催化循环的解偶联还是细胞色素b₅,从而增加P450酶催化活性,防止解偶联,可以减少ROS形成脂肪肝(135年]。细胞色素b₅还原酶和细胞色素b₅也用于稀释SCD-1硬脂酸和棕榈酸。未知是否增加硬脂酸的转化率是油酸在非酒精性脂肪肝的增加解偶联P450酶催化循环,导致活性氧的形成增加了SCD-1隔绝细胞色素b₅。细胞色素b₅和细胞色素b₅还原酶已经被确认为易感基因在肥胖136年]。的感应CYP4A基因在禁食期间提供了gluconeogenic前兆和醋酸为周组织供应的需求,他们的感应在脂肪变性可能增加高血糖,航天飞机乙酸合成的脂肪酸和胆固醇,并增加活性氧形成的解偶联P450酶催化循环。

类似的作用CYP4A基因可能启动肝细胞细胞损伤和肝病,CYP4F基因也可能发挥功能作用,肝脂质积累和炎症细胞在招聘的进展从脂肪变性到肝病。不像CYP4A基因诱导的禁食,降血脂药药物,并通过PPAR过氧物酶体扩散者激活,CYP4F据报道基因被压抑在禁食和过氧物酶体扩散者可能通过PP-CoA或HNF4 PUFA-CoA介导的抑制(137年]。此外,不同于CYP4A基因诱导脂肪肝,我们的初步数据表明,鼠标CYP4F基因可能是压抑的老鼠喂食高脂肪的饮食和leptin-deficient ob / ob小鼠脂肪肝的模型(未发表的结果)。最近报告的脂质积累在原始肝细胞(绛色细胞)的果蝇的突变硬脂 羟化酶CYP4g1基因(138年)表明,CYP4F基因可能发挥重要作用在维持脂质在肝脏内稳态。果蝇的突变纯合子CYP4g1体现一个双重增加油酸:硬脂酸比值(C18: 1 / C18: 0)中的脂肪酸去饱和作用显著失衡磷脂的标签部分但不是分数。这表明CYP4g1是重要的脂肪酸及其代谢存储的表达式将降低油酸合成和储存脂肪酸的标签。人类CYP4F2有效-hydroxylates硬脂酸,因此可以给相同的功能在与SCD-1 CYP4g1硬脂酸的代谢117年]。目前未知是否人类CYP4F2基因是由脂肪酸NAFLD患者压抑。然而,一项研究表明,人类CYP4A11信使rna是减少肥胖者126年]。相比之下,CYP4F2表达下调的基因已被证明过氧物酶体扩散者(139年),由视黄酸(140年),其表达增加了lovastatin-mediated激活SREBP-2 [141年]。

因此,激活的CYP4F2脂肪肝疾病的基因可能会降低油酸的形成和储存的标签在肝脏,也发挥了重要作用在防止招聘的免疫细胞在肝脏代谢肝病的促炎白细胞三烯。尽管有许多研究表明,脂肪酸诱导肝细胞产生促炎细胞因子和趋化因子(引发),吸引中性粒细胞肝脏,白细胞三烯的功能在吸引免疫细胞在肝病肝脏没有被探索。LTB是否₄或LTC₄增加生产的中性粒细胞趋化因子引发肝脂肪变性时仍有待确定。的遗传协会CYP4F2和neutrophil-specificCYP4F3A在腹腔疾病基因之间建立一个连接建立的先天免疫反应的中性粒细胞招募疾病患者Th1适应性免疫反应(142年]。此外,腹腔疾病与几个有关肝脏炎性疾病,包括原发性胆汁性肝硬化、原发性sclerotizing胆管炎,自身免疫性肝炎,血色沉着病、脂肪肝疾病(143年]。

这将是重要的理解的重要性CYP4F基因是由脂肪酸和脂肪肝动物模型。是否诱导CYP4F长链脂肪酸-hydroxylases可以防止脂肪变性通过抑制SCD-1活动和减少促炎白细胞三烯在肝病的肝水平需要进一步研究。

10。遗传调节CYP4A CYP4F基因和他们的角色在脂类代谢肝脂肪变性

微分调节的CYP4A和CYP4F基因由过氧物酶体扩散,在空腹和高脂肪饮食表明这些p450可能不同的角色在空腹和进食的脂质代谢周期,并且不同的核转录因子调节这些基因的表达(图1)。已是不争的啮齿动物CYP4A基因是引起肝脂肪变性和肝病(或在104年,134年,144年,145年]。然而,他们的功能角色在纳什非酒精性脂肪肝的发生和发展是相对未知。诱导的重要性CYP4A基因肝病肝脂肪变性和披露Cyp2e1零老鼠患上严重的肝病CYP4A10明显增加和CYP4A14与增加脂质过氧化物的积累。过氧物酶体的基因敲除小鼠缺乏直链酰coa氧化酶(Aox -null)正常饮食的发展与大规模增加严重肝病CYP4A蛋白表达。与此形成鲜明对比的是, 零和Aox零double-knockout老鼠发展只有轻度至中度肝病与过氧化脂质积累较少,因为CYP4A蛋白质,产生活性氧和脂质过氧化反应,没有感应。众所周知,PPAR受体激动剂表现出对预防肝病增加脂肪酸有益的影响氧化和间接通过抑制SREBP-1c,从而防止obesity-induced肝脏炎症(146年,147年]。为了解决这个问题,美联储野生型和勒克莱尔和他的同事们零MCD饮食的小鼠诱发肝病和特定的PPAR受体激动剂,Wy14,643 [145年]。MCD-diet美联储零的老鼠,这是非常敏感的氧化应激(148年),在没有开发严重肝病CYP4A感应,这些老鼠Wy14,643降低肝病的程度。这些数据表明,CYP4A感应没有必要促进肝病或微粒体脂质过氧化物增加的原因空一个MCD饮食的老鼠(145年]。很难调和PPAR的效果受体激动剂在肝病的预防零老鼠因为没有线粒体,过氧化物酶病氧化和微粒体氧化途径在这些老鼠Wy14,643引起的。这些结果表明,炎症细胞可能是负责增加的脂质过氧化和肝病零老鼠。这些数据进一步表明Wy14,643可能有一个独立影响肝病的改进。事实上,另一个受体激动剂苯扎贝特在临床相关的剂量降低血清和肝脏甘油三酯通过下调SREBP-1c,透露的线索独立机制的抑制脂肪从头合成(146年]。相比之下,野生型老鼠喂MCD饮食和Wy14,643不患肝病,尽管过氧化物酶病率和线粒体氧化增加2050-fold-fold upregulation在CYP4A10和CYP4A14基因的表达。因此,这些结果进一步问题从任一线粒体ROS生成的作用氧化或微粒体氧化在肝病的发展。解决这一问题,进一步定义的角色CYP4A基因在生产期间ROS的肝脂肪变性、鼠标overexpressing模型CYP4A10和CYP4A14需要确定过度脂肪酸诱导解偶联P450酶催化的周期和一代的ROS纳什在非酒精性脂肪肝的发展。然而,大多数PPAR受体激动剂激活的表达CYP4A基因,这表明一个有趣的悖论是否CYP4A在促进肝病基因诱导是有益的或有害的。最近的一项研究表明CYP4A14过度氧过多增加抗氧化应激(149年]。与大量的数据在啮齿动物的作用CYP4A基因在脂肪变性和脂肪肝炎动物模型,对人类的方式CYP4A11基因是由PPAR控制在非酒精性脂肪肝或纳什受体激动剂及其功能作用。适度的2倍的感应CYP4A11基因由过氧物酶体扩散者在人类肝细胞主要与30 - 70倍的感应鼠标CYP4A啮齿动物和人类的基因表明物种区别对监管的CYP4A过氧物酶体基因的扩散者(150年]。此外,60 - 700倍增加鼠标CYP4A信使rna在禁食期间(144年)和2 - 8倍减少CYP4F信使rna进一步表明微分调节这些不同的基因。在人类肥胖,CYP4A11信使rna下降了50%,而在非酒精性脂肪肝患者CYP4A11信使rna(增加4倍126年),表明微分调节肝脏疾病进展。

LCFAs NHRs内源性配体激活,PPAR和HNF4。LCFAs和LCFA-CoAs重要NHR配体如图所示在细胞核,其高亲和力绑定(Kd值nM范围),他们诱导NHRs构象变化的能力,以及他们的能力促使coregulator招聘核受体(55]。支持的hyperactivation LCFA-CoAs很明显在Aox -零小鼠累计VLCFAs VLCFA-CoAs,观察thio-esterification抑制剂,2-bromopalmitate抑制苯扎贝特在啮齿动物中诱导过氧物酶体增殖。在人类中,PPAR VLCFA-CoAs的重要性激活明显在罹哪里有VLCFA细胞溶质的积累,但没有形成过氧物酶体VLCFA-CoA hyperactivation PPAR的(120年]。血清脂肪酸显著增加从200年的正常生理范围嗯1毫米在禁食和植烷酸贮积症到8毫米,罹,齐薇格综合征,和脂肪肝疾病,糖尿病,和炎症。这表明一个重要联系过氧物酶体脂肪酸代谢和转化的VLCFA-CoAs VLCFAs PPAR的激活α和控制CYP4基因的表达。PPAR具有高度的亲和力不饱和LCFAs LCFA-CoAs VLCFA-CoAs,但不饱和LCFAs或VLCFAs而HNF4α具有高度的亲和力饱和LCFAs和VLCFA acyl-CoAs但不是多不饱和acyl-CoAs(图1)。这些事实表明,脂肪酸辅酶a链长度和未饱和程度决定是否HNF4或PPAR将被激活48]。LCFA吸收的机理和进口核最近被证明是由L-FABP,结合多不饱和LCFAs的亲和力大于饱和与PPAR LCFAs和同事,而ACBP优先结合饱和与HNF4 LCFAs和同事α(55]。这些研究表明,ACBP选择性地与HNF4合作虽然L-FABP选择性地与PPAR合作α,这是认为引起下游变更与NHRs共激活剂和辅阻遏物协会。因此,绑定的饱和LCFA-CoAs HNF4α会增加HNF4α活性和抑制PPARtransactivation虽然多不饱和LCFA-CoAs会减少HNF4激活并增加L-FABP PPARtransactivation。自从PPAR和HNF4通过滥交根据DR1序列相似,调节基因的转录和争夺相同的辅活化因子和辅阻遏物特异性受体的激活可能是由饱和或不饱和脂肪酸配体而这些转录因子之间的相互作用将由FABP / ACBP coregulator招聘和镇压的同源受体介导的。例如,微分调节的CYP4A和CYP4F基因可能是由相声PPAR之间和食物通过脂肪酸配体的类型,核方法导入和受体激活L-FABP或ACBP。这个场景很可能的监管CYP4A和CYP4F基因由于过氧物酶体扩散(PP)激活PPAR虽然PP-CoAs抑制HNF4transactivation。也有可能MCFAs和VLCFAs代谢CYP4A和CYP4F可能产生脂肪酸代谢产物相互地规范的表达吗CYP4A和CYP4F基因(图1)。的感应CYP4A基因的高脂肪的饮食会导致增加产量的二元羧酸酸HNF4强有力的抑制剂transactivation,这可能导致的抑制CYP4F基因在脂肪变性。

11。结论和讨论

远期运费协议的浓度增加在血浆通过高脂饮食和释放脂肪细胞在肝脏脂类分解的结果或新创脂肪酸合成。远期运费协议穿过身体主要是绑定到白蛋白和intracelluarly绑定到脂肪酸运输蛋白(FABP FATP),调节细胞内的命运。证据表明,远期运费协议诱导胰岛素抵抗通过提高细胞内脂质代谢产物,这激活蛋白激酶C抑制核转录因子k激酶和激活炎症通路。激活物和/或p38激酶特别是饱和远期运费协议和增加活性氧(151年,152年)导致丝氨酸磷酸化和抑制胰岛素受体底物IRS-1 IRS-2,导致胰岛素信号(即下降。,减少酪氨酸磷酸化)的次数,增加肝脏糖质新生在胰岛素抵抗。等离子体远期运费协议的高度肥胖、脂肪肝疾病和胰岛素抵抗是2型糖尿病的预测,因此理解远期运费协议的机制来降低肝细胞细胞内水平将提供机会,不仅预防肝lipotoxicity和治疗脂肪肝疾病,而且代谢综合征与肥胖症和糖尿病有关。理解的机制的重要性PPARs可以用于治疗肝脂肪变性是PPAR明显考虑脂肪肝疾病,虽然表达下调,是一个可行的目标,增加线粒体,过氧化物酶病氧化和微粒体氧化的远期运费协议,以防止lipotoxicity尽管生产一些ROS的后两个过程。肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝,肝PPAR水平增加;这弥补了PPAR下降并提出了另一个重要目标,以防止过度的细胞内远期运费协议通过增加脂肪从头合成,从而阻止lipotoxicity远期运费协议。它将确定PPAR的重要性能够被激活通过选择性脂肪酸与L-FABP或ACBP交互。此外,最近的证据表明,PPAR是一个真正的血浆FFA水平传感器相互作用和刺激lpin2和St3gal5基因的表达后禁食(153年]。是否PPAR的选择性激活可以激活基因参与处理或脂肪生成,防止FFA-mediated lipotoxicity将重要的理解非酒精性脂肪肝的发病机制和纳什。虽然脂肪变性是第一步或在非酒精性脂肪肝的发展纳什,活性氧的来源在第二步中没有明确定义,需要调查。这些可能包括同步量测线粒体产生的活性氧的来源,过氧物酶体,微粒体,炎症细胞在脂肪变性对肝病的进展。最后,基于疾病进展的类似的措施之间的非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝疾病(AFLD) [7,152年),类似的机制和相关问题也可以应用于对AFLD的发病机制的理解。

缩写

PUFA:	多不饱和脂肪酸
MUFA:	单一不饱和脂肪酸
国家林业局:	饱和脂肪酸
MCFA:	中链脂肪酸
LCFA:	长链脂肪酸
VLCFA:	长链脂肪酸
非酒精性脂肪肝:	非酒精性脂肪肝病
纳什:	非酒精性脂肪肝炎
FFA:	游离脂肪酸
PPAR:	过氧物酶体扩散者激活受体
,如:	甾醇监管结合蛋白(SREBP-1和SREBP-2)
LXR:	肝X受体
ChREBP:	碳水化合物反应元件结合蛋白
ACBP:	酰基辅酶a结合蛋白
MTP:	微粒体甘油三酸酯转运蛋白
FABP	脂肪酸结合蛋白
FATP:	脂肪酸运输蛋白质
HNF4:	肝细胞的核因子4
黑暗与光明:	新创脂肪生成
NEFA:	Nonesterified脂肪酸
ROS:	活性氧
LTB₄:	白三烯B₄
20-HETE:	20-hydroxyeicosatetrenoic酸
CYP:	细胞色素P450
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白
高密度脂蛋白:	高密度脂蛋白
VLCL:	极低密度脂蛋白
SCD-1:	硬脂酰CoA-desaturase
物:	c-Jun氨基蛋白激酶
国税局:	胰岛素受体底物
DAG:	甘油二酯
PEPCK:	Phosphoenolcarboxylase激酶
G6Pase:	葡萄糖6-phosphatase
跟单信用证:	解偶联蛋白
L-BP:	L-bifunctional蛋白质
HEET:	Hydroxyepoxyeicosatetraenoic酸
PP-CoA:	过氧物酶体proliferator-CoA
CPT-1:	Carnithine palmitoyltransferase
DHA:	二十二碳六烯酸
L-PK:	肝脏丙酮酸激酶
ACC:	酰coa羧化酶
引发:	白介素8
标签:	三酰甘油
背景:	Methionine-choline缺乏饮食
Lpin2:	磷脂phosphohydrolase
st3gal5:	Monosialoganglioside合成酶(GM3合成酶)。

引用

n .斯蒂芬·k·Kantartzis, H.-U。哈林”,导致脂肪肝与代谢的后果。”内分泌检查卷,29号7,939 - 960年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
c·p·天”,从脂肪炎症。”胃肠病学,卷130,不。1,第210 - 207页,2006。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
o .张和a·j·Sanyal脂质代谢异常的非酒精性脂肪肝疾病,”研讨会在肝脏疾病,28卷,不。4、351 - 359年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
h . Malhi和g·j·戈尔lipotoxicity在非酒精性脂肪肝病的分子机制、“研讨会在肝脏疾病,28卷,不。4、360 - 369年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
h . Malhi和g·j·戈尔”,肝损伤的细胞和分子机制”,胃肠病学,卷134,不。6,1641 - 1654年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
y Lu和ai Cederbaum,“CYP2E1和氧化酒精肝损伤,”自由基生物学和医学,44卷,不。5,723 - 738年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
诉Purohit, b高,B.-J。歌,“酒精性脂肪肝的分子机制,酒精中毒:临床与实验研究,33卷,不。2、191 - 205年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
b . Desvergne l . Michalik, w . Wahli“转录调节新陈代谢,”生理上的评论,卷86,不。2、465 - 514年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
b . Desvergne”PPARs特殊问题:锚定现在探索未来,”Biochimica et Biophysica学报,卷1771,不。8,913 - 914年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
f·施罗德,公元Petrescu,黄h . et al .,”作用的脂肪酸结合蛋白和长链脂肪酸在调节核受体基因转录,”脂质,43卷,不。1,1卷,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
k . Nagao和t . Yanagita生物活性脂质代谢综合症,”脂质研究进展卷,47号2、127 - 146年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m . j . Reasor和美国Kacew药物phospholipidosis:有功能的后果吗?”实验生物学和医学,卷226,不。9日,第830 - 825页,2001年。
视图: 谷歌学术搜索
m·c·瑟顿和m·j·霍尔尼斯”作用的核受体调制lipid-induced胰岛素分泌的胰岛素抵抗,“生化社会事务,36卷,不。5,891 - 900年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·c·瑟顿·m·g . Zariwala, m·j·霍尔尼斯”PPARs,编排代谢燃料的选择。”药理研究,60卷,不。3、141 - 150年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
e·c·弗娜和p·d·伯克脂肪酸在肥胖和脂肪肝的发病机理:减肥手术的影响,“研讨会在肝脏疾病,28卷,不。4、407 - 426年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
k . Raja Thung、事业中,c . Chang,“药物性脂肪肝导致肝硬化:长期使用胺碘酮毒性,”研讨会在肝脏疾病卷,29号4、423 - 428年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
n . m . w . de Alwis和c·p·天,“遗传学酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病”研讨会在肝脏疾病,27卷,不。1,44-54,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
c·迪娜·d·Meyre s加莉娜et al .,“FTO的变化会导致儿童肥胖和严重的成人肥胖,”自然遗传学,39卷,不。6,724 - 726年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
c·p·天,“治疗酒精性肝病,”肝移植,13卷,不。11日,补充2,S69-S75, 2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
j。代斯普利司,即Lemieux腹部肥胖和代谢综合症”,自然,卷444,不。7121年,第887 - 881页,2006年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
k·l·唐纳利c·史密斯,s . j . Schwarzenberg j . Jessurun m . d . Boldt和e . j .公园、“脂肪酸来源储存在肝脏和分泌通过脂蛋白在非酒精性脂肪肝患者,”临床研究杂志,卷115,不。5,1343 - 1351年,2005页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m . t . Timlin和e . j .公园”,时间模式餐后脂肪从头合成的国家在健康男性,”美国临床营养学杂志》上,卷81,不。1,35-42,2005页。
视图: 谷歌学术搜索
b . Ravikumar p·e·凯里j . e . m . Snaar et al .,“实时评估的餐后脂肪储存在肝脏和骨骼肌健康和2型糖尿病,”美国生理学杂志》上,卷288,不。4,E789-E797, 2005页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·w·布拉德伯里p·d·伯克,“肝脂肪变性,脂质代谢”诊所在肝脏疾病,8卷,不。3、639 - 671年,2004页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
b . Razani t·p·库姆斯王x b . et al .,“Caveolin-1-deficient老鼠精益、耐食源性肥胖,并显示高甘油三酯血症与脂肪细胞异常,“《生物化学》杂志上,卷277,不。10日,8635 - 8647年,2002页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
p·a·沃特金斯”Very-long-chain酰coa合成酶,”《生物化学》杂志上,卷283,不。4、1773 - 1777年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
昌明投资m . w . t . Schaiff i Bildirici, p . l .陈省身,d·m·尼尔森和y Sadovsky过氧物酶体proliferator-activated受体- $γ$ 类维生素a X受体信号调节脂肪酸吸收的主要人类胎盘滋养层,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷90,不。7,4267 - 4275年,2005页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
h . Doege d·格林,a猎鹰et al .,“沉默的肝脂肪酸转运蛋白5体内逆转食源性非酒精脂肪肝及改善高血糖,”《生物化学》杂志上,卷283,不。32岁,22186 - 22192年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
b·哈伯德h . Doege s Punreddy et al .,”老鼠删除脂肪酸运输蛋白5缺陷胆汁酸结合,防止肥胖,”胃肠病学,卷130,不。4、1259 - 1269年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
e·l·塞弗特诉Bezaire, c . Estey M.-E。哈珀,”重要作用在线粒体解偶联蛋白质3适应禁食而不是脂肪酸氧化或脂肪酸阴离子出口,“《生物化学》杂志上,卷283,不。37岁,25124 - 25131年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
d . g . Mashek l·o·李·r·a·科尔曼,”老鼠长链酰coa合成酶信使rna、蛋白质、和活动组织分布和不同的饮食,”脂质研究期刊》的研究卷,47号9日,第2010 - 2004页,2006年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
d . g . Mashek s . j . Bertics, r . r .阴郁的“静脉注射三酰甘油乳剂对肝的影响新陈代谢和血液代谢物禁食奶牛”乳品科学杂志》,卷88,不。1,第109 - 100页,2005。
视图: 谷歌学术搜索
l·o·李·d·g . Mashek j .一个s . d . Doughman c . b . Newgard r·a·科尔曼,“过度的老鼠长链酰coa合成酶1改变脂肪酸代谢在鼠原发性肝细胞,”《生物化学》杂志上,卷281,不。48岁,37246 - 37255年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
l·o·李·e·l·凯尔特,r·a·科尔曼“酰coa合成、脂类代谢,lipotoxicity。”Biochimica et Biophysica学报,卷1801,不。3、246 - 251年,2010页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
d . y Achouri, b . d .赫加蒂Allanic et al .,“长链脂肪酰coa合成酶5表达式是由胰岛素和葡萄糖:参与固醇调节元件结合protein-1c,”Biochimie,卷87,不。12日,第1155 - 1149页,2005年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
t . Hajri x x汉,a . Bonen和n . a . Abumrad”缺陷脂肪酸吸收调节胰岛素反应和代谢反应饮食CD36-null老鼠,”临床研究杂志,卷109,不。10日,1381 - 1389年,2002页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
j .周m . Febbraio t .和田et al .,“肝脂肪酸转运体Cd36是一种常见的目标LXR, PXR PPAR吗 $γ$ 在促进脂肪变性。”胃肠病学,卷134,不。2、556 - 567年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
d·格列柯,a . Kotronen j . Westerbacka et al .,“基因表达在人类的非酒精性脂肪肝,”美国生理学杂志》上,卷294,不。5,G1281-G1287, 2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
马克维斯奇和g . s . l .格”,脂肪酸结合蛋白,进化的十字路口的炎症和代谢反应,”营养学杂志》,卷134,不。9日,页。2464 - 2468年代,2004年。
视图: 谷歌学术搜索
e·p·纽贝里y谢,美国肯尼迪et al .,“减少肝甘油三酯积累和改变脂肪酸吸收在小鼠肝脏脂肪酸结合蛋白基因的删除,”《生物化学》杂志上,卷278,不。51岁,51664 - 51672年,2003页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
谢·e·p·纽贝里肯尼迪,y, b . t . Sternard j .罗和n . o·戴维森”食源性肥胖和肝脂肪变性l- - - - - - $F 一个 b p^{- / -}$ 老鼠与科幻废除,但不是PUFA补充喂养和减毒后胆固醇。”美国生理学杂志》上,卷294,不。1,G307-G314, 2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·霍克斯特拉,r . j .冰斗Kruijt, m . Van Eck和t . j . c .效力过,“饮食诱导调节胆固醇代谢相关基因的大鼠肝实质和枯氏细胞,”肝脏病学杂志,42卷,不。3、400 - 407年,2005页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
n . j . Spann康,a·c·李et al .,“协调转录镇压肝脏脂肪酸结合蛋白和肝微粒体甘油三酸酯转运蛋白块极低密度脂蛋白分泌没有hepatosteatosis,”《生物化学》杂志上,卷281,不。44岁,33066 - 33077年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
c . Ameen Edvardsson, a永贝里et al .,“过氧物酶体激活proliferator-activated受体 $α$ 增加微粒体甘油三酸酯转运蛋白的表达和活性在肝脏,”《生物化学》杂志上,卷280,不。2、1224 - 1229年,2005页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·b·桑德伯格m . Bloksgaard d . Duran-Sandoval所得钱款,b . Staels和美国Mandrup Acyl-CoA-binding基因编码蛋白受到代谢调节固醇调节元件结合蛋白和过氧物酶体proliferator-activated受体 $α$ 在肝细胞《生物化学》杂志上,卷280,不。7,5258 - 5266年,2005页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
郑胜耀Bu、m . t . Mashek和d . g . Mashek”抑制长链酰coa合成酶3减少肝脂肪酸的从头合成通过减少转录活动,“《生物化学》杂志上,卷284,不。44岁,30474 - 30483年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
h·a . Parkes e·普雷斯顿·d·威尔克斯et al .,“过度的酰coa synthetase-1增加脂质在肝脏沉积(HepG2)体内细胞和啮齿动物的肝脏,”美国生理学杂志》上,卷291,不。4,E737-E744, 2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
h·a·Hostetler a . b .漂煮锅和f·施罗德“Very-long-chain和支链脂肪酸Acyl-CoAs高亲和力配体的过氧物酶体proliferator-activated受体 $α$ (PPAR $α$ ),“生物化学,45卷,不。24日,第7681 - 7669页,2006年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
a . Bonen a . Chabowski j . j . Luiken和j . f . Glatz”是FFA的膜运输由脂质,蛋白质,或都有?机制和监管protein-mediated细胞脂肪酸吸收:分子、生化和生理的证据,”生理学卷。22日,15 - 29,2007页。
视图: 谷歌学术搜索
m . w .知更鸟,a . Stein大肠Landaker et al .,“饱和脂肪酸抑制肝胰岛素调节胰岛素受体表达和受体后信号采取行动,”生物化学杂志,卷144,不。5,599 - 607年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
h·a·Hostetler公元Petrescu, a . b .漂煮锅和f·施罗德过氧物酶体proliferator-activated受体 $α$ 与高亲和力和构象上对内源性配体,“《生物化学》杂志上,卷280,不。19日,18667 - 18682年,2005页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
h·f·施罗德黄,h·A . Hostetler et al .,“稳定的脂肪acyl-coenzyme硫酯配体肝细胞的核4 $α$ 和过氧物酶体proliferator-activated受体- $α$ ”,脂质,40卷,不。6,559 - 568年,2005页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
r·赫兹。伯曼,j . Bar-Tana“转录激活的两性分子的羧基酶扩散引起的游离酸酰基辅酶而不是导数,”欧洲生物化学杂志,卷221,不。1,第615 - 611页,1994。
视图: 谷歌学术搜索
r·赫兹j . Bishara-Shieban, j . Bar-Tana“降血脂药的影响过氧物酶体扩散:载脂蛋白C-III转录抑制,”纽约科学院上卷,804年,第733 - 731页,1996年。
视图: 谷歌学术搜索
r·赫兹诉椎名,b . Kalderon伯曼,和j . Bar-Tana”,抑制肝细胞的核4 $α$ 通过酰coa硫酯的降血脂药过氧物酶体扩散者。”生化药理学,卷61,不。9日,第1062 - 1057页,2001年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
j·k·Reddy和m . s . Rao”,脂质代谢和肝脏炎症。二世。脂肪肝和脂肪酸氧化,”美国生理学杂志》上,卷290,不。5,G852-G858, 2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
b . p . Atshaves s m层h·黄和f·施罗德,“肝脏脂肪酸结合蛋白表达增强了支链脂肪酸代谢,”分子和细胞生物化学,卷259,不。1 - 2、115 - 129年,2004页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
e . m .冲击“非酒精性脂肪肝炎”,研讨会在肝脏疾病,24卷,不。1,3,2004页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
l·a·亚当斯和p。安古洛,”最近非酒精脂肪肝的概念。”糖尿病药物,22卷,不。9日,第1133 - 1129页,2005年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m . Ekstedt l·e·弗兰岑,l . Mathiesen et al .,“长期随访的患者与非酒精性脂肪肝和肝酶升高,”肝脏病学,44卷,不。4、865 - 873年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
a·g·f·刘易斯,Carpentier, k .埃德里和a . Giacca“无序脂肪存储和动员胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病,”内分泌检查,23卷,不。2、201 - 229年,2002页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
问:f·柯林斯,y, e . g .卢波Jr .) H.-Y。刘和w·曹”p38增殖蛋白激酶介导自由脂肪酸段在肝细胞糖质新生,“《生物化学》杂志上,卷281,不。34岁,24336 - 24344年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
h . Tilg和a。r . Moschen胰岛素抵抗,炎症,和非酒精脂肪肝疾病,”在《内分泌学和新陈代谢趋势,19卷,不。10日,371 - 379年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·f·白“二甲双胍和胰岛素满足最典型的方式,”细胞代谢,9卷,不。6,485 - 487年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
伊藤n .日本久保田公司t .日本久保田公司s . et al .,“胰岛素受体底物1和2之间的动态功能继电器在空腹和进食的肝脏胰岛素信号,”细胞代谢,8卷,不。1,49 - 64年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
g . Sabio j . Cavanagh-Kyros h . j . Ko et al .,“预防肝脂肪变性的JNK1”细胞代谢,10卷,不。6,491 - 498年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
h . Malhi s . f . Bronk n . w . Werneburg g·j·戈尔,“游离脂肪酸诱导JNK-dependent肝细胞lipoapoptosis,”《生物化学》杂志上,卷281,不。17日,第12101 - 12093页,2006年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·伯克z z . Li t·m·麦金太尔和a·e·费尔德斯坦,“肝脂质分区和非酒精性脂肪肝肝损伤:角色stearoyl-Coa desaturase,”《生物化学》杂志上,卷284,不。9日,第5644 - 5637页,2009年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m x Liu宫崎骏,m . t .鲜花et al .,“失去stearoyl-CoA desaturase-1减弱脂肪细胞炎症:油酸adipocyte-derived的影响,“动脉硬化、血栓和血管生物学,30卷,不。1,31-38,2010页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
c·m·佩顿和j . m . Ntambi生化和生理功能stearoyl-CoA desaturase,”美国生理学杂志》上,卷297,不。1,E28-E37, 2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·伯克z z . Li t·m·麦金太尔和a·e·费尔德斯坦,“肝脂质分区和非酒精性脂肪肝肝损伤:角色stearoyl-Coa desaturase,”《生物化学》杂志上,卷284,不。9日,第5644 - 5637页,2009年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
s . w . Wong蔡明俊。Kwon a . m . k . Choi H.-P。金、k . Nakahira和d·h·黄”脂肪酸调节toll样受体4通过调节受体激活二聚和招聘到脂质筏活性氧生物的方式,”《生物化学》杂志上,卷284,不。40岁,27384 - 27392年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
g .狼”,脂肪酸在胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展,“营养评价,卷66,不。10日,597 - 600年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
r . j . Tolwani d·a·哈姆l .田et al .,“碳链酰coa脱氢酶缺乏症基因的老鼠,”公共科学图书馆遗传学,1卷,不。2篇文章e23 2005。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
g·a·麦克唐纳和j·b·普林斯“脂肪酸代谢的酶,过氧化物酶病proliferator-activated受体和非酒精脂肪肝疾病,”胃肠病学和肝脏病学杂志》上,19卷,不。12日,第1337 - 1335页,2004年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
f . t .猪P . Li laowai et al .,“高葡萄糖水平和自由脂肪酸刺激活性氧的产生通过蛋白激酶C-dependent NAD (P) H氧化酶的活化培养血管细胞,”糖尿病卷,49号11日,第1945 - 1939页,2000年。
视图: 谷歌学术搜索
中村,t . Takamura: Matsuzawa-Nagata et al .,“棕榈酸酯诱发胰岛素抵抗在H4IIEC3肝细胞线粒体产生的活性氧,”《生物化学》杂志上,卷284,不。22日,第14818 - 14809页,2009年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
s . k . Mantena d·p·沃恩Jr . k . k . Andringa et al .,“高脂肪饮食诱导的肝脏氧梯度和线粒体功能失调体内,”生物化学杂志,卷417,不。1,第193 - 183页,2009。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
a . Kotronen a . Seppala-Lindroos s Vehkavaara et al .,“在人类肝脏脂肪和脂质氧化肝脏国际卷,29号9日,第1446 - 1439页,2009年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
d·l·霍夫曼和p·s·布鲁克斯,“氧气敏感性线粒体活性氧的生成取决于代谢条件,”《生物化学》杂志上,卷284,不。24日,第16245 - 16236页,2009年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
洛杉矶r, s·h·考德威尔de Freitas s h .公园et al .,“Intramitochondrial水晶夹杂物在非酒精性脂肪肝炎,”肝脏病学卷,49号6,1888 - 1895年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
k . s . Echtay“线粒体解偶联蛋白质那是他们生理作用?”自由基生物学和医学,43卷,不。10日,1351 - 1371年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·a·Abdul-Ghani和r . a . DeFronzo线粒体功能异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病,”目前糖尿病的报道,8卷,不。3、173 - 178年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·a·Abdul-Ghani f·l·穆勒y刘et al .,“有害的行动的FA代谢物ATP合成:lipotoxicity之间可能的联系,线粒体功能障碍,和胰岛素抵抗,“美国生理学杂志》上,卷295,不。3,E678-E685, 2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
诉Bezaire e·l·塞弗特,M.-E。哈珀,“解偶联蛋白质3:线索进行线粒体神秘,“美国实验生物学学会联合会杂志,21卷,不。2、312 - 324年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
a . e . m .维氏”描述肝线粒体脂肪酸氧化抑制剂引起的损伤,”毒物学的病理,37卷,不。1,第88 - 78页,2009。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
r·c·诺兰t . l . Woodlief b·r·惠特菲尔德et al .,“Peroxisomal-mitochondrial氧化在肥胖相关胰岛素抵抗的一种啮齿动物模型,”美国生理学杂志》上,卷293,不。4,E986-E1001, 2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m . s . Rao, j·k·Reddy PPAR $α$ 在脂肪肝的发病机制肝脏病学,40卷,不。4、783 - 786年,2004页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m -施和h . d . Fahimi”,过氧化物酶体和氧化应激Biochimica et Biophysica学报,卷1763,不。12日,第1766 - 1755页,2006年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·a·Peraza公元Burdick h·e·马林f·j·冈萨雷斯和j·m·彼得斯“配体的毒理学过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)”毒物学的科学,卷90,不。2、269 - 295年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
彭译葶。粉丝,j .锅r .楚et al .,“肝细胞和肝酶改变打乱了过氧化物酶病小鼠脂肪acyl-coenzyme氧化酶基因”《生物化学》杂志上卷,271年,第24710 - 24698页,1998年。
视图: 谷歌学术搜索
彭译葶。粉丝,j .锅n . Usuda a . v . Yeldandi m . s . Rao, j·k·Reddy,“肝病,自发的过氧物酶体增殖和肝脏肿瘤小鼠缺乏过氧化物酶病脂肪酰coa氧化酶,”《生物化学》杂志上,卷273,不。25日,第15645 - 15639页,1998年。
视图: 谷歌学术搜索
年代。s - t, t . Pineau j·德拉戈et al .,“目标破坏的同种型过氧物酶体proliferator-activated受体基因在小鼠结果在废除过氧物酶体扩散者的多效性的影响,“分子和细胞生物学,15卷,不。6,3012 - 3022年,1995页。
视图: 谷歌学术搜索
t .桥本,t . Fujita: Usuda et al .,“过氧化物酶病和线粒体脂肪酸在老鼠nullizygous b-oxidation过氧物酶体proliferator-activated受体酶a和脂肪酰coa氧化酶,”《生物化学》杂志上,卷274,不。27日,19228 - 19236年,1999页。
视图: 谷歌学术搜索
d·f·刘易斯和g·谢里登,“细胞色素P450,氧气,进化,”科学世界杂志1卷,第167 - 151页,2001年。
视图: 谷歌学术搜索
r·c·Zangar d·r·达维多夫和美国Verma”机制调节生产活性氧的细胞色素P450,”毒理学和药理学应用,卷199,不。3、316 - 331年,2004页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
江y、x他和p . r . Ortiz de Montellano“激进的中间体在碳氢化合物的催化氧化细菌和人类细胞色素P450酶”生物化学,45卷,不。2、533 - 542年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
b . j .歌曲和ai Cederbaum,“Ethanol-inducible细胞色素P450 (CYP2E1):生物化学、分子生物学及临床相关性:1996更新”酒精中毒:临床与实验研究,20卷,不。8日,补充,页138 - 146 a, 1996。
视图: 谷歌学术搜索
l·c·贝尔和f p . Guengerich“乙醇的氧化动力学人类细胞色素P450 2 e1。病原产品发布占氢同位素替代的影响和细胞色素b5稳态动力学、”《生物化学》杂志上,卷272,不。47岁,29643 - 29651年,1997页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
陆ai Cederbaum, y, d .吴“氧化应激的作用,饮酒导致的肝损伤”档案的毒理学,卷83,不。6,519 - 548年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·d·Weltman g·c·法雷尔·霍尔m . Ingelman-Sundberg和c . Liddle”肝细胞色素P450 2 e1非酒精性肝病患者的增加,“肝脏病学,27卷,不。1,第133 - 128页,1998。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
n . Chalasani j . Christopher Gorski m . s . Asghar et al .,“肝细胞色素P450 2 e1活动在非糖尿病患者非酒精性肝病患者,”肝脏病学,37卷,不。3、544 - 550年,2003页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
中情局•勒克莱尔指出“肝病的发病机制:从动物模型的研究,“Acta Gastro-Enterologica贝尔基卡号,卷70,不。1,25-31,2007页。
视图: 谷歌学术搜索
g·c·法雷尔中情局•勒克莱尔指出,j .场d·r·贝尔·j·冈萨雷斯和g·r·罗伯逊”CYP2E1和CYP4A微粒体脂质过氧化物的催化剂的小鼠酒精性肝病,”临床研究杂志,卷105,不。8,1067 - 1075年,2000页。
视图: 谷歌学术搜索
h .河野b·布拉德福德,m .阴et al .,“CYP2E1没有参与早期饮酒导致的肝损伤,”美国生理学杂志》上,卷277,不。6,G1259-G1267, 1999页。
视图: 谷歌学术搜索
j.p.,西恩”细胞色素P450ω羟化酶(CYP4)函数脂肪酸代谢与代谢疾病,”生化药理学,卷75,不。12日,第2275 - 2263页,2008年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m . t . Donato:吉梅内斯,a . Serralta j·米尔,j . v .名卡斯特尔,和m . j . Gomez-Lechon”基本人类肝细胞脂肪变性对摘要的影响能力,”毒理学体外,21卷,不。2、271 - 276年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
c·d·费舍尔,a . j . Lickteig l·m·奥古斯汀et al .,“肝细胞色素P450酶改变人类与非酒精性脂肪肝病的进步阶段,“药物代谢和处理,37卷,不。10日,2087 - 2094年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
h . Chtioui d . Semela m . Ledermann a·齐默尔曼,肯尼迪。杜福尔”,表达和活性的细胞色素P450 2 e1在非酒精性脂肪变性和肝病患者,”肝脏国际,27卷,不。6,764 - 771年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
j。维伦纽夫诉皮切特,“细胞色素P450和肝脏疾病。”目前的药物代谢,5卷,不。3、273 - 282年,2004页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
b·贝尔和a . Rettie CYP4B1:一个神秘P450在异型生物质和endobiotic代谢之间的接口,“药物代谢的评论,38卷,不。3、451 - 476年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
M.-H。许,U。萨瓦河,k·j·格里芬和e . f·约翰逊,“人类细胞色素P450酶家族4:功能、遗传变异和监管,”药物代谢的评论,39卷,不。2 - 3、515 - 538年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
答:Kalsotra和h·w·Strobel”,细胞色素P450 4 f亚科:在十字路口类二十烷酸和药物代谢,”药理学和治疗,卷112,不。3、589 - 611年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
k·斯塔克和f . p . Guengerich表征人类细胞色素P450的孤儿,”药物代谢的评论,39卷,不。2 - 3、627 - 637年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
r . j . a .游荡和j·c·科曼”过氧化物酶体、植烷酸贮积症 $α$ - - - $ω$ 植烷酸的氧化生化社会事务,35卷,不。5,865 - 869年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·a·k·威斯汀·m·c·亨特,s·e·h·Alexson”琥珀酰辅酶的识别thioesterase表明小说在过氧化物酶体通路为琥珀酸生产,”《生物化学》杂志上,卷280,不。46岁,38125 - 38132年,2005页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·达·d·w·Sepkovic诉Hirani, r·p·Magnusson和j·m·拉斯科”ω3-hydroxy脂肪酸氧化的人类CYP4F基因亚酶CYP4F11,”脂质研究期刊》的研究卷,49号3、612 - 624年,2007页。
视图: 谷歌学术搜索
r·金·d·r·Koop j·l·Raucy和j·m·拉斯科”作用的人类CYP4F2肝脏分解代谢的促炎代理白三烯B4,”生物化学和生物物理学的档案,卷359,不。1,第98 - 89页,1998。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
p·k·鲍威尔,狼,r·金和j·m·拉斯科”20-hydroxy-5花生四烯酸代谢,8日,11日,14-eicosatetraenoic酸P450酶在人类肝脏:参与CYP4F2 CYP4A11,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷285,不。3、1327 - 1336年,1998页。
视图: 谷歌学术搜索
R.-J。桑德斯,r .还是要设法按时m·杜兰s坎普,r . j . a .游荡。” $ω$ 氧化的长链脂肪酸在人肝微粒体:对x连锁罹的影响。”《生物化学》杂志上,卷281,不。19日,13180 - 13187年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
t·j·桑塔格和r·s·帕克”细胞色素P450 $ω$ 羟化酶的生育酚分解代谢途径:小说维生素E的监管机制的地位,”《生物化学》杂志上,卷277,不。28日,第25296 - 25290页,2002年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
p .圣诞节,j·p·琼斯,c . j .彭定康et al .,“可变剪接的功能决定CYP4F3通过切换底物特异性,”《生物化学》杂志上,卷276,不。41岁,38166 - 38172年,2001页。
视图: 谷歌学术搜索
f·雷顿,s . Bergseth t . Rortveit e . n .克里斯琴森和j·布雷默,“自由醋酸生产期间大鼠肝细胞过氧化物酶病脂肪酸和二羧酸氧化,”《生物化学》杂志上,卷264,不。18日,第10350 - 10347页,1989年。
视图: 谷歌学术搜索
h . Osmundsen j·布雷默,j·彼得森。”相关的酶的代谢方面 $β$ 氧化。”Biochimica et Biophysica学报,卷1085,不。2、141 - 158年,1991页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
r . j . a .游荡w·f·维瑟c·w·t·范·Roermund s坎普和h r . Waterham”过氧化物酶病ABC转运体家族。”弗鲁格Archiv-European生理学杂志》上,卷453,不。5,719 - 734年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m . Nakamuta m . Kohjima: Higuchi et al .,“脂肪酸代谢差异的重要性肥胖和非肥胖患者非酒精脂肪肝疾病,”国际分子医学杂志》上,22卷,不。5,663 - 667年,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
j·d·布朗宁和j·d·霍顿,“肝脂肪变性和肝损伤的分子介质”,临床研究杂志,卷114,不。2、147 - 152年,2004页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
j . h . Capdevila j . r . Falck, j . d . Imig”角色的细胞色素P450花生四烯酸单氧酶控制的系统性血压和实验性高血压,”肾脏国际,卷72,不。6,683 - 689年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m . Kohjima m . Enjoji: Higuchi et al .,“重新评估脂肪酸代谢相关基因表达的非酒精性脂肪肝疾病,”国际分子医学杂志》上,20卷,不。3、351 - 358年,2007页。
视图: 谷歌学术搜索
美国帕尔克和f . a . Anania”肥胖的脂质和糖代谢异常:对非酒精性脂肪肝疾病,”胃肠病学,卷132,不。6,2191 - 2207年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
w·f·维瑟c·w·t·范Roermund l . Ijlst h·r·Waterham和r . j . a .游荡”运输代谢物在过氧化物酶病膜”,生物化学杂志,卷401,不。2、365 - 375年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
r . j . a .游荡”,过氧化物酶体、脂质代谢相关的酶和障碍,”分子遗传学和新陈代谢,卷83,不。1 - 2,16-27,2004页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
r . j . a .游荡和h . r . Waterham哺乳动物生物化学的过氧化物酶体再现。”年度回顾生物化学卷,75年,第332 - 295页,2006年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
g·罗伯逊、i勒克莱尔和g·c·法雷尔,“非酒精性脂肪变性和肝病。二世。细胞色素p - 450酶和氧化应激,”美国生理学杂志》上,卷281,不。5,G1135-G1139, 2001页。
视图: 谷歌学术搜索
j·b·Schenkman i简颂,“细胞色素b5的许多角色,”药理学和治疗,卷97,不。2、139 - 152年,2003页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
t . Rankinen a . Zuberi y . c .查冈et al .,“人类肥胖基因地图:2005更新”肥胖,14卷,不。4、529 - 644年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
多纳尔逊大肠,l·陈,x张,p .他,:b . j .歌曲和j·p·西恩,”河鼠肝CYP4F1基因的基因组结构和监管由过氧物酶体扩散,”生物化学和生物物理学的档案,卷472,不。1,硕士论文,2008页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
e·古铁雷斯·d·威金斯,b·菲尔丁和a·p·古尔德,”专门hepatocyte-like细胞调节果蝇脂类代谢。”自然,卷445,不。7125年,第280 - 275页,2007年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
张x l . Chen和j.p.,西恩”推广活动和监管的CYP4F2白三烯B4 $ω$ 相关的酶-羟化酶基因的扩散和视黄酸HepG2细胞,”生物化学和生物物理学的档案,卷378,不。2、364 - 376年,2000页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
张x和j.p.,西恩”的监管CYP4F2白三烯B4 $ω$ 由视黄酸羟化酶在HepG2细胞。”生物化学和生物物理研究通信,卷279,不。3、864 - 871年,2000页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
M.-H。许,U。萨瓦河,k·j·格里芬和e·f·约翰逊”监管的人类细胞色素P450 4 f2表达式通过固醇调节元件结合蛋白和洛伐他汀,”《生物化学》杂志上,卷282,不。8,5225 - 5236年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
c·r·科里A . j . Monsuur m . c . Wapenaar j . d . Rioux和c . Wijmenga”功能候选屏幕腹腔疾病基因,”欧洲人类遗传学杂志》上,14卷,不。11日,第1222 - 1215页,2006年。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
a . Rubio-Tapia和j·a·默里“乳糜泻的肝脏,”肝脏病学,46卷,不。5,1650 - 1658年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
d . Patsouris j . k . Reddy m·穆勒和美国Kersten说道,“过氧物酶体proliferator-activated受体 $α$ 调节高脂肪饮食对肝基因表达的影响,“内分泌学,卷147,不。3、1508 - 1516年,2006页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
e . Ip g·c·法雷尔·g·罗伯逊,p .大厅,r·基尔希和“i•勒克莱尔指出PPAR的核心作用 $α$ 端依赖肝脂质营业额肝病饮食的老鼠,”肝脏病学,38卷,不。1,第132 - 123页,2003。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
t .及其n .田中h . Kanbe et al .,“苯扎贝特在临床相关的剂量降低血清和肝脏甘油三酯通过下调固醇调节元件结合在老鼠protein-1c:小说过氧物酶体proliferator-activated受体 $α$ 独立的机制。”分子药理学,卷75,不。4、782 - 792年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
r . Stienstra s Mandard d . Patsouris c .马斯河s Kersten m·穆勒,“过氧物酶体proliferator-activated受体 $α$ 防止obesity-induced肝脏炎症。”内分泌学,卷148,不。6,2753 - 2763年,2007页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·a·Abdelmegeed K.-H。月亮,j.p.,西恩·j·冈萨雷斯,B.-J。歌,”角色的过氧物酶体proliferator-activated受体- $α$ 在fasting-mediated氧化应激自由基生物学和医学卷,47号6,767 - 778年,2009页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
s . Soboanec t . Balog a Sarićet al .,“Cyp4a14氧过多引起的超表达女性CBA老鼠的可能因素增加抗氧化应激,”自由基的研究,44卷,不。2、181 - 190年,2010页。
视图: 出版商的网站 | 谷歌学术搜索
m·j·格雷厄姆和b . g .湖”诱导药物代谢:物种差异和毒理学意义,”毒理学,卷254,不。3、184 - 191年,2008页。
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B.-J。金,S.-W。Ryu, B.-J。歌曲“物和p38 kinase-mediated伯灵顿的磷酸化导致其激活和线粒体易位和对人类肝癌细胞凋亡HepG2细胞,”《生物化学》杂志上,卷281,不。30日,第21265 - 21256页,2006年。
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g . Solinas w . Naugler f . Galimi M.-S。Lee m .卡琳,“饱和脂肪酸抑制胰岛素基因转录的感应JNK-mediated胰岛素受体底物磷酸化,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。44岁,16454 - 16459年,2006页。
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l·m·桑德森t . Degenhardt a Koppen et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体 $β$ / $δ$ (PPAR $β$ / $δ$ ),但不是PPAR $α$ 传感器作为血浆游离脂肪酸在肝脏,”分子和细胞生物学卷,29号23日,第6267 - 6257页,2009年。
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