) as well as PCa specific death (HR = 0.69, 95%Cl = 0.45–1.06, ). Western blot analyses for p73 protein isoforms indicate that cells heterozygous for the p73 DNP have lower levels of ∆Np73 relative to TAp73 (). Conclusions. Our findings are consistent with an association between p73 DNP and low risk for PCa aggressiveness by increasing the expressed TAp73/∆Np73 protein isoform ratio."> P73二核苷酸多态性在前列腺癌中的作用和P73蛋白同种型平衡 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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前列腺癌
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前列腺癌/2014年/文章

研究文章|开放获取

体积 2014年 |文章的ID 129582 | https://doi.org/10.1155/2014/129582

L. Michael Carastro, Hui-Yi Lin, Hyun Y. Park, Donghwa Kim, Selina Radlein, Kaia K. Hampton, Ardeshir Hakam, Babu Zachariah, Julio Pow-Sang, Jong Y. Park那 “的角色p73前列腺癌中二核苷酸多态性与p73蛋白亚型平衡"，前列腺癌那 卷。2014年那 文章的ID129582那 9. 页面那 2014年． https://doi.org/10.1155/2014/129582

的角色p73前列腺癌中二核苷酸多态性与p73蛋白亚型平衡

L. Michael Carastro.那1 惠仪林那2 Hyun y公园那3. Donghwa Kim那4. 塞琳娜Radlein那3. Kaia K. Hampton.那1 ardeshir hakam.那5. 先生撒迦利亚那6. 朱利奥·鲍克斯那7. 和 郑大世y公园3.

1坦帕大学化学、生物化学和物理系，坦帕33606，美国

2美国佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心生物统计学系33612

3.美国佛罗里达州坦帕市木兰花路12902号莫菲特癌症中心癌症流行病学部

4.莫菲特癌症中心分子肿瘤科，佛罗里达州坦帕33612，美国

5.美国坦帕，坦帕，53612，Moffitt癌症中心解剖学病理学部

6.美国佛罗里达州坦帕33612 James Haley VA医院泌尿生殖系统项目

7.幼芽计划，Moffitt癌症中心，坦帕，FL 33612，USA

学术编辑器:斯科特·e·Eggener
已收到 2014年3月10日
修改后的 2014年5月21日
公认 2014年5月22日
发表 2014年7月6日

抽象的

背景．目前还缺乏前列腺癌(PCa)风险的分子标志物。在这里，我们讨论了二核苷酸多态性(DNP)在外显子2的潜在关联p73具有PCA风险/进展的基因和探测窝藏出来的细胞中P73蛋白质同种型水平的任何破坏p73DNP等位基因。方法．我们调查了两者之间的联系p73DNP基因型和PCA风险/攻击性和生存在1,292例事件案例中拟合物流回归模型和682个控制。结果．虽然我们在没有任何关联之间p73DNP与PCa风险呈显著负相关p73检测DNP和PCa侵袭性(AT/AT + GC/AT vs GC/GC, OR = 0.55, 95%Cl = 0.31-0.99)。同时,p73DNP与总死亡略微相关(主导模型，HR = 0.76, 95%Cl = 0.57-1.00， ）以及PCA特异性死亡（HR = 0.69,95％CL = 0.45-1.06， ）.P73蛋白质同种型的Western印迹分析表明细胞杂合p73DNP相对于TAp73的∆Np73水平较低( ）.结论．我们的发现与p73通过增加表达的TAp73/∆Np73蛋白亚型比例，DNP和低风险PCa侵袭性。

1.介绍

前列腺癌是全世界男性中最常见的nonskin恶性肿瘤。在美国，每年2014年的发病率为每10万人每年147.8人[1］.前列腺癌（PCA）的临床挑战之一是与侵袭性疾病的惰性。这种区别对于促进临床治疗决策非常重要。例如，具有惰性疾病的患者可以被归类为低风险并提供保守的管理和治疗，而侵略性疾病的患者可能被归类为高风险，并立即进行治疗（手术，辐射和/或化疗）。

在目前的前列腺特异性抗原(PSA)时代，大多数PCa病例在肿瘤局限于前列腺的早期就被诊断出来。根治性前列腺切除术是治疗器官局限性前列腺肿瘤的参考方法，在大量患者中效果良好。然而，大约20-30%接受根治性前列腺切除术的患者在术后10年内肿瘤复发[2］.目前，PSA的水平，临床阶段和GLEASES评分用于估计预后和通知治疗方式[3.那4.］.虽然这些功能非常有用，但它们并没有完全占与治疗相关的各种各样的切割结果[5.］.因此，非常需要能够区分侵袭性疾病和非侵袭性疾病的生物标志物，这是非常重要的。

一些证据支持双核苷酸多态性(DNP) (rs1801173)之间的关联p73基因和几种癌症的风险，但一些研究报告了相互矛盾的结果[38-41.］.这个特殊的p73DNP是g4c14 - a4t14 (p73DNP) (rs1801173)位于2号外显子5 ' -UTR部分的连接对过渡变化。在一项荟萃分析中，来自27项流行病学研究的8017名各种癌症患者和10610名对照组，研究重点是各种癌症风险和p73据报道，DNPp73DNP与成直肠头脑和头部和颈部癌症的风险增加有关，但不是肺，胃和食管癌，并且PCA没有解决[40］.在另一项对26项研究中的8148名癌症患者和8150名对照者的联合分析中(其中一些与荟萃分析重叠)，发现两者之间存在正相关p73DNP和宫颈，结直肠，头部和颈部等癌症，包括乳腺癌，子宫内膜，非霍奇金淋巴瘤和卵巢癌，但PCA未解决[5.］.到目前为止，只有一项小型研究( 印度北部人口的案例报告没有协会p73DNP风险PCA [37］.因此，我们研究了前列腺癌的风险/侵袭性和生存之间的潜在联系p73DNP使用1,292名PCA患者，从1986年至2003年在Moffitt Cancer Center上进行手术治疗，682名匹配的健康男性对照。

这p73基因是P53肿瘤抑制家族的成员。P73肿瘤抑制基因表达的生物学复杂，不完全理解。P73蛋白的至少14种同种型从转录的多个mRNA变体翻译p73基因[42.］.将这些P73蛋白质同种型分为两种主要类别，TAP73和Δnp73，其在其N-termini中不同，并从两种不同的启动子转录，指定P1和P2（参见在线提供的补充材料中的补充图1http://dx.doi.org/10.1155/2014/129582）.转录活性的TAp73亚型转录自P1启动子，包括包含1到3外显子的全长n端序列。然而，ΔNp73亚型是从启动子P2转录的，启动子P2在外显子4开始转录(补充图) ）并且不含N末端转移（TA）域。因此，ΔNP73蛋白质同种型以支配负面方式作用于Tap73，因为ΔNP73同种型能够形成具有Tap73的四聚体，以及P53，但不能激活P73-或P53-靶基因的转录[43.］.该Δnp73主导负机制解释了在人类癌症中检测到的牵引力Δnp73水平的观察[42.那44.那45.］.

确切的分子后果的存在p73DNP等位基因尚不清楚。同样，机制p73DNP影响癌症风险也是未知的。因为这p73DNP位于5'-UTR内的外显子2p73基因和两个之间的谎言p73基因启动子(补充图1)，我们推测p73DNP可能对P73 N末端蛋白同种型平衡有影响，可能是由于p73基因启动子利用和/或稳定性或纬纱或翻译效率或其他迄今为止未知的分子机制。因此，我们研究了癌细胞系中的相对p73同种族蛋白水平，然后察觉到Tap73 /Δnp73蛋白质同种型比率和p73 dnp（rs1801173）基因型状态之间的任何相关性。

2.患者和方法

2．1.研究参与者和数据收集

该研究人群由1986年至2003年在Moffitt Cancer Center治疗的1,292例前列腺切除病例（1,232名高加索人和60名非洲裔美国人）组成。病例是36-84岁的PCA患者，在病理学证实的原发性侵入性PCA诊断并用自由基前列腺切除术治疗。在Moffitt肿瘤登记处和医疗记录中获得了在诊断，Gleason评分，TNM阶段和随访时间的年龄的人口和临床信息。从2011年9月30日，从医疗记录和Moffitt肿瘤登记处获得了死亡日期，死亡原因和重要地位信息，遵循Moffitt癌症钙诊断或最初治疗的病例。有关预处理血清PSA水平，前列腺瘤侵袭，手术边缘状态，精囊侵袭和淋巴结状态的其他信息是从医疗记录获得的。复发被定义为升高的PSA水平（> 0.2ng / ml），临床转移或PCA相关死亡。该研究得到了南佛罗里达大学（坦帕，佛罗里达州）的机构审查委员会的批准，所有参与者都提供了书面知情同意书。

健康对照组包括682名受试者(595名白种人和87名非洲裔美国人)，他们前往莫菲特终身癌症筛查中心或詹姆斯A. Haley VA医院(坦帕，佛罗里达州)。对照组均为男性，既往无癌症诊断。

２.２.基因组DNA的制备及基因分型p73DNP.

由血液/颊样品（对照）或福尔马林固定的石蜡包埋的正常前列腺组织块（病例）制备基因组DNA，从Moffitt癌症中心的组织核心设施获得。根据制造商的建议，使用DNeasy组织套件（Qiagen，Valencia，CA）提取DNA。根据制造商的建议，使用Purelink基因组DNA分离试剂盒（Invitroge-Life Technologies）从细胞培养物中提取来自培养细胞系的基因组DNA样品。使用纳米玻璃（Thermo Scientific）量化基因组DNA样品。患者样品和细胞系的所有基因组DNA样品储存在-80℃。

这p73根据制造商的协议，使用市售的Taqman实时PCR等级鉴别测定法（生命技术;测定ID号C_16180356_10）和Taqman基因表达测定母组合（应用生物系统 - 寿命技术;部分号4369016），根据制造商的协议确定DNP。基因分型测定（20 μ.l反应体积）包括20ng基因组DNA，并使用7900Ht快速实时PCR系统进行（应用生物系统 - 寿命技术）进行。

２.３.细胞系

从ATCC获得组织培养细胞系HepG2、HCT116、H1299、CaCO-2、HEK293、JEKO-1、Jurkat和BEAS-2B。其他使用HeLa、MCF7和H460的组织培养细胞系请提供(DK)。除H460、Jurkat和JEKO-1外，所有细胞系均维持在添加10%胎牛血清、100 U青霉素和100μ.克/毫升链霉素。H460、Jurkat和JEKO-1细胞系在添加10%热灭活胎牛血清、100 U青霉素和100μ.克/毫升链霉素。将所有细胞系在37℃和5％CO中培养2．

2.4。西方分析

根据制造商协议，通过裂口（Thermo Scientific）缓冲液中的RIPA（Thermo Sciencific）缓冲液中裂解从组织培养细胞收获总蛋白质样品。使用BCA蛋白质测定试剂盒（Thermo Scientific）在10％SDS-PAGE上分离的BCA蛋白质测定试剂盒（Thermo Scientific）来定量蛋白质样品，然后在1xtris-甘氨酸（Bio-rad，Hercules，CA）中电转移到免疫印刷PVDF（Bio-rad，Hercules，Ca）膜上/ 20％MeOH。在1xPBS / 5％非牛奶/ 0.1％Tween-20 / 0.02％NaN中封闭涂膜膜3.．用p73同种型初级单克隆抗体探测封闭膜，在1：200（v / v）稀释的溶液中，或施主在1：1000（v / v）稀释1小时内的初级多克隆抗体，然后洗涤有三种没有南部阻塞解决方案的变化3.10分钟。一抗采用二抗-辣根过氧化物酶(HRP)结合物检测，稀释倍数为1:5000，阻断液中不含NaN3.1人力资源。用次级抗体- hrp偶联物探查后，用1XPBS/0.1% Tween-20洗涤5次，10分钟。免疫反应蛋白使用Amersham ECL Prime Western Blotting检测试剂(GE Healthcare Life Sciences)进行化学发光检测，并通过荧光成像进行可视化。western分析检测到的p73亚型和肌动蛋白条带使用ImageJ64 (http://rsbweb.nih.gov/ij/docs/install/osx.html.），并且这些值用于使用该公式计算TAP73 /ΔNP73相对表达水平比率：TAP73 /ΔNP73=（（TAP73 / actin）/（Δnp73/ actin））。

2．5．抗体

用于检测P73蛋白质同种型的原代抗体是针对Δnp73（Clone 38c674; Calbiochem，Merck Kgaa，Darmstadt，德国）和单克隆抗体的单克隆抗体免受全长Tap73（克隆5b429;圣克鲁斯生物技术，达拉斯，德克斯，美国达拉斯。山羊初级多克隆抗体用于检测肌动蛋白（I-19;圣克鲁斯生物技术，达拉斯，TX，USA）。二次抗体-HRP缀合物用于检测P73同种型单克隆抗体（Sigma-Aldrich，St Louis，Mo，USA）和山羊多克隆抗体对抗肌动蛋白（Rockland免疫化学，Gilbertsville，Pa，USA）。

2.6。统计分析

描述性统计用于总结参与者的人口统计和临床特征。这p73采用描述性统计方法对DNP基因型(rs1801173)、疾病状态(风险和复发)、生存(前列腺癌特异性生存和总生存)、特征(Gleason评分和临床分期)、患者结局进行总结。Logistic回归分析用于评价p73DNP基因型与双预后相关，包括前列腺癌风险(是/否)、复发(是/否)、Gleason评分(8-10 vs≤7)和TNM分期(III-IV vs I-II)。

对于病例，评估了总生存率和前列腺癌特异性生存率。总生存期定义为从手术治疗日期到因任何原因死亡日期的时间。对于没有死亡的患者，死亡时间在最后一次接触时被审查。为了评估与总生存期相关的DNP，使用Kaplan-Meier方法生成基因型分类的总生存期曲线。在调整年龄后，使用Cox比例风险模型来检验相关性。将计算出危险比及其95%置信区间。

应用竞争风险方法来分析p73DNP基因型与前列腺癌特异性死亡相关。前列腺癌的时间特异性死亡被定义为从外科治疗日期到前列腺癌特异性死亡日期的时间。因其他原因导致的死亡被视为竞争风险。产生了疾病特异性死亡累积发病率的曲线。累积发病率是在在该时间点之前没有经历任何事件的特定时间点观察特定事件的可能性。使用竞争风险回归评估与诊断年龄的疾病特异性死亡调整的DNP基因型进行评估[46.］.主要等位基因被认为是参考等位基因，所有模型都根据年龄进行调整，即病例诊断时的年龄和对照组入诊时的年龄。考虑了不同的遗传模型(log-additive和dominant)。由于非裔美国人的样本量有限，我们没有评估隐性模型。

根据可行性确定样本量。显著水平为0.05，功率为80%。样本量为1,827名白种人(1,232例和595例对照)，最低可检测OR为1.2。样本量为147名非洲裔美国人(60例和87例对照)，最低可检测OR为1.6。

我们已经评估了p73蛋白亚型比率和p73使用癌细胞系的DNP基因型T.以及。对照组基因型分布与Hardy-Weinberg平衡的偏差采用精确检验。统计学检验为双侧，alpha水平<0.05认为有统计学意义。所有的统计分析使用SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC)和竞争风险方法的cmprsk R软件包进行。

3.结果

桌子1提供前列腺癌患者和对照组的描述性特征。非裔美国病人往往比白人病人更年轻( ）.在两种种族群体中，临床阶段和复发病例的临床阶段和比例的分布在两种种族群体中。正如预期的那样，案件中PSA水平的手段显着高于两场比赛中的控制（ ）.
高加索人， （%） 非洲裔美国人、 （%）
情况下,( ） 控制，（ ） 情况下,( ） 控制，（ ）
年龄1 平均数±标准差
Gleason得分 ≤6 628（60.6） N/A 34 (60.6) N/A
7. 348（33.6） 19（33.9）
8 - 10 60 (5.8) 3 (5.3)
阶段 1 55 (4.5) N/A 2 (3.4) N/A
2 955（78.3） 48（81.4）
3. 201（16.5） 9 (15.2)
4. 9（0.7） 0（0.0）
PSA水平
复发 没有 905（73.6） N/A 43（71.7） N/A
是的 325（26.4） 17（28.3）
死亡 活 975（79.9） 54 (90.0)
PCa死亡 106 (8.7) 2 (3.3)
其他死亡病例 139（11.4） 4（6.7）
婚姻状况 离婚了 80 (6.6) 5（8.3）
结婚了 1057 (87.0) 49（81.7）
分开 4 (0.3) 1 (1.7)
寡 21日(1.7) 0 (0)
单身的 53 (4.4) 5（8.3）
体重(公斤)
高度（m）
诊断年龄和入学案件的案件和年龄。
表1
按疾病状况和资料来源分类的研究对象特征。
３．１．p73DNP与前列腺癌易感性和进展

基因型分布p73对照组DNP与Hardy-Weinberg平衡一致 使用确切测试的白种人和1.0为1.0英国人的价值0.903。在高加索人之间的DNP中的次要等位基因频率（MAF）在公共数据中相似（表2）.MAF的种族差异p73DNP（RS1801173）在控件中观察到：分别为高加索人与非洲裔美国人的高加索人对11％（ ） （桌子2）.
因素 种族 GC / GC. GC /在 在/ dom1
或(95%置信区间)2		 价值 添加剂1
或(95%置信区间)2		 价值
案例/控制 白色的 750/357. 417/202 65/27 1.00 (0.82 - -1.23) 0.995. 1.02（0.86-1.21） 0.82
黑色的 49/68 9月16日 2／1 0.87（0.37-2.04） 0.75 1.00 (0.49 - -2.07) 0.99
复发
Y / N		 白色的 205/544. 100/316 20/45 0.86（0.66-1.12） 0.25 0.92 (0.74 - -1.15) 0.48
黑色的 14/35 3/6 0／2 0.97 (0.21 - -4.36) 0.97 0.76（0.22-2.69） 0.68
格里森
8-10 /≤7.		 白色的 44/589 14/336 2/51 0.55（0.31-0.99） 0.04 0.61 (0.37 - -1.02) 0．06
黑色的 2/43 1／8 0／2 2.16（0.17-26.99） 0.55 1.36（0.19-9.92） 0.76
阶段
3和4/1和2		 白色的 129/615. 70/342 11/53 0.97 (0.71 - -1.31) 0.83 0.98 (0.76 - -1.26) 0.85
黑色的 8/40 1／8 0／2 0.46（0.05-4.63） 0.51 0.43（0.06-3.07） 0.40
人力资源(95%置信区间)3. 价值 人力资源(95%置信区间)3. 价值
总死亡
死亡/活着		 白色的 160/590 68/348. 17/48 0.76 (0.57-1.00） ０．０５ 0.87 (0.68 - -1.10) 0.24
黑色的 5/44 1／8 0／2 - - - -
具体的死亡
其他/ PCA / ALIVE		 白色的 88/72/590 40/28/338 11/6/47 0.84（0.58-1.21）4. 0.35 0.93 (0.67 - -1.28)4. 0.64
0.69（0.45-1.06）5. 0.09 0.81 (0.55 - -1.20)5. 0.29
黑色的 3/2/44 1/0/8 0/0/2 - - - -
DOM：主导（AT / AT + GC / AT与GC / GC）;添加：日志添加剂（按/ at / at）。
2或：赔率比;CI：置信区间;逻辑模型调整为年龄。
3.HR：危险比;对于整体死亡，COX模型;具体死亡，竞争风险回归;所有型号调整为年龄。
4.其他的死亡案例和活着的案例
5.PCA死亡与活着。
表2
基因型与前列腺癌风险，侵袭性和生存的关联。

为了确定该遗传变异是否与PCA的风险增加有关，我们比较了PCA病例和对照之间的基因型频率。在两个种族群体中，PCA风险没有被修改为受试者p73DNP(每AT/AT基因型的加性模型，白种人:OR = 1.02, 95%CI = 0.86-1.21，非洲裔美国人:OR = 1.00, 95%CI = 0.49-2.07)2）.

我们调查了一个角色p73DNP在前列腺癌进展和侵袭性中的作用。这p73DNP与高Gleason评分显著相关[37那40那41.[高加索人中的主要模型，差距（或）= 0.55,95％，95％置信区间（CI）= 0.31-0.99）（表2）.在非洲裔美国患者中未观察到类似的协会。有趣的是，p73DNP与总体死亡略微相关（显性模型，危险比（HR）= 0.76,95％CI = 0.57-1.00， ）以及PCA特异性死亡（HR = 0.69,95％CI = 0.45-1.06， 、表2和图1）.由于样本量小，未对非裔美国人患者进行生存分析。

(一)“name=
(一)
(b)“name=
(b)
图1
p73 Rs1801173与总生存率（A）和前列腺癌特异性存活（B）之间的关联。一个角色调查了前列腺癌进展和侵略性的DNP。P73 DNP与整体死亡略微相关（显性模型，危险比（HR）= 0.76,95％CI = 0.57-1.00，以及PCa特异性死亡(HR = 0.69, 95%CI = 0.45-1.06，通过调整年龄的竞争风险回归）。
３．２．p73DNP基因型和P73蛋白质同种型在癌细胞系中的比例

我们评估了p73蛋白异构体比率和p73培养癌细胞系中观察到癌细胞系的DNP基因型。从11个培养的细胞系中分离基因组DNA样品p73确定了DNP基因型（表3.）.从这些癌细胞系中分离出总细胞蛋白质样品，并进行P73蛋白N-末端同种型西方绿草分析，用于Tap73和Δnp73，同时以蛋白质负载对照（图）平行印迹2(一个)和2 (b)）.使用ImageJ64程序对TAp73亚型、ΔNp73亚型和actin western blotting数据进行量化。这些值被用来计算p73蛋白的n端亚型(以TAp73/ΔNp73的形式)相对于肌动蛋白对照组的比率。肿瘤细胞系数据与杂合子细胞系中相对于ΔNp73的TAp73蛋白水平高于野生型相一致(见表)3.和图3.那 ）.值得注意的是，分析的唯一的癌症细胞系是纯合子多态性的p73DNP，Caco-2，含有可检测的P73蛋白（图2 (b)）.
细胞系 p73DNP基因型 TAP73 /ΔNP.
HCT116 GC / GC. 0.68
赫拉 GC / GC. 0.95
H460 GC / GC. 0.74
HEK293 GC / GC. 0.72
MCF7. GC / GC. 0.97
H1299 GC / GC. 0.69
杰科1 GC / GC. 0.84
BEAS-2B. GC / GC. 0.86
Jurkat. GC /在 1．40
Hepg2. GC /在 1．39
CaCO-2 在/ N/A
细胞系用于基因分型p73DNP现状及西方分析p73蛋白质N-末端同种型和β-肌动蛋白。*从数字中的西部数据中测定Tap73 /ΔNP73蛋白质同种型水平2(一个)和2 (b)通过使用ImageJ64定量蛋白质条带。使用actin水平作为负载对照校正相对TAp73/ΔNp73蛋白异型比，并使用以下公式计算:TAp73/ΔNp73 = ((TAp73/actin)/(ΔNp73/actin))。
表3
p73DNP基因型和p73肿瘤细胞系的亚型表达比率。
(一)“name=
(一)
(b)“name=
(b)
图2
2(一个) μ. 2 (b) μ. 癌细胞系中P73蛋白N末端同种型的西方分析。来自癌症细胞系裂解物的蛋白质（1.25. g /)和图(7.50g/well)在10%的SDS-PAGE凝胶上拆分，拆分后的蛋白电转移到PVDF膜上，然后用针对TAp73或ΔNp73的p73亚型特异性单克隆抗体免疫印迹(IB)。用山羊多克隆抗体对肌动蛋白进行免疫印迹，作为阳性加载对照。使用适当的二抗-辣根过氧化物酶偶联物和增强化学发光法检测一抗，然后进行荧光成像(IB =一抗western抗体)。

图3
2(一个) 2 (b) 3. 癌细胞系裂解物中的相对Tap73 /Δnp73蛋白质同种型与GC / GC和GC /基因型的裂解物。从图中的Western印迹数据中确定Tap73 /Δnp73蛋白质同种型水平和．这些P73蛋白质同种型水平用于计算表中报告的相对比值．TAp73/ΔNp73蛋白异构体比值值的平均值用箱形图表示。

4。讨论

在本研究中，我们调查是否p73DNP与修改相关联p73基因表达，以及确定任何与PCa风险/进展的关联(表2）.我们观察到p73DNP与高加索人之间的高艾奇赛得分显着相关。此外，来自我们对癌细胞系中TAP73和ΔNP73蛋白质同种型的数据的数据与TAP73 /ΔNP73蛋白同种型的比例相对增加一致，其在细胞系中杂合子p73与DNP细胞系野生型相比p73DNP(表3.,图3.）.

多项研究已经确认p73DNP作为多种癌症部位的危险因素，包括膀胱[6.],乳腺癌[8.颈),(12]，结肠直肠[15),肝脏(26)、肺(27那28那32]，淋巴瘤[34，以及头颈癌[20.那23那24］.然而，其他研究报告肺部风险降低[29]及头颈癌[19］.此外，许多研究报告乳房没有关联[7.那9.那10颈),(11]，结肠直肠[13那14那16]，子宫内膜[17]、头颈[13那18那19那21那22]，胃[13那25]，卵巢[36黑色素瘤[35和肺[30.那31那33]癌症（表4.）.最近的Meta-Analys已经表明了p73DNP与一般的各种癌症风险有关[38-41.］.这些不一致的结果可能是由于不同种族人群中不同的MAFs和环境因素造成的。目前，只有一项研究( 案例）报告了PCA风险之间的关联和p73DNP [37］.这是第一次解决PCA攻击性与攻击性之间关联的潜在作用的研究p73DNP。
网站 人口 案例/控制 或(95%置信区间) 参考
膀胱 印度人 200/200 1.54 (1.02-2.33） [6.]
胸部 中国人 170/178 0.77 (0.50-1.19） [7.]
胸部 中国人 170/0 2.76 [8.]
胸部 日本人 200/282 0.82 (0.57 - -1.19) [9.]
胸部 法国白 59/34 2.46 (0.92 - -6.58) [10]
颈 葡萄牙语 176/141 1.01（0.63-1.62） [11]
颈 日本人 112/442 1.51（1.00.-2.30） [12]
结直肠 日本人 147/235 0.85（0.56-1.29） [13]
结直肠 突尼斯 150/204 1.09 (0.71 - -1.66) [14]
结直肠 韩国人 383/469 1.50 (1.14-1.96） [15]
结直肠 瑞典 179/260 0.92 (0.53 - -1.53) [16]
子宫内膜 日本人 114/442 1.36（0.90-2.06） [17]
食管 中国人 348/630. 1.02（0.78-1.34） [18]
食管 日本人 102/235. 0.64 (0.40 - -1.04) [13]
食管 英国白人 84/152 0.90（0.53-1.53​​） [19]
等 我们白 708/1229. 1.31（1.09-1.58) [20.]
等 意大利 283/295 1.36 (0.95 - -1.93) [21]
等 美国白人 326/349. 1.06（0.78-1.45） [22]
口服 印度人 303/319 2.38（1.73-3.29） [23]
Oropharyngeal. 我们混合 309/0. 2.10 [24]
胃 意大利 114/295 0.94（0.58-1.54） [25]
胃 日本人 144/235 0.88 (0.58 - -1.34) [13]
肝脏 中国人 476/526 2.19 [26]
肺 中国人 293/380 1.48（1.08-2.02） [27]
肺 我们白 1054/1139. 1.34 (1.13-1.59) [28]
肺 中国人 425/588 0.67（0.52-0.86） [29]
肺 韩国人 582/582 1.13 (0.90 - -1.43) [30.那31]
肺 我们白 863/852 1.34 (1.10-1.64) [32]
肺 日本人 189/235 0.91（0.62-1.34） [33]
淋巴瘤 日本人 103/440 1.61（1.04-2.47） [34]
黑素瘤 白人 805/838. 1.05（0.86-1.28） [35]
子房 中国人 257/257 0.81 (0.95 - -1.18) [36]
前列腺癌 印度人 177/265 1.21（0.80-1.86） [37]
分析基于主导模型(AT/AT + GC/AT vs . GC/GC)。
2仅限案例。
3.HPV16 +与HPV16−。
4.HBsAg阳性的个人。
表4
关联研究综述p73DNP在不同的癌症部位1．

一些研究发现，与正常组织相比，肿瘤组织和肿瘤来源细胞系中两种主要p73 n端异构体的相对丰度发生了中断[47.那48.］.由于相对较高的Δnp73，Tap73和Δnp73表达的平衡在许多癌症类型中改变了[44.］.转录无活性的Δnp73以支配负面方式起作用，朝向Tap73转录活动和对抗P53 [44.］.这种主导的负面影响被认为利于与Δnp73相关的肿瘤促进性质。一些报告通过与正常组织相比，通过实时PCR分析通过实时PCR分析来检测TIP73 /ΔNP73表达的比例，与正常组织相比，肿瘤组织中的免疫组化染色[48.那49.］.因此，我们解决了与之间的关联的潜力p73通过分析几种已知p73阳性的癌细胞株的DNP基因型和p73蛋白亚型的表达比例。

这p73DNP是外显子2中假定的功能多态性，理论上可能影响假定的茎环结构，从而影响p73蛋白的表达。有几项研究报道了p73DNP（RS1801173）和各种癌症类型，包括前列腺[47.］.Arvanitis et al. [47.]报道p73蛋白亚型平衡在良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌中被破坏。这些结果表明p73蛋白亚型平衡的破坏可能是前列腺癌发生的关键。

其中一种生物学机制是p73DNP等位基因和PCa侵袭性来自我们的p73蛋白亚型分子数据。我们的西方分析(图表2(一个)和2 (b))，表明ΔNp73在杂合子的细胞系中相对于TAp73降低p73DNP(表3.和图3.）.因此，它的存在是合理的p73DNP等位基因导致前列腺癌组织ΔNp73蛋白水平相对降低，可预测降低前列腺癌侵袭或复发的风险。虽然唯一的细胞系(CaCO-2)被确定为纯合子多态p73DNP(表3.)在我们的western分析中未检测到p73蛋白(图2 (b)），我们不能消除Caco-2细胞系列的可能性在其中的其他像差p73等位基因，如在p53阴性的NCI-H1299细胞系中存在的部分纯合缺失。需要进一步的分子研究来全面了解其分子机制p73DNP遗传变体可能导致相对于PCA中TAP73的Δnp73的较低表达水平。

目前研究的局限性是非洲裔美国人口和癌细胞系的小样本量。因此，有必要进行更大的研究以确认这种观察到的蛋白质表达与PCA的风险/进展之间的关联p73DNP是真实的，而不是机会发现。此外，来自前列腺癌组织的癌细胞系中P73蛋白质同种次比例的未来研究可以进一步了解与之间的关系p73DNP基因型和P73蛋白质同种型表达水平。

总之，p73DNP可能影响前列腺癌和P73蛋白表达的侵蚀性。这些新颖调查结果是调查其重要性的更大的研究。识别p73DNP等位基因作为PCA攻击性的保护因素可能导致个性化干预策略，这可以适用于风险水平。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

这项研究得到了美国国家癌症研究所(R01CA128813, PI: Jong Y. Park)和坦帕大学David Delo研究教授Grant (PI: L. Michael Carastro)的部分支持。

补充材料

补充图1。p73基因和N末端同种型p73蛋白质。结构的结构p73基因被描绘，包括p73基因外显子（所有外显子的黑色填充盒子，外显子1和外显子4被标记为未填充的盒子），内含子（连接盒）和p73基因促进（P1＆P2）。P73二核苷酸多态性的近似位置（p73在外显子2中显示。两种主要的n端蛋白异构体p73描绘了Tap73和Δnp73（下面p73基因），包括主要功能域（Ta =反式激活域; DBD = DNA结合结构域; OD =寡聚化结构域）。Tap73形式包括外显子1至3，在Δnp73同种型中不存在。

  1. 补充材料

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