PD 帕金森病 2042 - 0080 SAGE-Hindawi访问研究 307875年 10.4061 / 2011/307875 307875年 评论文章 治疗效果的氢在帕金森病动物模型 藤田 清田 1 Nakabeppu Yusaku 2 野田佳彦 麻美 1 公园 大卫·S。 1 病理生理学实验室 制药科学研究生院 九州大学 3-1-1 Maidashi 福冈812 - 8582 日本 kyushu-u.ac.jp 2 分工Neurofunctional基因组学 医学研究所Bioregulation 九州大学 福冈812 - 8582 日本 kyushu-u.ac.jp 2011年 22 05年 2011年 2011年 15 09年 2010年 05年 01 2011年 14 03 2011年 2011年 版权©2011清田Fujita et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

以来的第一次描述帕金森病(PD)近两个世纪前,许多研究已经揭示了临床症状,病理,治疗方法来克服这个棘手的神经退行性疾病。1-methy-4-phenyl-1, 2、3、6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)和6-hydroxydopamine (6-OHDA)神经毒素产生帕金森病理学。从动物实验中使用这些神经毒素,它已成为良好的氧化应激的主要原因,和必不可少的,细胞凋亡在多巴胺能神经元。在这里,我们描述了氧化应激引起不可逆的细胞死亡机制,并提出一种新型治疗PD的策略使用氢分子。氢有能力减少氧化损伤和改善黑多巴胺能神经通路的损失在两个实验动物模型。因此,强烈建议氢可能提供一个很好的优势,以防止或减少PD的发病和进展。

 1。介绍

中央PD病理的特点在黑质致密部神经元的损失(SNpc)。DA的多巴胺能神经元的损失消耗SNpc是帕金森病的主要症状 1]。帕金森病是最常见的神经退行性和进步的疾病之一,随着阿尔茨海默病(AD) [ 2, 3]。在过去的二十年里,出现了许多证据表明氧化应激密切相关,发病和PD和广告的发展。

使用神经毒素在实验动物模型中,一个巨大的数量的研究已经开展对PD开发神经保护药物。MPTP (1-methyl-4-phenyl-1, 2、3、6-tetrahydropyridine)被发现的副产品的化学合成与强有力的heroin-like哌替啶模拟效果( 4, 5]。MPTP能够诱导PD-like病理学和被用于各种物种包括非人灵长类动物、啮齿动物。在注射的神经毒性机制MPTP药物中,线粒体损伤是高度与氧化损伤和有关神经退化;详细的机制和氧化损伤和神经退行性变的之间的联系进行了综述。尽管MPTP-induced PD模型动物被视为最可再生的模型,另一种神经毒素,6-hydroxydopamine (6-OHDA;2、4、5-trihydroxyphenylethylamine)也用于toxin-induced PD动物模型( 6]。

很多试验都集中在减少氧化应激作为治疗策略因为氧化应激是视为一个PD的发病的主要危险因素如前所述。然而,仍然有任何已知的抗氧化剂药物是临床上用于预防帕金森病。在这里,注射的神经毒性机制MPTP药物导致帕金森病理学和行为,以及氢分子阻止了他们,是本文中讨论。

 2。注射引起的急性和慢性PD模型MPTP药物

MPTP protoxin是高亲脂性的分子,并能穿透血脑屏障(BBB)在系统性的管理。注射后穿越BBB, MPTP药物很容易转化为1-methyl-4-phenylpyridinium离子(MPP)+),一个实际的毒素可导致多巴胺能神经退化( 7]。MPTP转换为MPP+依赖于单胺氧化酶B(缺氧)的活动由两步反应。注射第一,MPTP药物转化为中间1-methyl-4-phenyl-2, 3-dihydropyridinium (MPDP+),催化缺氧( 8]。然后,不稳定MPDP+水解对MPP+注射和MPTP药物( 9, 10]。MPDP注射转换MPTP药物+发生在神经胶质细胞和血清素激活的细胞,而不是在多巴胺能细胞。多巴胺能神经元表现出的高亲和性吸收MPP的过程+通过多巴胺转运体,它允许MPP的毒素+导致选择性的多巴胺能神经元的损失( 11]。在神经元,边际产量+积累在线粒体基质,其吸收是由线粒体跨膜电位梯度( 12, 13]。MPP+损害线粒体呼吸通过抑制multisubunit酶复杂我的线粒体电子传递链 14, 15]。抑制复杂我原因两个早期和重大事件:ATP耗竭和活性氧(ROS)的建设。复杂的我活动似乎下降了超过50%,诱导nonsynaptic线粒体ATP耗竭。 在体外研究还表明,线粒体是孤立于整个大脑需要70%抑制复杂我活动ATP耗竭。然而, 在活的有机体内MPTP政府只造成一个瞬态的ATP水平减少20%小鼠纹状体和中脑( 16]。 在体外突触线粒体实验表明,超过25%的阈值,抑制复杂我导致大量的ATP耗竭 17]。这些发现可能意味着突触线粒体表现出更好的相关性与复杂的我抑制和比体细胞线粒体ATP耗竭。这可能回答这个问题为什么从纹状体多巴胺能神经退化显示逆行变性神经终端,富含突触线粒体。

多巴胺能神经元的损失的范围和行为改变取决于注射协议的差异MPTP药物管理。急性管理局(20毫克/公斤,3或4次间隔2小时)可以减少~ nigral多巴胺能神经元和70% ~ 90%的纹状体神经终端纤维7天后政府当nigral神经元的损失是稳定的( 18)(见表 1)。多达10%的MPTP-administered不自觉地死在24小时内,因为心血管副作用,不是多巴胺能神经元的损失,老鼠固定化直到24至48小时。纹状体MPP+水平增加,达到峰值~ 3小时后注射的最后政府MPTP药物。注射在亚急性注入模型中,MPTP药物管理每天一次连续5天30毫克/公斤。因为轻微的注射剂量的MPTP药物管理急性注入模型相比,死亡的发生率较低的亚急性注入模型。nigral多巴胺能神经元的损失和纹状体神经终端纤维也低于急性注入模型;~ 50%损失纤维和~ 40%损失nigral多巴胺神经元观察3周后注射的最后一天MPTP药物管理。注射的持续的管理模型,MPTP药物(南)或皮下注入腹腔内(i.p)使用渗透泵。我们的观察显示,注射皮下注入MPTP药物45毫克/公斤/天28天造成nigral多巴胺能神经元的50%的损失( 19]。连续注射管理MPTP药物引起亚急性或慢性多巴胺能神经元损失更少,这可能反映了发芽或残留的纤维 新创外观酪氨酸羟化酶(TH)多巴胺能神经元变性积极DA-depleted纹状体( 22- - - - - - 25]。因此,慢性复苏和损伤的纤维在黑通路可能同时发生。

代表MPTP-PD模型的比较。每个写模型MPTP-PD模型的代表性和可再生的例子,因为许多研究人员在创建MPTP-PD模型修改自己的协议。

急性 Sub-acute 慢性
注射剂量的MPTP药物 20毫克/公斤 30毫克/公斤 30到45毫克/公斤/天(使用渗透泵)
注射时间MPTP药物 在2 h间隔3或4次 连续5天每天一次 28天
注射管理MPTP药物 i.p。 i.p。 i.p。(30毫克)南卡罗来纳州。(45毫克)
毁灭的大脑 后7天内注射 注射后21天 泵输注后28天
期待nigral细胞损失 70% 40% 50%
期待纹状体纤维损失 90% 50% 50%
显著的特征 不受欢迎的死亡(~ 10%) 少或没有不良的死亡 硝化 α-核蛋白积累 行为改变(开放田地测试)包涵体的形成(染色 α-核蛋白,泛素)去甲神经元的损失
引用 ( 18, 19] ( 18, 20.] ( 18, 19, 21]

长期管理模型有几个独特的特性被认为是更好的现象作为PD模型:(i)形成的包涵体阳性α-突触核蛋白和泛素,(ii)去损失(NE)在蓝斑神经元,(3)ubiquitin-proteasome系统的损伤,及(iv)的行为改变。尤其是人类PD NE观察神经元的损失( 26,多巴胺 β羟化酶基因敲除( 胸径−−/ )小鼠缺乏NE神经元表现出更为深刻的电动机赤字相比MPTP-treated老鼠( 27]。此外,注射丸管理MPTP药物不能产生包涵体形成( 21]。因此,慢性管理模型使用一个渗透泵可以模仿人类PD特性。

 3所示。注射氧化损伤和凋亡信号在MPTP药物模型

线粒体ROS,主要是过氧化物,在由于泄漏的呼吸链电子MPP的抑制+( 28]。能量代谢抑制和活性氧过剩峰值注射后数小时MPTP药物管理,这引发下游的细胞凋亡和神经退行性变的注射天后MPTP药物治疗( 29日, 30.]。在PD患者中,铁水平SNpc选择性增加,从而导致更大的可访问性的二价铁(Fe2 +)与过氧化氢,从而产生氢氧自由基(•OH) [ 31日]。此外,脂质过氧化反应、蛋白质羰基和8-oxo-7, 8-dihydroguanine (8-oxoG)增加,这意味着细胞脂质,蛋白质和DNA是高度暴露于氧化应激( 32, 33]。这种氧化损伤发生前的细胞凋亡过程。

活性氧的来源是多方面的,不仅在神经元和ROS的产生等神经胶质细胞也成为时小胶质细胞激活(活性)和节目形态变化 34]。的多巴胺能神经元,产生超氧化物不仅在线粒体也自动氧化的DA ( 35]。众所周知,自动氧化的哒导致生产哒(半)转换成aminochrome醌类,它可以生成过氧化物( 36, 37]。ROS增加导致氧化损伤DNA ( 38, 39],细胞脂质过氧化作用[ 40, 41),与压力相关的信号激活MAPK和物等激活( 42- - - - - - 44]。

DNA的氧化应激导致细胞凋亡介导的激活p53和p53-derived伯灵顿易位线粒体。此外,伯灵顿易位和从线粒体细胞色素c细胞溶质导致caspase-dependent凋亡[ 45]。DNA的氧化损伤细胞凋亡不仅caspase-dependent而且caspase-independent细胞凋亡。在五个正常的碱基,鸟嘌呤是最容易氧化,和免费的C8位置脱氧鸟苷(dG)或dGTP是最有效地氧化•哦相比,那些在DNA。事实上,8 - 9 8-oxoG形成DNA核苷酸dGTP比( 46, 47]。在氧化应激条件下,8-oxoG积累在线粒体和核DNA,可以有选择地immunohistological可视化的技术( 39, 48]。注射系统性MPTP药物管理提升的积累8-oxoG在线粒体DNA和核DNA ( 39]。线粒体8-oxoG (mt8oxoG)积累在纹状体神经终端,之前核8-oxoG (nu8oxoG)积累在nigral多巴胺能神经元。奥卡河等。 49]表明mt8oxoG积累导致线粒体功能障碍导致ATP耗竭,这可以打开线粒体膜通透性转换孔(MMPT)。在线粒体DNA的复制(mtDNA) 8-oxoG水平增加,腺嘌呤经常插入mtDNA 8-oxoG相反,这样的腺嘌呤搭配8-oxoG选择性地切除了腺嘌呤DNA糖基化酶编码 Mutyh基因。在基地切除修复(BER)过程中,apurinic / apyrimidinic美联社(AP)酶或裂解酶转换基本网站长串优惠(下面) 50- - - - - - 53]。已经证明了MUTYH-initiated误码率使mtDNA退化导致氧化应激下的损耗( 49]。这种损耗可能诱发mitochondria-encoded蛋白质的供应,减少转移rna,核糖体rna,导致线粒体呼吸功能障碍。因此,积累mt8oxoG导致ATP的损耗。此外,MMPT开放使Ca2 +离开线粒体和细胞质Ca2 +增加激活calpain,无处不在的calcium-sensitive蛋白酶,从而诱导细胞死亡( 49, 54]。众所周知,calpain激活引起的神经基质的乳沟负面影响神经元的结构和功能,导致抑制神经元生存的基本机制( 55]。此外,抑制calpain众所周知,减少注射多巴胺能神经元损失MPTP药物模型( 56]。综上所述,我们认为,氧化应激在注射多巴胺神经元由MPTP药物管理mt8oxoG积累增加,从而导致线粒体功能障碍导致多巴胺能神经元丧失依赖calpain通路(图 1)。

计划凋亡的死亡信号的积累8-oxoguanine (8-oxoG;去)和single-strand-breaks(下面)DNA。ROS,尤其是氢氧自由基,增加8-oxoG MUTYH积累和下面。下面的核,激活保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP),细胞凋亡诱导因子(AIF)易位细胞核、线粒体和ATP耗竭NAD紧随其后+损耗会导致细胞凋亡。手,在线粒体,积累SSBs诱导线粒体DNA (mtDNA)退化。损失函数的能源供应导致ATP耗竭,和线粒体膜通透性转换(MMPT)和calpain激活导致溶酶体破裂,强化细胞死亡(修改图8,奥卡河et al ., 2008 49])。

手,SSBs积累在核DNA的结果相反切除腺嘌呤nu8oxoG MUTYH,并激活保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP)的增加多adp核糖基化,导致核易位凋亡诱导因子(AIF)和NAD / ATP耗竭[ 49]。PARP,称为分子nick-sensor结合SSBs专门和利用 β河畔+作为催化底物(ADP-ribose)的合成聚合物(多adp核糖基化)核蛋白质,包括PARP本身PARP活性的增加( 57, 58]。PARP激活信号诱发如果从线粒体释放和易位细胞核,这导致caspase-independent程序性细胞死亡的途径 59]。激活PARP导致其autoconsumption,消耗ATP含量。因此,能源供应的损失也会导致细胞死亡( 49]。一些报告显示,PARP激活与MPTP-derived神经毒性( 60, 61年]。然而,值得注意的MUTYH-dependent PARP激活需要复制的核DNA ( 49),这表明有丝分裂细胞神经元在大脑胶质细胞等其他可能影响PARP-AIF途径增加nu8oxoG水平。在胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞显示PARP-AIF通路介导的凋亡细胞死亡( 62年, 63年]。因此,积累在nuDNA 8-oxoG胶质细胞可能导致caspase-independent细胞凋亡,这可能在神经退化(图扮演关键角色 1)。

 4所示。6-OHDA模型,在黑神经元氧化损伤

为PD模型动物,6-OHDA也用于删除大脑中儿茶酚胺和在边缘 64年]。6-OHDA作为一种神经毒素;容易auto-oxidized、脱氨基的单胺氧化酶(毛) 65年]。因为6-OHDA无法穿透血脑屏障,直接管理到所需的大脑神经退化6-OHDA模型( 66年]。这种神经毒素可以大脑内产生非酶的反应的多巴胺,过氧化氢,自由铁( 67年- - - - - - 69年]。多巴胺的自动氧化亚硝酸盐离子或锰也可以生成6-OHDA [ 70年, 71年]。通过过氧化氢和氧化损伤派生•哦相关的神经毒性机制6-OHDA [ 64年]。的步骤生成活性氧几种不同的过程:(1)在生理条件下,6-OHDA受到non-enzymatic自动氧化生成醌类等几种有毒产品,超氧化物阴离子自由基,氢过氧化物,•哦( 65年];(2)芬顿反应启动和/或放大ROS生成。毛脱氨基作用,或auto-oxidization增加过氧化氢 72年, 73年]。注射两种神经毒素,MPTP药物和6-OHDA,能加强细胞凋亡DNA氧化损伤的增加,但SSBs-derived PARP激活不影响6-OHDA-derived胚胎nigral移植的细胞死亡( 74年]。这可能是因为没有少形成的接枝nigral神经元( 75年]。6-OHDA凋亡机制的解释为p53和伯灵顿易位的角色,和半胱天冬酶激活 66年]。

 5。氢作为一种治疗抗氧化剂对PD的实验动物模型

自第一个引人注目的证据表明氢分子作为一种抗氧化剂和吸入hydrogen-containing气体减少缺血性损伤的大脑( 76年),已经有越来越多的报告指出,支持治疗属性氢与氧化应激相关疾病和损害大脑的( 77年, 78年),肝脏( 79年),小肠移植( 80年),心肌损伤( 81年, 82年),和动脉粥样硬化 83年]。氢可以被吸入hydrogen-containing气体(氢气)或hydrogen-containing喝水(氢水)。一小时后开始吸入氢气,氢气可以检测到血液,10的水平 μ 动脉血液中M [ 76年]。氢可以测量的内容即使摄入氢水导管,它显示了5 μ 米3分钟后动脉计算氢水公司( 77年]。考虑连续摄入,它是更容易和更安全的氢喝水比吸入氢气。

我们以前报道,饮用水中氢减少多巴胺神经元的损失MPTP-treated老鼠( 19]。氢水对PD模型的治疗效果也被证实在另一种动物模型中,6-OHDA-treated老鼠( 84年]。据报道,6-OHDA也导致8-oxoG积累通过氧化应激和线粒体功能障碍( 85年),因此我们的模型图所示 1可用于PD模型。

在这些动物模型,SNpc多巴胺能神经元的数量,以及在纹状体神经终端纤维,减少了政府的神经毒素。然而,水可以显著减少氢的损失神经细胞体和纤维与普通的水。MPTP-treated老鼠、长期管理使用渗透微型泵导致神经元损失以及行为障碍开放田地试验观察到( 21]。老鼠管理与6-OHDA rotarod测试也显示出评估行为的障碍。注射行为障碍的氢均得到提升MPTP药物和6-OHDA模型。从这些观察,氢水甚至阻止行为改变被认为是帕金森病的主要症状。

它将为我们提供有用的信息设计的治疗策略研究神经保护通过氢水到底能持续多久。连续摄入氢水注射之前和期间MPTP药物管理显示显著的神经保护。然而,水注射即使MPTP药物摄入氢政府还降低毒害神经的损伤( 19]。帕金森病被认为是一种进行性神经退行性疾病,所以每天摄入氢水可能阻止疾病进展以及神经退化的发生。

据报道,氢减少细胞毒性•哦选择性而生产其他激进分子,如过氧化物、过氧化氢和一氧化氮被氢(不改变 76年]。这种选择性是证明无细胞系统,特别是,清除•哦,而不是超氧化物的偏好被确认在PC12细胞培养系统( 76年]。根据Setsukinai et al。 86年•哦和过氧亚硝基(ONOO]−比其他ROS)更被动。这将是一个答案为什么显示氢选择性反应只有最强的激进分子在无细胞系统和PC12细胞。

尤其是•哦注射氧化和神经毒性反应的生产过剩MPTP药物导致脂质过氧化4-hydroxynonenal观察到(4-HNE)疣状nigral之前多巴胺神经元细胞死亡。4-HNE MPTP-treated小鼠的免疫反应性增加了多达三次saline-treated老鼠( 19),类似于以前的报告4-HNE蛋白质水平黑质注射后观察到在同一时期MPTP药物管理使用高效液相色谱法( 41]。氢水可以显著减少4-HNE的形成在黑质多巴胺能神经元的控制( 19)(图 2)。另一方面,超氧化物的增加,这是被管理dihydroethidine(她)静脉注射,没有明显降低氢水( 19]。尽管氢减少过氧化物的生产在缺氧/再灌注损伤(脑片 87年)、氢水可能会显示一个优惠减少多巴胺能神经元的保护期间•哦。

氢氧化stress-derived神经细胞凋亡的影响在多巴胺能细胞。氢(H2)有选择地减少羟自由基(•OH)通过直接反应,和减少氧化损伤如线粒体/核8-oxoG (mt8oxoG / nu8oxoG)积累,和4-hydroxynonenal (4-HNE)生产多巴胺能神经元。每个氧化损伤参与不同的神经元凋亡。缩写;MPP+:1-methyl-4-phenylpyridinium离子,DAT:多巴胺转运体,活性氧,活性氧,ATP: 5′腺苷三磷酸,•哦:氢氧自由基,•O2−:过氧化物,4-HNE: 4-hydroxynonenal。

氢水可以显著减少的积累8-oxoG在纹状体注射后MPTP药物管理局( 19)(图 2)。如前所述,8-oxoG,鸟嘌呤的氧化形式,积累在线粒体和细胞核;它们的命名mt8oxoG nu8oxoG,分别。Mt8oxoG积累在纹状体神经终端富含线粒体从黑质多巴胺能神经元的投射。虽然在nigral nu8oxoG没有检测到细胞核( 19)、氢水可能防止mt8oxoG-induced细胞凋亡信号,不仅减少多巴胺能神经终端•哦。

氢是有效的再灌注期间吸入时;当氢吸入只是在缺血再灌注(不是),梗死体积没有明显减少( 76年]。结果表明,氢在大脑中减少后立即停止吸入和10分钟内完全消失了 19),这表明氢的影响只能观察期间,发生氧化的侮辱。氢可以检测到血液中氢水进入胃后3分钟( 77年]。然而,未发表的数据显示,在老鼠的肌肉是氢的半衰期约20分钟后的氢气。考虑到这些报告,氢在大脑和其他组织不会呆足够长的时间来发挥它的能力是一种抗氧化剂直接ROS。因此,不太可能直接反应的氢与ROS在神经保护中起着重要作用, 特别是氢饮用水中,尽管氢本身有能力减少•优先哦。按照这一假说,先前的报道从Nakao et al。 88年]表明氢喝水尿抗氧化剂酶增加,超氧化物歧化酶(SOD),一种内源性防御系统能拦截ROS -(特别是超氧化物)介导的细胞损伤。尽管它需要八周显著增加SOD的人类,氢有能力改变尿抗氧化酶的表达水平。也报道,氢水总胆红素增加四到八周与基线相比。胆红素是由血红素加氧酶1的催化反应(HO-1),和血红素生成胆红素退化以及一氧化碳和自由铁。HO-1表达式的增加可能是由于氧化应激反应,这种反应也具有作为一种二期抗氧化剂由几个积极监管逆境应答转录因子( 89年]。因此,考虑到这些观察,我们可能更好的有保护作用的另一个方面氢饮用水中除了吸入。可能的氢喝水不仅降低细胞毒性自由基的能力,但也小说机制与氧化防御系统。

 6。结论

氧化应激诱导细胞凋亡的关键因素是注射在MPTP药物——6-OHDA-derived神经毒性。使用后期从研究人类大脑的PD患者,增加铁、蛋白质和DNA的氧化脂质过氧化的SN似乎是重要的发现氧化应激( 90年- - - - - - 93年]。认为是有效的抗氧化剂或PD治疗策略,减少氧化应激减弱神经毒性损伤更可取的方法应该是在PD。在这里,我们想解决这个问题的一个最有效的方法来减弱氧化应激在低浓度的氢在饮用水、氢摄入量的一个更安全、更简单的方法。虽然氢是如何工作的确切机制仍在调查,可以揭示了注射机制使用常规PD模型如MPTP药物和6-OHDA模型。不仅是极大的兴趣知道氢也的神经保护机制将带来巨大的有利影响与生活方式相关的氧化损伤和减少风险相关的神经退行性疾病包括帕金森病。

 承认

作者感谢教授大卫。a·布朗(英国伦敦)看报纸和提供有用的意见。

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