氢对帕金森病动物模型的治疗作用

摘要

自近两个世纪前首次描述帕金森病(PD)以来，许多研究揭示了克服这一棘手的神经退行性疾病的临床症状、病理和治疗方法。1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)和6-羟多巴胺(6-OHDA)是产生帕金森病的神经毒素。从使用这些神经毒素的动物研究中，已经确定氧化应激是多巴胺能神经元细胞凋亡的主要原因和基本原因。在这里，我们描述了氧化应激引起不可逆细胞死亡的机制，并提出了一种利用分子氢治疗PD的新策略。在两种实验动物模型中，氢具有减少氧化损伤和改善黑质纹状体多巴胺能神经元通路缺失的能力。因此，我们强烈建议氢可能提供一个巨大的优势，以防止或尽量减少PD的发病和进展。

1.介绍

PD的主要病理特征是黑质致密部(SNpc)神经元缺失。多巴胺能神经元在SNpc中的缺失是PD的主要症状[1］．帕金森病与阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性和进行性疾病之一[2，3.］．在过去的二十年中，许多证据表明氧化应激与PD和AD的发病和进展密切相关。

在实验动物模型中使用神经毒素，已经进行了大量的研究来开发抗帕金森病的神经保护药物。MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)被发现是化学合成具有强烈海洛因效应的哌替啶类似物的副产物[4，5］．MPTP具有诱导pd样病理的能力，已被用于包括非人灵长类动物和啮齿动物在内的各种物种。在MPTP的神经毒性机制中，线粒体损伤与氧化损伤和相关神经退行性变高度相关;本文就氧化损伤与神经退行性变的具体机制及联系作一综述。虽然mptp诱导的PD模型动物被认为是最好的重现性模型，但另一种神经毒素6-羟多巴胺(6-OHDA;2,4,5-三羟基苯乙胺)，也用于PD中毒动物模型[6］．

由于氧化应激被认为是帕金森病发病的主要危险因素之一，因此许多试验都将降低氧化应激作为治疗策略。然而，目前临床上还没有已知的抗氧化药物用于预防PD。本文就MPTP诱发帕金森病的神经毒性机制以及氢分子对其的抑制作用进行了综述。

2.MPTP诱导的急性和慢性PD模型

MPTP是一种高亲脂性原蛋白，全身给药后可穿透血脑屏障。穿过血脑屏障后，MPTP易于转化为1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP)⁺)，这种毒素可导致多巴胺能神经变性[7］．MPTP转换为MPP⁺通过两步反应依赖于单胺氧化酶B (MAO-B)的活性。首先，MPTP转化为中间体1-甲基-4-苯基-2,3-二氢吡啶(MPDP)⁺)，由MAO-B催化[8］．然后,不稳定MPDP⁺水解对MPP⁺注射和MPTP药物(9，10］．MPTP到MPDP的转换⁺发生在胶质细胞和5 -羟色胺能细胞，而不是多巴胺能细胞。多巴胺能神经元表现出MPP的高亲和吸收过程⁺通过多巴胺转运体，它允许神经毒素MPP⁺导致选择性多巴胺能神经元丧失[11］．在神经元内部，MPP⁺在线粒体基质中积累，其摄取由线粒体跨膜电位梯度驱动[12，13］．MPP⁺通过抑制线粒体电子传递链的多亚基酶复合物I来损害线粒体呼吸[14，15］．抑制复合物I引起两个早期和主要的事件:ATP耗尽和活性氧(ROS)的积累。复合物I活性似乎下降了50%以上，以诱导非突触线粒体ATP耗竭。在体外研究还表明，从整个大脑中分离出来的线粒体需要70%的复合物I活性抑制才能消耗ATP。然而,在活的有机体内MPTP仅能使小鼠纹状体和中脑的ATP水平暂时降低20% [16］．在体外突触线粒体实验表明，复合物I抑制超过25%的阈值会导致显著的ATP耗尽[17］．这些发现可能暗示突触线粒体比体细胞线粒体表现出更好的复合物I抑制和ATP耗竭的相关性。这可能回答了为什么多巴胺能神经变性表现出从纹状体神经末梢的逆行性变性，而纹状体神经末梢富含突触线粒体。

多巴胺能神经元的缺失程度和行为改变取决于MPTP给药方案的不同。急性给药(20 mg/kg，间隔2小时3或4次)可使给药后7天黑质多巴胺能神经元减少约70%，纹状体神经末梢纤维减少约90% [18)(见表1）.高达10%的mptp在24小时内因心血管副作用而非多巴胺能神经元丧失而非自愿死亡，小鼠被固定24至48小时。纹状体MPP⁺水平升高，在末次给药后3小时达到峰值。亚急性注射模型给予MPTP 30 mg/kg，每日1次，连续5天。由于与急性注射模型相比，给予轻剂量MPTP，亚急性注射模型的死亡发生率较低。黑质多巴胺能神经元和纹状体神经末端纤维的缺失也少于急性注射模型;MPTP给药3周后，纤维损失约50%，黑质多巴胺能神经元损失约40%。对于连续给药模型，MPTP通过渗透泵皮下(s.c)或腹腔(i.p)输注。我们的观察显示，皮下输注MPTP 45 mg/kg/天，持续28天，导致黑质多巴胺能神经元损失50% [19］．持续给予MPTP亚急性或慢性可引起较少的多巴胺能神经元损失，这可能反映残余纤维或新创酪氨酸羟化酶-(TH-)阳性多巴胺能神经元在da缺失纹状体中的表现[22- - - - - -25］．因此，黑纹状体通路中TH纤维的慢性恢复和损伤可能同时发生。

长期管理模型有几个独特的特性被认为是更好的现象作为PD模型:(i)形成的包涵体阳性α-突触核蛋白和泛素,(ii)去损失(NE)在蓝斑神经元,(3)ubiquitin-proteasome系统的损伤,及(iv)的行为改变。特别是在人PD中观察到NE神经元缺失[26,多巴胺β羟化酶基因敲除(胸径^−−/)与mptp处理的小鼠相比，缺乏NE神经元的小鼠表现出更严重的运动缺陷[27］．此外，推注施用MPTP没有诱导包涵体形成[21］．因此，使用渗透泵的慢性给药模式可以模拟人类PD特征。

3.MPTP模型中的氧化损伤与凋亡信号

活性氧(ROS)主要是一种超氧化物，是由于MPP抑制的呼吸链中的电子泄漏而在线粒体中产生的⁺［28］．能量代谢抑制和ROS过量产生在MPTP给药数小时后达到峰值，在MPTP治疗几天后触发下游细胞凋亡和神经变性[29，30.］．在PD患者中，在SNPC中选择性地增加了铁水平，这导致铁铁的可达性更大（FE^２＋)，从而生成羟基自由基(•OH) [31］．此外，脂质过氧化、蛋白质羰基和8-oxo-7,8-二氢鸟嘌呤(8-oxoG)增加，这意味着细胞脂质、蛋白质和DNA高度暴露于氧化应激[32，33］．这种氧化损伤发生在细胞凋亡过程之前。

ROS的来源多种多样，ROS不仅在神经元中产生，而且在小胶质细胞等胶质细胞被激活(活性)并表现出形态变化时也会产生[34］．在多巴胺能神经元中，超氧化物不仅在线粒体中产生，而且还通过DA的自氧化产生[35］．据了解，DA的自氧化会产生DA(半)醌类化合物，这些醌类化合物转化为氨基铬，氨基铬可以产生超氧化物[36，37］．活性氧增加会对DNA造成氧化损伤[38，39，细胞脂质过氧化[40，41和应激相关信号的激活，如MAPK和JNK的激活[42- - - - - -44］．

DNA氧化应激导致细胞凋亡，这是由p53激活和p53衍生的Bax转位到线粒体介导的。此外，Bax易位和细胞色素c从线粒体到细胞质导致caspase依赖的凋亡[45］．DNA氧化损伤不仅可诱导caspase依赖性的细胞凋亡，还可诱导caspase非依赖性的细胞凋亡。在5种正常的碱基中，鸟嘌呤最易被氧化，游离脱氧鸟嘌呤(dG)或dGTP的C8位置相对于DNA中被•OH氧化最有效。事实上，在核苷酸dGTP中形成的8-oxoG是DNA中的8-oxoG的8- 9倍[46，47］．在氧化应激条件下，8-oxoG在线粒体和核DNA中积累，可通过免疫组织学技术选择性地观察到[39，48］．全身MPTP施用在线粒体DNA和核DNA中促进了8-氧气的积累[39］．线粒体8-oxoG (mt8oxoG)在纹状体神经末端积聚，早于黑质多巴胺能神经元核8-oxoG (nu8oxoG)的积聚。Oka等人[49]显示mt8oxoG的积累导致线粒体功能障碍，导致ATP耗竭，从而打开线粒体膜通透性过渡孔。在8-oxoG水平较高的线粒体DNA (mtDNA)复制过程中，腺嘌呤常插入mtDNA中8-oxoG的对面，与8-oxoG配对的腺嘌呤常被编码的腺嘌呤DNA糖基化酶选择性切除Mutyh基因。在基础切除修复（BER）过程中，临床/亚氨基吡啶（AP）内切核酸酶或AP裂解酶将脱脂位点转化为单链断裂（SSBS）[50- - - - - -53］．已经证明，mutyh启动的BER导致mtDNA降解，导致其在氧化应激下损耗[49］．这种耗竭可能导致线粒体编码蛋白、转移rna和核糖体rna供应减少，导致线粒体呼吸功能障碍。因此，mt8oxoG的积累导致ATP的耗竭。此外，MMPT打开支持Ca^２＋离开线粒体，胞质Ca^２＋增加激活Calpain，一种普遍性的钙敏感蛋白酶，从而诱导细胞死亡[49，54］．已经有充分的文献证明，钙蛋白酶激活会导致神经元底物的分裂，从而对神经元的结构和功能产生负面影响，从而抑制神经元生存的基本机制[55］．此外，已知抑制钙蛋白酶可以减少MPTP模型中多巴胺能神经元的损失[56］．综上所示，我们认为MPTP引起的多巴胺神经元氧化应激增加了mt8oxoG的积累，从而导致线粒体功能障碍，导致依赖于calpain通路的多巴胺能神经元丢失(图)1）.

另一方面，MUTYH切除对nu8oxoG的腺嘌呤后，ssb在核DNA中积累，并随着多聚adp核糖基化的增加激活多聚adp核糖聚合酶(PARP)，导致凋亡诱导因子(AIF)核易位和NAD/ATP耗竭[49］．PARP是一种分子缺口传感器，可以特异性结合ssb并利用β河畔⁺作为底物催化合成(adp -核糖)聚合物(聚- adp核糖基化)在核蛋白上，包括PARP本身，随着PARP活性的增加[57，58］．PARP激活信号诱导AIF从线粒体释放并转移到细胞核，从而导致caspase独立的程序性细胞死亡途径[59］．PARP的激活导致其自动消耗，并消耗ATP含量。因此，能量供应的损失也会导致细胞死亡[49］．一些报道表明，PARP激活与mptp衍生的神经毒性相关[60，61］．然而，值得注意的是mutyh依赖的PARP激活需要核DNA的复制[49]，提示大脑中有丝分裂细胞，如神经细胞以外的胶质细胞，可能随着nu8oxoG水平的升高而受到PARP-AIF通路的影响。胶质细胞中，少突胶质细胞和星形胶质细胞显示PARP-AIF通路介导的凋亡细胞死亡[62，63］．因此，8-oxoG在胶质细胞的nuDNA中积累可能导致caspase独立的细胞凋亡，这可能在神经退行性变中发挥重要作用(图)1）.

4.黑质纹状体神经元的6-OHDA模型与氧化损伤

对于PD模型动物，6-OHDA也用于脑及外周儿茶酚胺缺失[64］．6-OHDA是一种神经毒素;它很容易被单胺氧化酶(MAO)自动氧化和脱胺[65］．由于6-OHDA不能穿透血脑屏障，在6-OHDA模型中，神经退行性变需要直接给药进入大脑[66］．这种神经毒素可以在大脑内通过多巴胺、过氧化氢和游离铁的非酶反应产生[67- - - - - -69］．亚硝酸盐离子或锰对多巴胺的自氧化也能产生6-OHDA [70，71］．通过过氧化氢及其衍生的羟基氧化损伤与6-OHDA的神经毒性机制相关[64］．产生ROS的步骤有几个不同的过程:(1)在生理条件下，6-OHDA受到非酶的自身氧化，并产生多种有毒产物，如醌类、超氧阴离子自由基、过氧化氢和•OH [65];(2) Fenton反应引发和/或增加ROS的生成。MAO的脱氨作用或自氧化作用增加了过氧化氢[72，73］．神经毒素，MPTP和6-OHDA都可以使细胞凋亡增加随着DNA氧化损伤的增加，但SSBS衍生的PARP活化不会影响胚胎髂骨乙烯移植中的6- OHDA衍生的细胞死亡[74］．这可能是因为嫁接的髂骨神经元少没有形成[75］．6-OHDA的凋亡机制可以通过p53、Bax易位和caspase活化的作用来解释[66］．

5.氢作为帕金森病动物模型的治疗性抗氧化剂

因为第一个显著的证据表明，分子氢具有抗氧化剂的作用，吸入含氢气体可以减少脑缺血损伤[76，已经有越来越多的报道支持氢的治疗特性，以对抗氧化应激相关疾病和大脑损伤[77，78]， 肝脏 [79，肠移植物[80]、心肌损伤[81，82和动脉粥样硬化[83］．可以通过吸入含氢气体(氢气)或饮用含氢水(氢水)来吸收氢。开始吸入氢气一小时后，血液中可检测到浓度为10的氢气M在动脉血液中[76］．即使在用导管吸入氢气水后，也可以测量氢的含量，显示为5在氢气掺入3分钟后计算动脉[77］．考虑到它的持续摄入，喝氢水比吸入氢气更容易、更安全。

我们之前报道过，在mptp处理过的小鼠中，饮用水中的氢减少了多巴胺能神经元的损失[19］．氢水对PD模型的治疗作用在另一动物模型6- ohda处理的大鼠中也得到了证实[84］．有报道称6-OHDA也通过氧化应激引起8-oxoG积累和线粒体功能障碍[85，我们的模型如图所示1可应用于PD模型。

在这些动物模型中，SNpc中的多巴胺能神经元以及纹状体中的神经末梢纤维的数量因给药而减少。然而，与正常水相比，氢水显著减少神经元胞体和纤维的损失。在mptp治疗的小鼠中，使用渗透微型泵的慢性给药会导致神经元损失和行为损伤，这是在野外试验中观察到的[21］．用6-OHDA施用的大鼠还展示了通过旋转杆测试评估的行为损伤。氢气在MPTP和6-OHDA模型中提高了行为损伤。从这些观察结果来看，氢水甚至可以防止被认为是Pd中主要症状的行为改变。

这将为我们设计治疗策略提供有用的信息，以研究氢水获得的神经保护持续多久。在MPTP给药前和给药期间持续摄入氢水有显著的神经保护作用。然而，即使在MPTP给药后摄入氢水也能减少神经毒性损伤[19］．PD被认为是一种进行性神经退行性疾病，因此每天摄入氢水可以预防疾病的进展和神经退行性疾病的发生。

据报道，氢选择性地还原细胞毒性•OH，而其他自由基如超氧化物、过氧化氢和一氧化氮的产生不被氢改变[76］．这种选择性在无细胞体系中得到了证实，特别是在PC12细胞培养体系中，清除•OH的能力强于清除超氧化物的能力[76］．根据Setsukinai等人[86•OH和过氧亚硝酸盐(ONOO⁻)的活性比其他ROS强得多。这将解释为什么氢在无细胞系统和PC12细胞中只与最强的自由基发生选择性反应。

特别是，通过对4-羟基壬烯醛(4-HNE)免疫染色观察到，MPTP氧化和神经毒性反应中•OH的过量产生导致黑质多巴胺能神经元细胞死亡前的脂质过氧化。4-HNE的免疫反应性在mptp处理的小鼠中增加了3倍于盐水处理的小鼠[19]，这与之前用高效液相色谱法观察到MPTP给药后同一时期黑质中4-HNE蛋白水平的报告相似[41］．氢水可显著降低黑质多巴胺能神经元4-HNE的形成，使其达到控制水平[19)(图2）.另一方面，通过静脉注射二氢乙胺(DHE)可检测到超氧化物的增加，但氢水并不能显著降低超氧化物的增加[19］．尽管在缺氧/再灌注损伤时，氢可以减少脑切片中超氧化物的产生[87，氢水可能在保护多巴胺能神经元过程中优先降低•OH。

氢水显著降低MPTP给药后8-oxoG在纹状体中的积累[19)(图2）.如前所述，8-oxoG是鸟嘌呤的氧化形式，在线粒体和细胞核中均有积累;其命名分别为mt8oxoG和nu8oxoG。Mt8oxoG在黑质投射的多巴胺能神经元神经末端富含线粒体的纹状体中积累。虽然在黑质细胞核中未检测到nu8oxoG [19[氢水可能会阻止MT8oxog诱导的细胞凋亡信号，不仅仅是减少多巴胺能神经终端的哦。

再灌注时吸入氢气有效;仅在缺血时(而非再灌注时)吸入氢，梗死体积没有明显减少[76］．研究表明，停止吸入后，大脑中的氢含量立即减少，并在10分钟内完全消失[19，表明氢的作用只能在氧化损伤发生期间观察到。将氢水灌胃3min后血中可检测到氢[77］．然而，未发表的数据显示，氢气在大鼠肌肉中的半衰期约为给药后20分钟。考虑到这些报告，氢在大脑和其他组织中停留的时间不够长，不足以直接发挥其作为抗氧化剂对抗ROS的能力。因此，氢本身与ROS的直接反应不太可能在神经保护中起主要作用，尤其是饮用水中的氢，尽管氢本身具有优先还原•OH的能力。根据这一假设，Nakao等人之前的报告[88研究表明，饮用氢水可增加尿中抗氧化酶，超氧化物歧化酶(SOD)，一种内源性防御系统，对抗ROS-(尤其是超氧化物-)介导的细胞损伤。虽然人体内SOD显著升高需要8周时间，但氢具有改变尿抗氧化酶表达水平的能力。也有报道称，与基线相比，氢水在4到8周内总胆红素增加。胆红素由血红素加氧酶1 (HO-1)催化反应生成，血红素降解生成胆红素以及一氧化碳和游离铁。HO-1表达的增加可能是由于对氧化应激的反应，这种反应也被描述为一种II期抗氧化剂，由几个应激反应转录因子正调控[89］．因此，考虑到这些观察，我们可能更好地从另一个方面来考虑氢在饮用水中的保护作用，除了吸入。饮用氢水可能不仅具有降低细胞毒性自由基的能力，而且还具有与抗氧化防御系统相关的新机制。

六，结论

氧化应激是诱发MPTP-和6- ohda神经毒性细胞凋亡的关键因素。从PD患者死后人脑的研究来看，铁的增加、蛋白质和DNA的氧化、SN中的脂质过氧化似乎是氧化应激的重要发现[90- - - - - -93］．思想存在有效的抗氧化剂或PD治疗策略，氧化应激的降低将更为希望在Pd中衰减神经毒性损伤。在这里，我们想解决最有效的衰减氧化应激的方法之一是在饮用水中低于浓度的氢气，更安全，更容易的氢气摄入量。虽然精确的机制仍在调查氢气作品，但是可以使用诸如MPTP和6-OHDA模型的传统PD型号来揭示机制。不仅对了解氢的神经保护机制而感兴趣，还会带来氢的神经保护机制，将带来具有很大的有益效果，以降低有关相关的氧化损伤和相关神经变性疾病，包括Pd的风险。

承认

作者感谢大卫教授。A. Brown(伦敦大学学院，英国)，获奖原因是阅读了报纸并提供了有用的评论。

参考文献

1. W. Dauer和S. Przedborski，《帕金森病:机制和模型》，神经元第39卷第3期6，第889-909页，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学者
2. C. K. Glass, K. Saijo, B. Winner, M. C. Marchetto，和F. H. Gage，“神经退行性变炎症的机制”，细胞号，第140卷。6，页918-934,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
3. a·e·朗和a·m·洛扎诺的《帕金森病》新英格兰医学杂志，第339卷，第2期。15, 1998。查看在：出版商的网站|谷歌学者
4. A. Ziering, L. Berger, S. D. Heineman, J. Lee，《哌啶衍生物》。第三部分。4-arylpiperidines。”有机化学杂志，第12卷，第2期6，pp。894-903，1947。查看在：谷歌学者
5. S. Przedborski, K. Tieu, C. Perier, M. Vila，“MPTP作为帕金森病的线粒体神经毒性模型”，生物能量学与生物膜杂志第36卷第2期4, 2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
6. F. Blandini, M. T. Armentero和E. Martignoni，《6-羟多巴胺模型:过去的新闻》帕金森病及相关疾病第14卷第2期2、pp. S124-S129, 2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
7. J. W. Langston, I. Irwin, E. B. Langston, and L. S. Forno，“1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP): MPTP代谢物的鉴定，黑质选择性的毒素，”神经学字母，第48卷，第48期1，页87-92,1984。查看在：谷歌学者
8. K. Chiba，A. Trevor和N.Castagnoli，“神经毒性叔胺的新陈代谢，MPTP，脑单胺氧化酶，”生物化学与生物物理研究通讯号，第120卷。2，第574-578页，1984。查看在：谷歌学者
9. K.Chiba，L. A.Peterson和K.P.Castagnoli，“选择性尼格松毒素毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶的生物活化分子机制的研究”药物代谢与处置，第13卷，第2期3，pp。342-347,1985。查看在：谷歌学者
10. L. A. Peterson, P. S. Caldera, A. Trevor, K. Chiba, N. Castagnoli，“黑纹状体毒素1-甲基-4-苯基-2,3-二氢吡啶(MPTP)单胺氧化酶催化氧化产物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的研究”，药物化学杂志第28卷第2期10，第1432-1436页，1985。查看在：谷歌学者
11. J. A. Javitch, R. J. D’amato, S. M. Strittmatter，和S. H. Snyder，“帕金森诱导神经毒素，n -甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶:多巴胺神经元对代谢物n -甲基-4-苯基吡啶的摄取解释了选择性毒性，”美国国家科学院学报，第82卷，第2期7，页2173-2177,1985。查看在：谷歌学者
12. R. R. Ramsay, J. Dadgar, A. Trevor，和T. P. Singer，“大脑线粒体对n -甲基-4-苯基吡啶的能量驱动摄取介导了MPTP的神经毒性，”生命科学第39卷第3期7，第581-588页，1986。查看在：谷歌学者
13. R. R. Ramsay和T. P. Singer，“线粒体对n -甲基-4-苯基吡啶(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶的神经毒性代谢物)的能量依赖摄取”，生物化学杂志，第261卷，第261号17，第7585-7587页，1986。查看在：谷歌学者
14. W. J. Nicklas, I. Vyas，和R. E. Heikkila，“通过神经毒素的代谢物1-甲基-4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶1-甲基-4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶1-甲基-4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶1-甲基-4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶1-甲基-4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶抑制脑线粒体中nadh连接氧化”生命科学第36卷第2期26，第2503-2508页，1985。查看在：出版商的网站|谷歌学者
15. Y. Mizuno, N. Sone, T. Saitoh，“1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶和1-甲基-4-苯基吡啶离子对小鼠大脑电子传递系统中酶活性的影响”，神经化学杂志，第48卷，第48期6，第1787-1793页，1987。查看在：谷歌学者
16. P. Chan, L. E. DeLanney, I. Irwin, J. W. Langston，和D. Di Monte，“小鼠大脑中1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶引起的快速ATP损失”，神经化学杂志(第57卷)1，页348-351,1991。查看在：谷歌学者
17. G. P. Davey, S. Peuchen, J. B. Clark，《大脑线粒体的能量阈值:神经变性的潜在参与》，生物化学杂志，第273卷，第2期21，页12753-12757,1998。查看在：出版商的网站|谷歌学者
18. V. Jackson-Lewis和S.Przedborski，“帕金森病的MPTP鼠标模型的协议”自然的协议，第2卷，第2期1，pp.141-151,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
19. K. Fujita, T. Seike, N. Yutsudo等，“饮用水中的氢减少1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶帕金森病小鼠模型中的多巴胺能神经元损失，”《公共科学图书馆•综合》，第4卷，第4期。9、Article ID e7247, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
20. E. J. Benner，R. Banerjee，A. D. Reynolds等，“硝化α-synuclein免疫加速黑质多巴胺能神经元的退化《公共科学图书馆•综合》，第3卷，第2期。文章编号e1376, 2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
21. F. Fornai, O. M. Schlüter, P. Lenzi et al.，“持续输注MPTP诱导的帕金森样综合征:泛素-蛋白酶体系统的汇聚作用α-核蛋白。”美国国家科学院学报第102卷第1期第2页，第2 - 3页，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学者
22. D. D. Song和S. N. Haber，“部分多巴胺能损伤的纹状体反应:代偿性发芽的证据”神经科学杂志》上，第20卷，第2期。13，页5102-5114,2000。查看在：谷歌学者
23. X. Du, N. D. Stull，和L. Iacovitti，“脑源性神经营养因子与伙伴分子协调工作，启动纹状体神经元中酪氨酸羟化酶的表达，”大脑研究年第680期1-2页，229-233页，1995。查看在：出版商的网站|谷歌学者
24. J. T. Greenamyre，“灵长类纹状体固有的多巴胺能神经元，”神经科学杂志》上，第十七卷，第二期17, p. 6761-6768, 1997。查看在：谷歌学者
25. G. E. Meredith，“大鼠纹状体中多巴胺消耗损伤后儿茶酚胺能神经元的免疫细胞化学特征”，欧洲神经科学杂志，第11卷，第5期。10、1999年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
26. M. R. Marien, F. C. Colpaert, a . C. Rosenquist，“神经退行性疾病的去甲肾上腺素能机制:一个理论”，大脑研究评论第45卷第5期1，页38-78,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
27. K. S. Rommelfanger, G. L. Edwards, K. G. Freeman, L. C. Liles, G. W. Miller，和D. Weinshenker，“在小鼠中，去甲肾上腺素损失比MPTP治疗产生更严重的运动缺陷，”美国国家科学院学报，第104卷，第104号34, pp. 13804-13809, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
28. E. Hasegawa, K. Takeshige, T. Oishi, Y. Murai, S. Minakami，“1-甲基-4-苯基吡啶(MPP)诱导牛心脏亚线粒体粒子nadh依赖的超氧化物形成和增强nadh依赖的脂质过氧化”，生物化学与生物物理研究通讯第170卷3，第1049-1055页，1990。查看在：出版商的网站|谷歌学者
29. E. Fahre, J. Monserrat, A. Herrero, G. Barja，和M. L. Leret，“MPTP对大脑线粒体HO和ATP的产生以及对纹状体多巴胺和DOPAC的影响”，生理学和生物化学杂志，第55卷，第55期4，页325-332,1999。查看在：谷歌学者
30. T. P. Singer, R. R. Ramsay, K. McKeown, A. Trevor, and N. E. Castagnoli，“1-甲基-4-苯基吡啶(MPP)的神经毒性机制，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的毒性生物活化产物”，毒理学，卷。49，没有。1，pp。17-23,1988。查看在：谷歌学者
31. J. M. C. Gutteridge，《大脑中的铁和氧自由基》神经病学年鉴， vol. 32, pp. S16-S21, 1992。查看在：谷歌学者
32. Z. I. Alam, A. Jenner, S. E. Daniel等人，“帕金森脑中的DNA氧化损伤:黑质中8-羟基鸟嘌呤水平的明显选择性增加，”神经化学杂志，第69卷，第2期3，页1196-1203,1997。查看在：谷歌学者
33. J. Zhang, G. Perry, M. A. Smith等，“帕金森病与黑质神经元胞质DNA和RNA的氧化损伤有关，”美国病理学杂志第154卷第1期5，第1423-1429页，1999。查看在：谷歌学者
34. E. C. Hirsch和S. Hunot，“帕金森病的神经炎症:神经保护的目标?”《柳叶刀神经病学，第8卷，第2期4，第382-397页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
35. D. G. Graham，“儿茶酚胺在神经黑色素和细胞毒性醌形成中的氧化途径”，分子药理学第14卷第2期4，第633-643页，1978。查看在：谷歌学者
36. J. Boada, B. Cutillas, T. Roig, J. Bermúdez和S. Ambrosio， "${\text{MPP}}^{\text{+}}$-诱导的线粒体功能障碍被多巴胺强化，”生物化学与生物物理研究通讯第268期3，页916-920,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学者
37. B. Drukarch和F. L. van Muiswinkel，《帕金森病的神经保护:新千年的新方法》，关于试验用药的专家意见，第10卷，第5期。10，页1855-1868,2001。查看在：出版商的网站|谷歌学者
38. B. S. Mandavilli, S. F. Ali和B. Van Houten，“衰老和MPTP治疗导致的大脑线粒体DNA损伤，”大脑研究号，第885卷。1，第45-52页，2000。查看在：出版商的网站|谷歌学者
39. H. Yamaguchi, K. Kajitani, Y. Dan等，“MTH1，一种氧化嘌呤核苷三磷酸酶，保护多巴胺神经元免受由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶引起的核酸氧化损伤，”细胞死亡与分化，第13卷，第2期4，页551-563,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学者
40. M. L. Selley，“（e）-4-羟基-2-诺纳可能参与帕金森病的发病机制，”自由基生物学与医学，第25卷，第2期2，页169-174,1998。查看在：出版商的网站|谷歌学者
41. L. I. P. Liang, J. Huang, R. Fulton, B. J. Day, M. Patel，“一种口服活性金属卟啉对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶神经毒性的保护，”神经科学杂志》上第27卷第2期16，页4326-4333,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
42. M. S. Saporito, B. A. Thomas，和R. W. Scott，“MPTP在黑状纹状体神经元中激活c-Jun nh末端激酶(JNK)及其上游调节激酶MKK4，”神经化学杂志，第75卷，第5期3，页1200 - 1208,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学者
43. S. Karunakaran，U. Saeed，M.Mishra等，“P38丝分裂剂激活蛋白激酶在体内NIGRA的多巴胺能神经元中的选择性激活导致1-甲基-4-苯基-1,2中P53的核易位，3,6-四氢吡啶处理的小鼠“神经科学杂志》上第28卷第2期47, pp. 12500-12509, 2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
44. S. Karunakaran和V. Ravindranath，“黑质p38 MAPK的激活导致NF-的核转位κmptp治疗的小鼠中B:对帕金森病的影响神经化学杂志，第109卷，第2期。6, pp. 1791-1799, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
45. M. Vila, V. Jackson-Lewis, S. Vukosavic等，“Bax消融可预防1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶帕金森病小鼠模型中的多巴胺能神经变性。”美国国家科学院学报第98卷第1期5，页2837-2842,2001。查看在：出版商的网站|谷歌学者
46. H. Kamiya和H. Kasai，“2-羟基脱氧腺苷三磷酸的形成，一种氧化损伤的核苷酸，及其与DNA聚合酶的结合。”结合的稳态动力学，”生物化学杂志第270卷33，第4446 - 4450页，1995。查看在：出版商的网站|谷歌学者
47. Y. Nakabeppu, D. Tsuchimoto, H. Yamaguchi, K. Sakumi，“核酸的氧化损伤与帕金森病”，神经科学研究杂志第85卷第1期5，页919-934,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
48. M. Ohno, S. Oka, Y. nakabupu，“免疫荧光法定量分析线粒体DNA中的氧化鸟嘌呤，8-氧鸟嘌呤”，分子生物学方法， vol. 554, pp. 199 - 212,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
49. S. Oka, M. Ohno, D. Tsuchimoto, K. Sakumi, M. Furuichi, Y. Nakabeppu，“核和线粒体dna氧化损伤引发的细胞死亡的两条不同途径，”在EMBO杂志第27卷第2期2，页421-432,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
50. M. L. Michaels, J. Tchou, A. P. Grollman, J. H. Miller，《8-oxo-7,8-二氢脱氧鸟嘌呤的修复系统》生物化学第31卷第1期45，第10964-10968页，1992。查看在：出版商的网站|谷歌学者
51. S. Hirano，Y. Tominaga，A.IChinoe等，“Mutyh-Null鼠胚胎干细胞的致毒剂表型”，生物化学杂志第278期40，页38121-38124,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学者
52. Y. Tominaga, Y. ushijimy, D. Tsuchimoto et al.，“MUTYH可防止OGG1或APEX1对其c端结构域的底物或反应产物进行不当处理，”核酸的研究，第32卷，第2期10，页3198-3211,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
53. M. L. Michaels, J. Tchou, A. P. Grollman, J. H. Miller，《8-oxo-7,8-二氢脱氧鸟嘌呤的修复系统》生物化学第31卷第1期45，第10964-10968页，1992。查看在：出版商的网站|谷歌学者
54. G. Simbula，P.A.Glascott Jr.，S.Akita，J.B.B.Hoek和J.L.Barber，ATP耗尽增强了线粒体渗透性转变的两种机制，“美国生理学杂志，第273卷，第2期2, pp. C479-C488, 1997。查看在：谷歌学者
55. P. S. Vosler, C. S. Brennan, J. Chen，“calpain介导的神经元损伤和神经变性信号机制”，分子神经生物学第38卷第2期1，页78 - 100,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
56. S. J. Crocker, P. D. Smith, V. Jackson-Lewis等，“calpain抑制可防止MPTP小鼠帕金森病模型中的神经元和行为缺陷。”神经科学杂志》上，第23卷，第2期。10, pp. 4081-4091, 2003。查看在：谷歌学者
57. T. Eki和J. Hurwitz， " poly(adp -核糖)聚合酶对SV40 DNA酶合成的影响"生物化学杂志第266期5，第3087-3100页，1991。查看在：谷歌学者
58. C. Soldani和a.i. Scovassi，“凋亡过程中Poly(adp -核糖)聚合酶-1的切割:更新”，凋亡，第7卷，第5期4，页321 - 328,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学者
59. Yu S. W.， Wang H.， M. F. Poitras等，“通过凋亡诱导因子介导poty(adp -核糖)聚合酶-1依赖的细胞死亡”，科学，第297卷，第2期2002年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
60. A. S. Mandir, S. Przedborski, V. Jackson-Lewis等，“聚(adp -核糖)聚合酶激活介导1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病”，美国国家科学院学报，第96卷，第2期10，页5774-5779,1999。查看在：谷歌学者
61. H. Wang，M.Shimoji，S.W. Yu，T. M. Dawson，以及L. Dawson，“帕金森病的MPTP小鼠模型中的凋亡诱导因子和Parp介导的损伤”纽约科学院年报， 2003年第991卷，第132-139页。查看在：谷歌学者
62. S. Veto, P. Acs, J. Bauer等，“抑制聚(adp -核糖)聚合酶:对抗少突胶质细胞死亡的潜在疗法”，大脑号，第133卷。3，页822-834,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
63. C. C. Alano, W. Ying，和R. A. Swanson，“星形胶质细胞中Poly(adp -核糖)聚合酶-1介导的细胞死亡需要NAD耗尽和线粒体通透性转变，”生物化学杂志第279卷第2期18，页18985 - 18902,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学者
64. R. Heikkila和G. Cohen，“过氧化氢抑制生物胺吸收:6-羟多巴胺毒性作用的机制”科学第172卷第1期3989页，1257-1258页，1971年。查看在：谷歌学者
65. G. Cohen和R. E. Heikkila， " 6羟多巴胺、二尿酸和相关细胞毒剂产生过氧化氢、超氧自由基和羟基自由基"生物化学杂志，第249卷，第2期。8，第2447-2452页，1974。查看在：谷歌学者
66. D. Blum, S. Torch, N. Lambeng等，“6-OHDA、多巴胺和MPTP神经毒性的分子通路:对帕金森病中凋亡理论的贡献，”神经生物学的进展，第65卷，第5期2，页135-172,2001。查看在：出版商的网站|谷歌学者
67. A. Slivka和G. Cohen的《羟自由基对多巴胺的攻击》生物化学杂志，卷。260，没有。29，pp。15466-15472,1985。查看在：谷歌学者
68. K. Jellinger, L. Linert, E. Kienzl, E. Herlinger, M. B. H. Youdim，“6-羟基多巴胺是帕金森病发病机制中的内源性毒性因子的化学证据”，神经传递杂志，补充,没有。46，页297 - 314,1995。查看在：谷歌学者
69. W. Linert, E. Herlinger, R. F. Jameson, E. Kienzl, K. Jellinger, M. B. H. Youdim，“多巴胺，6-羟多巴胺，铁和二氧的相互作用和可能在帕金森病发展中的意义”，生物化学与生物物理学第1316卷第1期3，页160-168,1996。查看在：出版商的网站|谷歌学者
70. A. Palumbo, A. Napolitano, P. Barone, M. D’ischia，“亚硝酸盐和过氧化物依赖的多巴胺氧化途径:6-硝基多巴胺和6-羟多巴胺的形成作为氧化应激和一氧化氮诱导的神经毒性在神经元变性中的潜在贡献机制”，毒物学化学研究，第12卷，第2期12，页1213-1222,1999。查看在：出版商的网站|谷歌学者
71. C. D. Garner和J. P. Nachtman， "锰在体外催化多巴胺自氧化成6-羟多巴胺"Chemico-Biological交互，第69卷，第2期4，第345-351页，1989。查看在：谷歌学者
72. G. R. Breese和T. D. Traylor，《6-羟多巴胺消耗大脑去甲肾上腺素和多巴胺》英国药理学杂志，第42卷，第2期1，第88-99页，1971年。查看在：谷歌学者
73. F. Karoum, S. J. Chrapusta, M. F. Egan，和R. J. Wyatt，“兴奋剂和其他多巴胺能药物治疗后，大鼠大脑中6-羟多巴胺的缺失:一项大规模碎片扫描研究，”神经化学杂志第61卷第1期4，第1369-1375页，1993。查看在：谷歌学者
74. G. S. Kaminski Schierle, O. Hansson, E. Ferrando-May, P. Nicotera, P. Brundin，和M. Leist，“缺乏聚(adp -核糖)聚合酶激活的黑质移植物中的神经元死亡”，NeuroReport，第10卷，第5期。16，第3347-3351页，1999。查看在：谷歌学者
75. F. L. van Muiswinkel, B. Drukarch, H. W. M. Steinbusch, J. De Vente，“一氧化氮合酶的持续药理抑制并不影响星状体内胎鼠中脑移植的存活，”大脑研究，第792卷，第2期。1，第48-58页，1998。查看在：出版商的网站|谷歌学者
76. I. Ohsawa，M. Ishikawa，K.Takahashi等，“氢气通过选择性地减少细胞毒性氧自由基作为治疗性抗氧化剂”自然医学，第13卷，第2期6，pp。688-694,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
77. K. Nagata, N. Nakashima-Kamimura, T. miami, I. Ohsawa，和S. Ohta，“在小鼠慢性身体约束期间，分子氢的消耗防止应激诱导的海马依赖性学习任务的损伤，”神经精神药理学第34卷第3期2，页501-508,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
78. Y.Gu，C. Huang，T.Inoue等，“饮用氢水在衰老加速小鼠中的认知障碍”临床生物化学与营养杂志第46卷，第46期3，页269-276,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
79. K. I. Fukuda, S. Asoh, M. Ishikawa, Y. Yamamoto, I. Ohsawa, S. Ohta，“吸入氢气通过降低氧化应激抑制缺血/再灌注引起的肝损伤”，生物化学与生物物理研究通讯，卷。361，没有。3，pp。670-674,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
80. B. M. Buchholz, D. J. Kaczorowski, R. Sugimoto等，“氢吸入改善移植诱导的肠移植物损伤中的氧化应激，”美国移植杂志，第8卷，第2期10, 2015-2024, 2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
81. A. Nakao, D. J. Kaczorowski, Y. Wang等，“吸入氢气或一氧化碳或两者均可改善大鼠心脏冷缺血/再灌注损伤”，心肺移植杂志，第29卷，第2期5，页544-553,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
82. K. Hayashida, M. Sano, I. Ohsawa等，“吸入氢气减少心肌缺血-再灌注损伤大鼠模型的梗死面积，”生物化学与生物物理研究通讯，第373卷，第2期。1，页30-35,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
83. I. Ohsawa, K. Nishimaki, K. Yamagata, M. Ishikawa，和S. Ohta，“摄入氢水可以防止载脂蛋白E敲除小鼠的动脉粥样硬化，”生物化学与生物物理研究通讯号，第377卷4, pp. 1195-1198, 2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
84. Y. Fu, M. Ito, Y. Fujita等，“在帕金森病大鼠模型中，分子氢对6-羟多巴胺诱导的黑状纹状体变性具有保护作用，”神经学字母第453期2，第81-85页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学者
85. E. C. Stack, J. L. Ferro, J. Kim等，“帕金森病神经毒素模型中线粒体功能障碍和氧化应激的治疗性减弱”，生物化学与生物物理学，第1782卷，第2期。3，页151-162,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
86. K. I. Setsukinai，Y.Urano，K.Kakinuma，H.J.Majima和T. Nagano，“新型荧光探针的发展，可以可靠地检测反应性氧物种并区分特定物种”生物化学杂志第278期5、2003年。查看在：出版商的网站|谷歌学者
87. Y. Sato, S. Kajiyama, A. Amano等人，“富含氢的纯净水可以防止维生素c缺乏的SMP30/GNL敲除小鼠大脑切片中超氧化物的形成，”生物化学与生物物理研究通讯第375卷3，页346 - 350,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学者
88. A. Nakao, Y. Toyoda, P. Sharma, M. Evans，和N. Guthrie，“富氢水对潜在代谢综合征受试者抗氧化状态的有效性——一项开放标签试点研究，”临床生物化学与营养杂志第46卷，第46期2, pp. 140-149, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学者
89. J. Alam和J. L. Cook， "需要多少转录因子才能打开血红素加氧酶-1基因? "美国呼吸细胞与分子生物学杂志第36卷第2期2，页166-174,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学者
90. D. T. Dexter, F. R. Wells, F. Agid等人，“帕金森患者死后大脑中的黑铁含量增加，”柳叶瓶，第2卷，第2期1987年，第1219-1220页。查看在：谷歌学者
91. A. Yoritaka，N.Hattori，K.Uchida，M. Tanaka，E. R. Stadtman和Y.Mizuno，“帕金森病的4-羟基蛋白蛋白质加合物的免疫组化检测”美国国家科学院学报第93卷第5期7，页2696-2701,1996。查看在：出版商的网站|谷歌学者
92. Z. I. Alam, S. E. Daniel, A. J. Lees, D. C. Marsden, P. Jenner，和B. Halliwell，“帕金森患者大脑中蛋白质羰基的普遍增加，但不是偶然的路易体病，”神经化学杂志，第69卷，第2期3，第1326-1329页，1997。查看在：谷歌学者
93. H. Shimura-Miura, N. Hattori, D. Kang, K. I. Miyako, Y. nakabppu, Y. Mizuno，“帕金森病黑质神经元线粒体中8-oxo-dGTPase的增加”，神经病学年鉴第46卷，第46期6，第920-924页，1999。查看在：出版商的网站|谷歌学者

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