利用循环肿瘤细胞识别去势耐药前列腺癌耐药机制的前景：上皮细胞向间充质细胞转化是关键因素吗？

摘要

前列腺癌(PCa)最初是由过量的雄激素受体(AR)信号驱动的，雄激素剥夺疗法(ADT)是其主要治疗方法。然而，耐药性的发展严重限制了一线adt和最近开发的二线adt的有效性。因此，有必要在其他可能介导这种耐药性的致癌信号通路的背景下研究AR信号。本文综述了AR信号(众所周知的磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT通路)和这些通路的新中介体Hippo/YAP1轴在转移性去势耐药PCa中的相互作用，以及它们参与上皮-间充质转化(EMT)的调控，疾病进展和抗ADT的特点。对循环肿瘤细胞(ctc)中这些通路的分析可能提供一个机会来评估它们作为生物标志物的效用，并指出它们在当前ADT耐药发展中的重要性，这有可能指导未来的治疗。

1.介绍

前列腺癌（PCa）在西方世界高度流行，在男性癌症死亡率方面排名第六[1]。2018年，全世界共有1276106例PCa新病例和358989例PCa死亡[2]．尽管五年生存率显着提高，从前列腺癌的死亡率已作好准备，仍然是一个主要的健康问题，由于寿命延长，特别是在西方国家。与发病率和死亡率的最显著因素是转移扩散到其它器官，尤其骨，并治疗出现耐药性的发展。

在分子水平上，PCa几乎总是最初通过雄激素受体(AR)途径的过量信号驱动(在[3.])因此，转移性前列腺癌患者将接受雄激素剥夺疗法（ADT）作为主要治疗方法。经过18-24个月左右的中位治疗后，该疾病倾向于对激素操作产生抵抗，并发展为所谓的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）。在mCRPC中，当前基于血液的临床PCa生物标记物前列腺特异性抗原（PSA）的浓度随着时间的推移持续增加。随着PSA的调节通过AR信号，这表明，一般来说，在疾病进展到mCRPC中AR信号的共同持续参与[4- - - - - -7]阿比特龙[8，9]和enzalutamide [10，11]已被开发用于mCRPC，作为“第二代”ADT治疗，反应一般良好，但中位无进展生存期为5.6个月[8]建议治疗抵抗性再次supervenes。事实上，尽管在作用机制的差异，enzalutamide和阿比特龙之间的交叉耐药性是很常见的[8，12- - - - - -14，提示在二线ADT治疗后出现了真正的激素抵抗，而不是去势抵抗。因此，在其他信号通路致癌作用的背景下，通过AR进行雄激素信号传递仍然是一个重要的研究领域，因为目前还没有有效的治疗方法或真正的激素抵抗标志物。在这里，我们综述了两个关键信号通路的参与，磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT (PI3K/AKT)和Hippo/YAP通路，它们与AR通路相互作用，并与上皮-间充质转化(EMT)有关。EMT被认为在转移和治疗耐药性的发展中发挥重要作用[15，16]我们的文献研究表明循环肿瘤细胞（CTC）的分析从PCa患者中分离出来的CTC可以作为一种工具来定义这些信号通路如何与AR通路相互作用以引起ADT抵抗，从而研究这些通路可能导致去势抵抗的机制。此外，CTC可能因此成为个性化治疗的有用PCa生物标记物。

2.循环肿瘤细胞与EMT在转移中的作用

前列腺癌的转移与mCRPC密切相关。在细胞水平上，转移涉及一系列步骤，目前的证据表明EMT和间充质-上皮转化(MET)的反向过程(在[17])是肿瘤细胞在远处迁移和重建自身的重要机制。据信，癌细胞在接受EMT时会失去与邻近细胞的紧密粘附，变得更具移动性，这反过来有利于它们从肿瘤肿块中脱落，进入血流，从而成为CTC另一方面，它被认为在离开血管系统后有助于CTC在其他组织中定居并形成新的肿瘤[18，19]（图1）.因此,CTC数量被认为是转移性疾病的标志,和重要的是,EMT标记在病人筛查CTC包括54 PCa患者,53%的病人患有晚期转移性疾病和间歇epithelial-to-mesenchymal CTC的表型与转移在这些患者中,而另一项研究发现，间充质CTC表型与CRPC进展率的增加相关，该队列由108名在激素敏感疾病期招募的高容量转移性疾病的PCa患者组成，并在研究期间进行纵向随访[20- - - - - -22]．

癌症的转移扩散被认为涉及不同的阶段（图1）1(一))其中癌细胞（i）失去细胞间紧密连接并从原发部位/器官分离，（ii）穿透基底层并进入附近组织，（iii）逃避通常由基质粘附丧失（失巢凋亡）引起的程序性细胞死亡，（iv）破坏血液或淋巴管并迁移到其他部位通过血液/淋巴循环，(v)离开远处器官的血流或淋巴管，(vi)形成微转移核心，最后(vii)调整和重新编程周围的基质，形成可检测到的大转移[23]．在分子水平上，EMT已经涉及各种癌症，包括PCa。在mCRPC的发展过程中，有人提出，转录因子(TFs)的激活会导致上皮特性的丧失和间充质特性的获得以及细胞形状的改变，从而导致侵袭增强和死亡率增加[24，25]．

EMT可由辐射或缺氧等环境因素诱导（图1 (b))，越来越多的证据表明，用于治疗早期PCa的放疗或化疗可能导致EMT改变[26，27]．缺氧诱导产生缺氧诱导因子(HIF)和HIF-1α刺激转录因子(TFs)，如Snail和Twist，以触发EMT [28，29]EMT是由特异性转录因子（EMT-TFs）诱导的间充质转录程序激活产生的[26]．机制上，中央EMT-TFs ZEB1、Snail、Slug和Twist与其他TFs如TCF4和FOXC2一起抑制关键上皮标记物如细胞角蛋白、E-cadherin、occludin和claudin的表达，同时导致间质标记物如N-cadherin、纤连蛋白和vimentin的上调。使癌细胞更活跃，因而更具攻击性(图1 (c)）.

通过信号级联和信号分子进行调节，包括EGF、Hedgehog、Wnt、FGF、Notch、TGF-β而HGF又反过来诱导信号传导通过NF-κB、 MAPK、PI3K/AKT或Wnt/β-catenin通路调控EMT- tfs，最终诱导EMT表型改变。最近，Hippo通路被认为参与了EMT的调控通过其下游转录调节因子Yes-associated protein (YAP)和转录共激活因子TAZ [28，30- - - - - -38]重要的是，文献中有证据表明，这些途径可以在CTC中成功分析，即使在某些情况下，这些分析可能尚未针对PCa CTC进行报告。表1总结了PCa的EMT中涉及信号通路的一些证据，以及主要来自其他癌症的CTC中这些通路的分析。包括来自其他癌症的CTC研究，因为它们表明了在PCa-CTC中研究这些通路的可行性。

3.EMT标记在PCa中的临床意义

一些研究评估了EMT标记物在人类PCa不同阶段的临床重要性。表格2显示PCa组织中检测到的典型EMT标记物。这些EMT标记物在疾病不同阶段的临床应用可能与无复发和总生存率的预后相关性有关。例如，在根治性前列腺切除术样本中通过免疫组织化学测量的EMT标记物Twist和波形蛋白是术后血清前列腺特异性抗原（PSA）水平回升定义的生化复发的亲缘标志物[84，90]．最近的一项研究发现，组织蛋白酶L (Cat L)可能是PCa进展的生物标志物，它是EMT-TF Snail的emt相关靶点[83]此外，膜结合E-钙粘蛋白染色的缺失似乎与PCa中较高的Gleason评分、晚期临床分期和不良预后有关[91]．EMT标志物，如ZEB1，E-钙粘蛋白，并且在从原发肿瘤阶段2的疾病进展到CRPC的不同阶段波形蛋白起着重要的作用。在CRPC，ZEB1的表达增加与生存降低相关[84]．此外，在108例新诊断去势敏感PCA，在基线的CTC间质标记物的表达的研究被认为是这是预测的时间进展至CRPC以下标准ADT的独立预后因素。谁的患者在基线间充质的CTC呈显著较短的时间内发展成CRPC患者比没有的CTC或患者的人的CTC间充质标志物阴性[21]．几项研究表明，E-cadherin的禁止显示侵袭和转移在体外，与这些发现一致，E-cadherin在肿瘤组织中的染色与更长的总生存期相关[84]．然而，在所有病例中，E-cadherin与转移的关系并不清楚，因为在最近的一项研究中，E-cadherin的缺失降低了浸润性导管癌的转移潜能[92提示E-cadherin在肿瘤进展中发挥相反的作用，抑制癌细胞侵袭同时促进转移。尽管如此，总的来说，数据表明EMT标记物可能对组织和ctc的复发和总生存率有预测价值[84]不同的研究表明E-钙粘蛋白抑制侵袭和转移。然而，最近的一项研究表明，E-钙粘蛋白的缺失降低了浸润性导管癌的转移潜能[92]．

4.AR、ADT、EMT与耐药

AR位于X染色体上(图2（a）)，是一种激素依赖性转录因子[93]．在未刺激状态下，所述受体是通过热激蛋白[细胞质和结合94]．当它的配体，二氢睾酮(DHT)或睾酮结合时通过AR配体结合域(LBD)(图2（a）)，结构变化导致AR脱离热休克蛋白90 (HSP90)复合物，受体的同型二聚体化和核易位。

在细胞核中，AR通过与雄激素调节基因启动子区的雄激素反应元件（ARE）结合而发挥转录因子的作用[95，96].AR反式激活负责细胞生长、分化和细胞存活的基因[97]因此，增强的AR信号可能将正常前列腺细胞转化为恶性前列腺癌细胞。此外，研究表明，ADT治疗可以选择AR活性进一步增强的癌细胞，例如，由于AR基因扩增[98]．

替代性AR剪接变异体的表达被认为是抗ADT的潜在机制[99，100]。大多数剪接变异体导致一个缺失功能性C端LBD但含有功能性反式激活N端结构域的截短AR蛋白的翻译。由于不能与配体结合，因此产生的蛋白质作为转录因子具有组成性活性，并且能够促进某些靶基因的表达[97，101].在人类前列腺组织中已鉴定出至少20种AR剪接变异体，并与mCRPC的发生有关[101- - - - - -104]在AR变异体中，AR-V7在mCRPC中高度表达，是临床上发现的最常见的疾病相关变异体[105，106]．AR- v7转录本由AR基因的选择性剪接产生，该转录本包含外显子1、2、3和一个隐外显子3E (CE3)，导致转录本(U)被截断，导致转录提前终止(图)2（b））.AR-V7在不考虑雄激素结合的情况下具有组成性活性，这是一种被提议的逃避ADT的机制[107，108]．

关于雄激素信号在EMT调节中的作用还没有明确的共识。使用细胞系的早期研究表明，雄激素刺激促进LNCaP和PC-3细胞中的EMT，但AR受体水平与雄激素介导的EMT标记物表达和EMT相关的细胞骨架变化之间存在反向关系。shRNA诱导的低水平AR通过诱导EMT促进PCa细胞的转移能力，而高水平AR则不促进PCa细胞的转移能力[109].相反，最近的一项研究表明，转移性肿瘤组织中AR mRNA和蛋白的表达高于原发性肿瘤，并且随着肿瘤分期和Gleason评分的增加而增加。AR表达较高的患者无复发生存期较短，表明AR表达与肿瘤进展呈正相关。进一步，在C4-2B细胞中使用siRNA敲除AR抑制EMT的功能标记物，即细胞迁移和侵袭，以及与EMT相关的间充质标记蛋白，同时增加上皮标记物E-钙粘蛋白。这些效应通过抗雄激素比卡鲁胺治疗得以重现[39]．因此，似乎AR刺激在细胞培养中以细胞类型依赖的方式诱导或抑制EMT。

对小鼠正常小鼠前列腺和人类前列腺肿瘤模型的研究表明，通过手术去势去除雄激素，在抑制肿瘤生长的同时，诱导EMT的间充质标记物和干细胞表型标记物，同时抑制上皮标记物。这些变化也见于治疗患者的组织中带ADT[110]，支持AR信号抑制EMT，而ADT促进EMT的观点。

进一步支持这一观点的是，在C4-2细胞中使用enzalutamide进行ADT，而在PC-3细胞中不使用，以蜗牛依赖的方式诱导EMT标记物。EMT的诱导需要AR信号的抑制和Snail的激活。有趣的是，Snail在AR表达的C4-2和VCaP细胞中被雄激素下调，但在PC-3细胞中没有。重要的是，在C4-2异种移植物中观察到的AR信号和Snail表达之间的负相关，以及小鼠和临床样本中抗阉割的患者来源的转移，支持了这样一种观点，即诱导EMT是enzalutamide对ADT的适应性反应[40]．在ar阳性PCa细胞中，ADT可能有利于干细胞和EMT特征的获取、癌基因的表达或抑癌基因的抑制，提示mCRPC至少部分是通过EMT实现的[41，110- - - - - -114]．

其他数据表明AR剪接变异参与了PCa耐药的发展[105，115- - - - - -117]．这一假设的一个推论是，抑制AR变异或它们的特定功能可能导致EMT表型的逆转，进而可能抑制肿瘤扩散[41，118]．然而，总的来说，这一领域仍有待研究，需要更多的数据来充分了解AR通路及其在治疗过程中的操作如何调节EMT，从而可能发生转移。由于mCRPC最终是许多患者死亡的主要原因，因此需要了解mCRPC发展和建立的基本生物学过程[119]．值得注意的是，目前在ctc中有越来越多的证据表明EMT标记物的表达与mCRPC相关[120，121，强调了分析ctc在解决AR在转移和耐药中的作用方面的潜在益处。

5.mCRPC中的Akt通路

如上所述，由于mCRPC的激素非依赖性，它对目前所有形式的ADT都没有反应。在这个阶段，AR表达甚至可能完全丧失[122- - - - - -124]，提出了PCa细胞在此阶段是如何存活和增殖的问题。在此关头涉及的主要致癌信号通路是PI3K/AKT通路，主要通过抑制性肿瘤抑制磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）的频繁功能丧失而激活，在局限性PCa中不太常见（20–30%），但在高达50–60%的MCRPC中更占优势。其结果是不受控制的致癌Akt信号（见[125，126]). PI3K/AKT和AR通路通过正反馈和负反馈回路高度网络化[125]在mCRPC中，当前文献表明负反馈占主导地位。也就是说，一种途径的抑制导致另一种途径的相互激活[127- - - - - -130]Carver和他的同事已经阐明了这种相互作用的一部分，证明AR通过中介PHLPP降低AKT的激活，而AKT可以通过她的激酶活性转录下调AR的输出[127]PTEN在介导这种相互作用中的确切作用是有争议的。一方面，PTEN缺失与AKT激活和AR水平降低有关[128，131]，而在另一方面，它可以独立地通过去除转录抑制[增加AR基因表达130，132- - - - - -134]．考虑到相互关联的信号网络，AR和AKT信号或沉默的结果可能会以特定的方式影响整体结果，这可能依赖于影响反馈回路平衡的其他蛋白质的存在和活性。例如，已经证明AR可以转录抑制PCa细胞中的PTEN表达，同时它增加了乳腺癌细胞中的PTEN表达，该报告提示这可能是由于转录辅助因子的组织依赖性可用性[135]此外，ADT还可能影响这些相互连接的信号通路的平衡。重要的是PTEN与通过AKT通路驱动的EMT相关或与RAS信号通路合作;因此，PTEN功能的缺失可促进转移[136，137]．

6.河马信号通路及其在CRPC和EMT中的作用

如上所指出的，数个信号传导途径可能有助于EMT并最终转移的诱导，与重要性的在PCa的上下文中AKT途径。最近，由河马途径调节的YAP1转录共激活因子已成为在此方案中的一个重要的球员，在调节前列腺癌的细胞运动[138]在胃癌的背景下，PTEN失活被认为是连接Hippo和PI3K/Akt通路以促进癌症发展和肿瘤发生的途径[139]在正常组织中，Hippo信号通路似乎是细胞生长控制的核心，并通过协调细胞增殖、生长和死亡来限制器官大小[140]．不同的信号，如细胞极性、细胞-细胞接触、细胞外基质特征和应激都可能导致Hippo通路的激活(参见[141]). Hippo信号通过激酶级联导致致癌共转录因子YAP和TAZ的磷酸化，促进其细胞质滞留和蛋白酶体降解[142- - - - - -144]（图3.）.

Hippo通路的失活允许YAP和TAZ激活通过去磷酸化，这是易位到细胞核中所必需的。虽然TAZ和YAP缺乏内在的DNA结合域，但它们被其他转录因子在其目标启动子上招募并增强其活性[145，146]．

Hippo信号可作为肿瘤抑制因子。Hippo信号的功能损害通常是由于MST1/2或LATS1/2功能丧失或YAP1基因扩增。YAP1是研究最多的YAP亚型，YAP1异常激活与包括胃在内的各种恶性肿瘤的病因有关[147)、甲状腺(148)、肺(149]，冒号[150]，从头到脚[151]卵巢的[152),肝脏(153，以及前列腺癌[154]．

最有趣的是，YAP1和AR在PCa细胞中直接相互作用。一项研究表明，与激素敏感的前列腺癌细胞不同，YAP1-AR相互作用对雄激素不敏感，可能导致mCRPC细胞对恩扎鲁胺产生耐药性。YAP1的WW/SH3结构域很可能促进与AR氨基末端结构域的相互作用（新界北）[155]．

一项研究提出，增加核YAP1，可能是由于河马信令的丢失，可能导致之间AR和YAP1导致到在AR-驱动的启动子的ARE导致异常AR靶基因表达的复杂的雄激素非依赖性结合提高复合物的形成可能促进mCRPC [58]．

重要的是，YAP已被证明通过包括EMT在内的多种机制促进转移，有证据表明PTEN-AKT轴参与了yap1诱导的EMT [145，156，157]YAP调控EMT的潜在机制仍在出现，但考虑到YAP作为转录协同调节因子的作用，这些途径集中涉及EMT-TFs并不奇怪。关键的是，YAP1已被证明与主要EMT TF联网。例如，高糖诱导的PTEN多泛素化导致其磷酸酶靶点的改变，包括更多地关注EMT调节因子（如Twist、Snail和YAP1）的去磷酸化和激活[158]．YAP1也被报道通过tead依赖的转录诱导来驱动EMT和可能的NSCLC转移鼻涕虫［159]．针对YAP在成骨细胞分化中的作用，一项研究确定了YAP和Snail/Slug之间的两个联系。在Snail/Slug-null骨干/基质细胞中，YAP和TAZ水平均降低通过Hippo途径激活导致蛋白质降解，而YAP与蜗牛和蛞蝓的直接相互作用改变了YAP/TEAD转录活性[160]。另一项研究发现，Twist诱导的乳腺癌细胞EMT依赖于TAZ活性。其机制涉及Hippo途径抑制剂PAR-1和PAR-3的表达增加，后者驱动TAZ核定位。人们预计YAP核定位也可能被诱导通过PAR-1/-3在这个上下文中，虽然没有检查这一点[161]．另一项研究表明，细胞外基质硬度的增加可以诱导乳腺癌细胞的EMT和阻断β1-整合素介导的基质刚度通过不同的机制阻止了Twist和YAP的核转位[162]．

在上皮细胞中，细胞通过被称为紧密连接、粘附连接和桥粒的膜结构相互连接。这些连接中的任何失调都与转移和EMT有关[163，164].闭塞带-1（ZO-1）是一种紧密连接蛋白，存在于正常上皮细胞中。尽管尚未在PCa、黑色素瘤、肺癌细胞和乳腺癌中进行研究，但ZO-1的表达与癌细胞的侵袭特性相关[165- - - - - -167]一项研究发现YAP的过度表达导致ZO-1的下调，并通过EMT诱导NSCLC的转移[159]．

YAP(而不是TAZ)已被证明与ZEB1直接相互作用，值得注意的是，这种相互作用将这个转录抑制因子变成了激活因子。zeb1介导的CDH1 (E-cadherin)抑制独立于YAP结合这一事实突出了这一点。关键的是，ZEB1-YAP复合物的基因上调与claudin-low乳腺癌的基因表达特征相关，claudin-low乳腺癌是一种总体表现为EMT表型的乳腺癌亚型。更重要的是，ZEB1-YAP复合物介导的基因表达与激素非依赖性乳腺癌患者生存差有关，并与耐药性和转移有关[168]．已知ZEB1可抑制几种emt相关的mirna，包括与上皮表型相关的miR375。然而，miR375，一个已知的YAP靶点，通常在PCa中过表达，事实上已经被认为是PCa的血浆标志物。提示miR375支持上皮表型的机制是通过反馈调节，从而靶向并抑制YAP转录本和YAP蛋白水平，从而逆转PCa细胞中的EMT。然而，令人惊讶的是，血浆miR375水平高与CTC阳性相关[169，提示需要进一步研究以了解YAP、ZEB1、miR375、EMT和CTC形成之间的复杂网络。此外，缺氧可能(至少部分)通过稳定PCa细胞系中的YAP及其核转位诱导EMT [170]．

毫不奇怪，另一项研究表明，抑制上皮组织的一个关键特征，即E-钙粘蛋白介导的细胞-细胞相互作用，会导致EMT并增加Madin–Darby犬肾细胞的传播。有趣的是，YAP基因敲除可部分阻止传播。同一项研究发现，不仅YAP需要允许MET启动的肾母细胞瘤蛋白1（WT1）的核进入，但WT1和YAP在背景（E-cadherin）启动子并抑制其转录。这些数据，连同E-cadherin抑制上调YAP水平的确认，表明E-cadherin和YAP相互抑制的双重负反馈。这可能是EMT和MET之间转换的一部分，因此可能解释了EMT过程的可塑性[171]．

7.YAP与AR、AKT和AR通路串扰

有趣的是，PTEN功能丧失的一个可能机制是由YAP介导的。该途径涉及核YAP介导的TEAD转录因子家族的激活，导致PTEN转录阻遏物miRNA29c的合成。相反，当YAP通过磷酸化失活时，PTEN水平恢复，癌基因表达增强YAP的c功能被抑制[172]．此外，如前文所述，PTEN泛素化可以使YAP脱磷酸化，从而激活YAP，导致其核积累，这可能是一种正反馈调节[158]．

另一方面，PTEN被确定为AR活性的负调控因子，AR/PTEN相互作用可能通过抑制AR和诱导凋亡介导PTEN的抑癌作用[173]．然而，如上所述，人们对PTEN和AR网络仍然知之甚少，数据也存在冲突。另一项具有相反结果的研究证实了这一点，其中PTEN缺失降低了PCa中的AR表达和AR转录活性[131]．

总之，新的证据表明，YAP是连接AR和AKT通路的复杂功能网络的一部分，从而至少部分地调节PCa和mcrc通过EMT（图4）.然而，需要更多的工作来更好地理解这种相互作用及其对发展治疗高级PCa策略的影响。

8.PCa ctc分析探讨AR-AKT-YAP连接和EMT

评估mCRPC背后的分子途径是具有挑战性的，因为组织活检通常无法从晚期疾病阶段和动物模型获得;此外，虽然组织检测可以提供一些信号通路信息，但这种研究PCa的模式有局限性。液体活检和mCRPC ctc分析可能是一种替代方法。虽然CTC在PCa中的诊断分析仍处于婴儿期，但有充分的证据表明它在本病中的应用。当然，已经通过成像和分子技术研究了ctc在靶向和综合水平上的蛋白质表达、基因扩增、突变和转录本表达[174]对于PCa，CTC计数增加与疾病进展较早和OS缩短相关，使用CellSearch CTC平台对PCa CTC计数作为预后指标获得FDA批准[175]虽然常见的CTC分离和分析技术有利于上皮CTC，但通过筛选上皮和间充质标记物表达，在改善EMT CTC的捕获、检测和分析方面取得了许多进展[176- - - - - -181]．同样,如表1研究表明，在一定程度上，CTC样本中分析了与EMT相关的几个主要信号通路。在本综述中，我们将AR、AKT和Hippo通路作为mCRPC的核心，至少部分是这样通过EMT的监管。现在重要的是考虑这些途径是如何在CTC中被探索的，以便评估CTC分析的潜力，以推进我们对mCRPC中这些途径的理解。因此，我们注意到，以DNA、RNA和蛋白质为中心的分离ctc AR和AR- v7水平分析已经成为PCa研究的一个繁忙领域。此外，正在努力将基于ctc的AR和AR- v7检测转化为临床设置，最初旨在对患者进行分层，以确定临床试验的合格标准或结果标志物(https://clinicaltrials.gov) [182]．

利用荧光等杂交技术对ctc进行了mcrpc相关的AR扩增和突变分析原位杂交(FISH)和其他分子方法。总的来说，这些研究能够验证基于ctc的AR扩增或突变与mCRPC的关联，而在ctc中AR细胞定位的相关性在mCRPC和紫杉烷反应中显示[46，47，183- - - - - -186]．ctc中全长AR和AR- v7的存在已经在RNA水平上进行了广泛的研究，特别是基于ctc的AR- v7被发现与mCRPC和对阿比特龙和enzalutamide的初级耐药性相关[45，182，184，187，188]有趣的是，在检测AR和AR-V7作为其他液体活检实体的生物标记物方面也做出了努力，包括血浆来源的循环肿瘤RNA（ctRNA）我们最近比较了其中一些策略，发现如果在CTC样本上进行全长AR和V7 RNA检测，与ctRNA或外显体相比，更敏感和特异。我们还证明，AR-V7可以从CTC-RNA中检测到多达48个 h后将血液吸入普通EDTA真空管[189，190]．随着AR-V7特异性抗体可用性的提高，CTC免疫细胞染色最近发现，在CTC细胞核中特异性检测AR-V7是CRPC患者OS和PFS的一个更好的预测指标[191，192]．在一般情况下，它出现核AR在大多数的CTC阳性AR-V7 RNA中发现，反映了AR-V7的主要趋势是核局部化在mCRPC组织[188，193]在CRPC患者中，AR-V7阳性CTC已被证明与恩扎鲁胺和阿比特龙耐药性相关[187]在任何情况下，当研究AR/AR-V7与其他途径，特别是转录辅激活子的相互作用时，CTC中的免疫细胞检测似乎是最合理的策略。

一些研究还分析的CTC，其中，正如上文所述，可以使AKT通路的激活癌基因，是一个重要的生物标志物前列腺癌PTEN损失。lossPTEN在PCa CTC中报告AR拷贝数的增加[194- - - - - -197]，而AKT通路的激活检测已经进行，例如在乳腺癌和多发性骨髓瘤ctc中通过磷酸化AKT或磷酸化s6激酶免疫染色[198]．

相比之下，关于ctc中hippo信号和YAP1分析的报道仍然很少。一项研究使用RNA原位杂交(RNAish)检测NSCLC ctc，评估TAZ的表达。TAZ表达在EGFR野生型肿瘤中更常见，而其在ctc中的表达与疾病的淋巴结状态相关[60]．YAP1可能可以在ctc中以类似的方式进行分析，或者优先使用免疫细胞染色，因为后者也可以揭示细胞定位，从而显示活性以及与其他蛋白质的共定位。然而，据我们所知，在ctc中直接检测YAP1尚未见报道，尽管YAP1与EMT的关系表明，激活YAP1应与ctc的形成增加相关。一些间接证据进一步证实了这一观点，最近的一份报告显示Rho GTPase激活蛋白29 (ARHGAP29)是YAP1在胃癌中的一个转录靶点。ARHGAP29高水平可调节细胞骨架肌动蛋白和细胞迁移。重要的是，作者还利用小鼠模型证明，与原发肿瘤部位细胞相比，ctc显示出ARHGAP29 RNA水平增加[61，199]然而，CTC中YAP1-ARHGAP29连接的最终证据仍有待证实。YAP的另一个转录靶点是与CTC阳性相关的miR375，但CTC中未显示直接连接[169]．

综上所述，经审查的数据表明，AR-AKT-YAP1网络可以在CTC中进行分析。由于在mCRPC环境中很少有肿瘤组织可用，并且可以很容易地采集血样，CTC分析的未来努力可以打开更好地理解ADT耐药性的途径，从而为改进诊断、预测和治疗提供信息c、 和治疗能力。

ctc的分析为液体活检提供了基础，特别是在没有活检组织的情况下。然而，在CTC隔离、检测和下游分析方面存在着严重的挑战。其一，在大量血细胞中，CTC的数量相对较少，可采血量取决于患者的一般情况。在物理特性(大小、弹性和表面电荷)、生物学特性和不同肿瘤标志物的表达方面，ctc是非常不均匀的，这使得富集或分离所有的ctc非常困难(在[200])。总的来说，低CTC数字使下游CTC分析成为另一个挑战。蛋白检测通常局限于免疫细胞染色，这依赖于抗体检测和显微镜通道的数量，通常用于检测CTC标记物(通常是细胞角蛋白)，核标记物(如DAPI)，并排除血细胞标记物(通常是CD45)。然而，一些研究已经发现了额外的蛋白质，如EMT标记[21，22，176或翻译后修饰，如pFAK、pPI3K、pSRC、pEGFR和pAkt的磷酸化[53，201- - - - - -204]．

9.结论

本文综述了AR信号通路与AKT和Hippo信号通路之间的联系，探讨了这种信号通路在EMT和mCRPC中的潜在作用。虽然目前的文献支持这种三方关系的重要性，但现在需要进一步的研究来更好地评估它在PCa中的重要性，以及它在定义生物标志物或药物靶点方面的临床潜力。PCa ctc的分析可能有助于深入研究AR/AKT/Hippo通路的相互作用，以及它们如何驱动EMT和ADT耐药。这样的分析可能最终导致针对PCa的新的诊断/预后分析的出现，尽管目前没有足够的数据来确定这一概念的可行性。事实上，虽然这些途径的某些方面已经在CTC中进行了研究，但现在需要优化更全面的CTC分析方法，以便剖析这些途径的相互作用，作为实现这一重要目标的先驱。

的利益冲突

作者宣称，有兴趣就本文发表任何冲突。

致谢

这项工作由肿瘤学教育和研究翻译中心(CONCERT)通过新南威尔士州癌症研究所资助，拨款号为13/TRC/1-01。获西悉尼大学雄激素受体研究奖学金。

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