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前列腺癌
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前列腺癌/2012/文章

研究文章|开放获取

体积 2012 |文章的ID 798634 | https://doi.org/10.1155/2012/798634

Pedro Fernandez, Charnita M. Zeigler-Johnson, Elaine Spangler, André van der Merwe, Mohamed Jalloh, Serigne M. Gueye, Timothy R. Rebbeck， ＂雄激素代谢基因多态性与前列腺癌风险和病理特征的相关性:南非和塞内加尔男性的比较分析"，前列腺癌， 卷。2012， 文章的ID798634， 8 页面， 2012． https://doi.org/10.1155/2012/798634

雄激素代谢基因多态性与前列腺癌风险和病理特征的相关性:南非和塞内加尔男性的比较分析

佩德罗·费尔南德斯，1 Charnita m . Zeigler-Johnson，2 伊莱恩·斯潘格勒，2 André van der Merwe，1，3. 代表穆罕默德Jalloh，4 Serigne m . Gueye，4 和 蒂莫西·r·瑞贝卡2

1南非开普敦7505,Stellenbosch大学泌尿系，邮编19063

2宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生物统计学和流行病学学系和艾布拉姆森癌症中心，宾夕法尼亚州费城19104

3.南非开普敦7505泰格伯格医院泌尿科

4Cheikh Anta Diop和Hôpital Général de Grand Yoff大学，达喀尔，塞内加尔

学术编辑器:卡米尔Ragin
收到了 2012年5月25日
修改后的 2012年8月3日
接受 2012年8月20日
发表 2012年10月02

摘要

前列腺癌是发达国家男性中最常见的癌症，也是欠发达国家男性死亡的主要原因。非洲种族是患前列腺癌的主要危险因素之一。参与雄激素代谢的途径与疾病的病因有关。临床资料分析CYP3A4，CYP3A5,SRD5A2对南非白人进行基因型研究(120例;134例对照)，混合血统(207例;对照组167例)，黑色(25例;20例对照)男性，以及塞内加尔男性(86例;300控制)。与南非男性相比，塞内加尔男性更早诊断出前列腺癌，且PSA值中位数更高。塞内加尔男性更易发生转移。南非和塞内加尔男性的基因多态性频率差异显著。的CYP3A4rs2740574多态性与南非男性的前列腺癌风险和肿瘤侵袭性相关SRD5A2rs523349 CG基因型与塞内加尔男性晚期疾病呈负相关。这些数据表明，以前在其他人群中与前列腺癌相关的变异也可能影响非洲男性患前列腺癌的风险。

1.介绍

前列腺癌是工业化发达国家男性最常见的癌症，在世界范围内，是男性所有恶性肿瘤中第二常见的[1- - - - - -3.]．美国的非裔美国人和加勒比地区的非洲裔美国人患前列腺癌的比例最高[1，4]，而与疾病相关的死亡率最高的是加勒比、撒哈拉以南非洲和南美洲等欠发达国家[3.]这些数据支持非洲种族是前列腺癌主要危险因素之一的观点[5，6]．尽管非洲全面的癌症登记有限，但现有数据表明，在撒哈拉以南非洲和北非，前列腺癌分别占所有男性癌症的10.6%和4.8% [7]．

在南非(南非)和西非(尼日利亚和喀麦隆)，前列腺癌是男性中最常见的癌症;然而，南部非洲的前列腺癌发病率是西非的两倍[8]．报道的年龄标准化的组织学诊断前列腺癌在南非是74.4每100000的男性白人(欧洲血统),48每出生100000个男婴在南非混血人口(一个独特的人口群(欧洲、非洲和亚洲的祖先出现在1700 - 1800年代;有时指南非有色人种)[9]，每100000名黑人(非洲血统)男性中有17.2人[10]．然而，南非黑人男性报告的低发病率可能是由于缺乏医疗设施造成的报告不足和诊断不足[11]．此外，南非黑人男性的疾病分级和分期更高，血清前列腺特异性抗原(PSA)水平更高，接受潜在治疗的几率低于白人或混合血统男性[12]．

塞内加尔男性前列腺癌的临床特征与非裔美国人和白人美国男性不同[13]．此外，塞内加尔男性通常较晚才被诊断出与前列腺癌相关的症状，且肿瘤分期较严重[13]．与非裔美国人和白人美国人相比，塞内加尔人和亚裔印度人也更有可能出现晚期疾病[14]．最近的一项调查表明，塞内加尔男性的前列腺癌患病率为3.8% [15]．该研究还报道了前列腺上皮内瘤变(PIN)，被认为是癌前病变[16，在研究人群中有29.1%的男性发现。

由于已知前列腺癌的激素依赖性，雄激素代谢途径的基因改变可能在遗传易感性方面发挥作用。雄激素代谢基因CYP3A4和CYP3A5，它编码属于细胞色素P450 (CYP)酶家族的蛋白质，这些酶涉及外源性物质、类固醇、维生素和性激素的代谢，与前列腺癌风险有关[17- - - - - -21]．其他研究已经证明了类固醇5-还原酶基因多态性之间的联系(SRD5A2)，它编码一种酶，将睾酮转化为二氢睾酮(DHT)，并增加患前列腺癌或疾病严重程度的风险[22- - - - - -26]．我们之前描述了雄激素代谢基因多态性与南非男性患前列腺癌风险之间的遗传关联[27并报告了塞内加尔人、非洲裔美国人、白种人美国人和加纳人之间基因型和等位基因频率的差异CYP3A4和SRD5A2［28]．在本研究中，我们扩展了我们之前的调查，包括了更多的参与者，并比较了临床信息和基因型数据中的多态性CYP3A4，CYP3A5,和SRD5A2南非人和塞内加尔人之间的关系。我们描述了南非和塞内加尔男性在诊断、PSA水平和转移方面的年龄差异。此外，我们发现南非和塞内加尔男性雄激素代谢基因的基因型和等位基因频率不同，并报道了与前列腺癌风险和疾病侵袭性的遗传关联。

2.材料和方法

２.１.南非研究人口

根据自我认同，将所有的研究参与者划分为不同的种族。研究人群包括120例白人病例，207例混合血统病例，25例黑人病例，组织学上确诊为前列腺癌，且在其他任何部位均无癌症病史。研究招募自南非开普敦泰格伯格医院泌尿科。临床特征包括PSA、Gleason分级、肿瘤淋巴结转移(TNM)分期、诊断年龄及其他癌症诊断。所有病例均行根治性前列腺切除术、经尿道前列腺切除术或前列腺活检，并经组织学证实为前列腺癌。对照组选择在泰格伯格医院接受PSA常规检查或良性前列腺增生(BPH)的受试者，包括134名白人男性、167名混合血统男性和20名来自相同地理区域的黑人男性。对照组纳入标准为PSA≤4.0 ng/mL，直肠指诊(DRE)正常。4名PSA≥4.0 ng/mL和/或DRE异常，但在组织学检查中为前列腺癌阴性的混合血统男性作为对照。先前在任何其他部位诊断出癌症的个体被排除在研究之外。

２.２.塞内加尔研究人群

研究人群包括86例经组织学证实的前列腺癌，在DRE时出现前列腺表现或存在高度提示前列腺癌转移的晚期疾病状态，且在任何其他部位均无癌症病史，从Hôpital Général de Grand Yoff(达喀尔，已接受根治性前列腺切除术、经尿道前列腺切除术或前列腺活组织检查。通过标准化问卷调查和查阅病历资料来获取与本研究相关的临床信息。医院和社区控制组由来自同一地理区域的300名男子组成。塞内加尔对照组的入选标准为PSA水平≤4.0 ng/mL、DRE正常或前列腺癌组织学阴性。先前在任何其他部位诊断出癌症的个体被排除在研究之外。

根据《赫尔辛基宣言》(1964年)，所有研究对象都同意参与这项研究，并允许对他们的生物样本进行基因分析。这项研究得到了Stellenbosch大学健康研究伦理委员会、Hôpital Général de Grand Yoff和宾夕法尼亚大学的机构审查委员会的批准。

2．3.基因分型分析

分别从南非和塞内加尔男性采集血液和口腔拭子。使用QIAamp DNA血液试剂盒(Qiagen，德国)和QIAamp 96 DNA口腔拭子生物机器人试剂盒(Qiagen, Valencia, CA)从所有样本中提取基因组脱氧核糖核酸(DNA)。对于南非的样本，CYP3A4rs2740574和CYP3A5Rs776746多态性分析如前所述[27]．对于塞内加尔的样本，CYP3A4rs2740574和CYP3A5Rs776746使用前面描述的方法进行分析[19]．的SRD5A2使用Zeigler-Johnson及其同事描述的方法分析了两组样本的rs9282858 (A49T)和rs523349 (V89L)的多态性[28]．

２.４.统计分析

通过分析比较前列腺癌、晚期肿瘤分期和Gleason评分与雄激素代谢变异的相关性。结果按样本人群分层。用列联表法和Fisher精确检验(FET)或卡方统计量对离散性状进行描述性分析。中位数用来总结连续分布的性状。使用无条件logistic回归来检验在诊断时患有晚期疾病的几率的人群差异。以纯合子野生型作为对照，在单独的模型中分析每个基因的基因型。所有分析都根据年龄进行了调整。各组间的统计异质性采用Mantel-Haenszel独立性检验。为了最大限度地减少由于个体群体样本量小而产生的潜在假阳性遗传关联的影响，我们将基因型数据按国家(合并南非vs塞内加尔)和非黑人vs黑人(混合血统/白人vs南非黑人/塞内加尔)合并(由于其他人口的重要祖先贡献，我们将混合血统归类为非黑人)。 Previously, we corrected for population stratification in a South African Mixed Ancestry group and in a combined Mixed Ancestry/White group, by applying a genomic control inflation factor value, lambda (λ） ［27，29]．考虑到λ可能会随着样本量的增加而增加，在本研究中，我们采用了一种更严格的校正方法对人口分层进行了计算 ［30.，这是一个经调整的通货膨胀因素，假设对1000个病例和1000个对照进行同等研究。因此，在应用这种校正对我们的关联分析，只观察到 小于等于0.0041的值被认为对混合血统和混合血统/白种人组有统计学意义;这 当混合血统与南非白人和黑人群体结合时也适用。一个双边 0.05或更小的值被认为对南非白人、黑人、塞内加尔人以及南非黑人/塞内加尔人合并组有统计学意义。

3.结果与讨论

前列腺癌的中位年龄和对照组的中位年龄在组间有显著差异(见表)1）.塞内加尔人是对照组(中位年龄50岁)和病例(中位年龄66岁)中最年轻的。塞内加尔病例中位PSA水平高于南非黑人、混合血统和白人病例(57.5 ng/mL vs 47.8 ng/mL、19.3 ng/mL和14.3 ng/mL)1）.先前的研究也表明，塞内加尔男性的PSA水平高于非裔美国人、白种人美国人和亚裔印度人[13，14，尽管塞内加尔男性的高PSA似乎与较高的侵袭性疾病水平无关。南非黑人男性晚期肿瘤(晚期肿瘤T3/T4)的比例最高1）.晚期疾病可能与在较晚的年龄寻求潜在的治疗方法有关，那时疾病可能处于更晚期的阶段。然而，海恩斯和他的同事[12]目前的研究表明，南非黑人男性的临床特征与其他群体的男性年龄相似。因此，这些数据可能表明南非黑人男性易患更具攻击性的疾病。总的来说，塞内加尔男性比南非男性更容易观察到转移（南非黑人为16.3%，而南非黑人为13.6%，混合血统为10.7%，南非白人为3.0%）（表1）1)一个可能的原因可能是塞内加尔男性有更好的跟进时间表[13]，而许多南非男性失访或平均随访时间短，尤其是疾病分期和分级较高的男性[12]．
南非 塞内加尔
感兴趣的变量 白色 混合 黑色的 塞内加尔人
控制
（ ）		 情况下
（ ）		 控制( ） 情况下
（ ）		 控制( ） 情况下
（ ）		 控制( ） 情况下
（ ）
一个平均年龄(岁) 63 71 61 67 60 71 50 66 < 0.001(控制)
0.002(例)
b中位数PSA (ng / mL) 0．8 14．3 0．9 19.3 1．4 47.8 1．2 57.5 < 0.001(控制)
< 0.001(例)
‡格里森≥7 34/78 (43.6%) 62/130 (47.7%) 9/12 (75.0%) 34/76 (40.5) 0.146(例)
‡阶段3/4 35/104 (33.7%) 85/203 (41.9%) 14/24 (58.3%) 35/78 (44.9%) 0.121(例)
‡转移 3/100 (3.0%) 21/196 (10.7%) 3/22 (13.6%) 14/86 (16.3%) 0.003(例)
一个对于每个人口群体， 在比较病例和对照组的中位年龄时。
b对于每个人口群体， 在比较患者和对照组的PSA中位数时。
‡在一些临床确诊的前列腺癌病例的病历中，Gleason评分、肿瘤分期和/或转移信息缺失。因此，所显示的数字和百分比是可获得的信息，而不是研究中每个人群的总病例数。
表1
南非和塞内加尔前列腺癌病例和对照的临床特征描述。

我们注意到南非民族之间以及南非和塞内加尔人口之间显著的基因型频率差异(见表)2）.在南非组和塞内加尔组之间的等位基因频率有显著差异CYP3A4和SRD5A2(图1）.相反的，频率CYP3A5rs776746 a等位基因在南非黑人和塞内加尔男性中没有显著差异(图)1）.这些数据可能表明，具有非洲血统的不同人群可能有一些共同的前列腺癌易感性等位基因，而这些等位基因可能与非非洲人群不同。
南非 塞内加尔
基因型 白色 混合 黑色的 结合 塞内加尔人
基因 控制
（ 4）		 情况下
（ ）		 控制( ） 情况下
（ ）		 控制( ） 情况下
（ ）		 控制( ） 情况下
（ ）		 ‡控制( ） ‡情况下
（ ）
CYP3A4(rs2740574)
AA 122
(91.0%)		 84
(70.0%)		 117例(70.1%) 82例(39.6%) 2
(10.0%)		 9
(36.0%)		 241例(75.1%) 175例(49.7%) 21
(7.5%)		 6
(7.1%)
AG) 12
(9.0%)		 34 (28.3%) 49 (29.3%) 111例(53.6%) 15 (75.0%) 16 (64.0%) 76例(23.7%) 161例(45.7%) 91例(32.3%) 40 (47.6%)
GG 0
(0%)		 2
(1.7%)		 1
(0.6%)		 14
(6.8%)		 3.
(15.0%)		 0
(0%)		 4
(1.2%)		 16
(4.6%)		 170例(60.3%) 38 (45.2%)
CYP3A5(rs776746)
GG 113例(84.3%) 95例(79.2%) 58 (34.7%) 58 (28.0%) 1
(5.0%)		 1
(4.0%)		 172例(53.6%) 154例(43.8%) 14
(5.3%)		 4
(5.1%)
AG) 18 (13.4%) 22 (18.3%) 72例(43.1%) 106例(51.2%) 5
(25.0%)		 5
(20.0%)		 95例(29.6%) 133例(37.8%) 66例(25.1%) 20 (25.3%)
AA 3.
(2.3%)		 3.
(2.5%)		 37 (22.2%) 43 (20.8%) 14 (70.0%) 19 (76.0%) 54 (16.8%) 65例(18.4%) 183例(69.6%) 55 (69.6%)
SRD5A2V89L (rs523349)
GG 56 (41.8%) 61例(50.8%) 96例(57.5%) 131例(63.3%) 5
(25.0%)		 16 (64.0%) 157例(48.9%) 208例(59.1%) 26 (12.2%) 10 (14.1%)
CG 70例(52.2%) 51 (42.5%) 65例(38.9%) 71例(34.3%) 7
(35.0%)		 7
(28.0%)		 142例(44.2%) 129例(36.6%) 61例(28.5%) 10 (14.1%)
CC 8
(6.0%)		 8
(6.7%)		 6
(3.6%)		 5
(2.4%)		 8
(40.0%)		 2
(8.0%)		 22
(6.9%)		 15
(4.3%)		 127例(59.4%) 51 (71.8%)
SRD5A2A49T (rs9282858)
GG 107例(79.8%) 90例(75.0%) 127例(76.0%) 120例(58.0%) 10 (50.0%) 17 (68.0%) 244例(76.0%) 227例(64.5%) 278例(100.0%) 75例(100.0%)
遗传算法 27 (20.2%) 30 (25.0%) 40 (24.0%) 87例(42.0%) 10 (50.0%) 8
(32.0%)		 77例(24.0%) 125例(35.5%) 0
(0%)		 0
(0.0%)
，当在每个不同的人群组进行病例或对照比较时，每个多态性。
‡一些参与者缺少基因型数据。所示的数字和百分比是可用的信息。
表2
南非和塞内加尔前列腺癌病例和对照组的基因型频率

图1
南非和塞内加尔控制组的小等位基因频率。

两组间观察到正相关CYP3A4rs2740574 AG和AG/GG基因型与南非白人和混合血统男性的前列腺癌SRD5A2rs9282858 AG和AG/AA基因型在混合血统男性中的差异SRD5A2rs523349 CC和CG/CC基因型与南非黑人的疾病呈负相关(见表)3.）.当我们按国家组合组时，只有CYP3A4rs2740574相关性仍然显著4）.将非黑人和黑人组合在一起，与CYP3A4rs2740574 AG和AG/GG基因型在南非混合血统/白人合并组中具有显著性，并且观察到二者呈负相关SRD5A2523349 CG, CC和CG/CC基因型在南非黑人/塞内加尔人组合组(见表1)5）.我们一直观察到CYP3A4rs2740574多态性，其中变体g等位基因已被证明没有功能后果[31]．我们的数据支持在其他人群中报告的许多关联[17- - - - - -19]．然而，由于多态性没有功能上的后果，因此CYP3A4在不同人群中报道的rs2740574关联不太可能是因果关系，实际上可能反映了连锁不平衡(LD)中一个附近变异的影响。为SRD5A2， rs9282858多态性的变异型a等位基因已被证明使类固醇5-还原酶具有比野生型酶更高的Vmax [32]．考虑到SDR5A2当我们合并不同的组时，我们在混合血统男性中观察到的rs9282858关联没有保持显著性，我们不能排除这种关联可能是假的，因为个体组或群体分层的样本量小。生理上，我们观察到的保护作用SRD5A2南非黑和黑/塞内加尔组合中的rs523349是可信的，因为变异的c等位基因导致了89密码子上缬氨酸到亮氨酸(V89L)的氨基酸替换，导致了类固醇5-还原酶活性的降低[33]．鉴于睾酮转化为高活性DHT可能在前列腺癌发展中起重要作用[34研究表明，类固醇5-还原酶活性的显著降低可能会降低患前列腺癌的可能性。
感兴趣的变量 南非 塞内加尔
白色 混合 黑色的 塞内加尔人
基因型 或(95%置信区间) 或(95%置信区间) 或(95%置信区间) 或(95%置信区间)
CYP3A4(rs2740574)
AA 1.00 (ref) 1.00 (ref) 1.00 (ref) 1.00 (ref)
AG) 3.32（1.52 - -7.24) * 3.38（2.13 - -5.35）** 0.21 (0.03 - -1.32) 1.51 (0.52 - -4.38)
GG - - - - - - 4.57 (1.63 - -12.85) - - - - - - 0.94 (0.54 - -1.65)
AG / GG 3.63（1.68 - -7.84) * 3.74（2.37–5.89）** 0.18 (0.03 - -1.16) 1.13 (0.40 - -3.22)
CYP3A5(rs776746)
GG 1.00 (ref) 1.00 (ref) 1.00 (ref) 1.00 (ref)
AG) 1.14 (0.55–2.37) 1.68 (1.02 - -2.76) 1.31 (0.36 - -29.51) 0.98 (0.18 - -5.39)
AA 1.14 (0.46 - -2.79) 1.21 (0.89 - -1.64) 1.65 (0.38 - -7.15) 0.99 (0.50–1.99)
AG / AA 1.17 (0.59 - -2.32) 1.61 (1.01 - -2.57) 2.21 (0.12 - -39.39) 0.98 (0.24 - -3.97)
SRD5A2V89L
(rs523349)
GG 1.00 (ref) 1.00 (ref) 1.00 (ref) 1.00 (ref)
CG 0.71 (0.41 - -1.24) 0.74 (0.48 - -1.16) 0.26 (0.04 - -1.54) 0.36 (0.12 - -1.07)
CC 0.86 (0.49 - -1.50) 0.78 (0.41 - -1.48) 0．17（0.04- - - - - -0.66) * 0.98 (0.60 - -1.59)
CG / CC 0.71 (0.41 - -1.22) 0.73 (0.47 - -1.13) 0．14（0.03- - - - - -0.66) * 0.74 (0.30 - -1.86)
SRD5A2A49T (rs9282858)
GG 1.00 (ref) 1.00 (ref) 1.00 (ref) 1.00 (ref)
AG) 1.02 (0.54 - -1.95) 2.31（1.45- - - - - -3.68）** 0.43 (0.11 - -1.69) - - - - - -
AA - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
AG / AA 1.02 (0.54 - -1.95) 2.31（1.45- - - - - -3.68）** 0.43 (0.11 - -1.69) - - - - - -
-:太少/没有基因型来估计or。
＊ ．
** ．
表3
南非和塞内加尔病例对照基因型与前列腺癌的相关性(根据年龄调整)。
感兴趣的变量 南非(黑白混合) 塞内加尔
基因型 或(95%置信区间) 或(95%置信区间)
CYP3A4(rs2740574)
AA 1.00 (ref) 1.00 (ref)
AG) 3.04（2．13- - - - - -4.35）** 1.51 (0.52 - -4.38)
GG 3.11 (1.63 - -5.93) 0.94 (0.54 - -1.65)
AG / GG 3.27（2.30- - - - - -4．65）** 1.13 (0.40 - -3.22)
CYP3A5(rs776746)
GG 1.00 (ref) 1.00 (ref)
AG) 1.74 (1.21 - -2.51) 0.97 (0.18 - -5.39)
AA 1.33 (1.05 - -1.67) 0.99 (0.50–1.99)
AG / AA 1.74 (1.25 - -2.41) 0.98 (0.24 - -3.97)
SRD5A2V89L (rs523349)
GG 1.00 (ref) 1.00 (ref)
CG 0.66 (0.47 - -0.92) 0.36 (0.12 - -1.07)
CC 0.66 (0.45 - -0.95) 0.98 (0.60 - -1.59)
CG / CC 0.62 (0.45 - -0.86) 0.74 (0.30 - -1.86)
SRD5A2A49T (rs9282858)
GG 1.00 (ref) 1.00 (ref)
AG) 1.70 (1.19 - -2.43) - - - - - -
AA - - - - - - - - - - - -
AG / AA 1.70 (1.19 - -2.43) - - - - - -
-:太少/没有基因型来估计or。
** ．
表4
南非和塞内加尔合并病例对照基因型与前列腺癌的相关性(根据年龄调整)。
感兴趣的变量 非黑人(南非混血儿和白人) 黑人(南非黑人和塞内加尔人)
基因型 或(95%置信区间) 或(95%置信区间)
CYP3A4(rs2740574)
AA 1.00 (ref) 1.00 (ref)
AG) 3.58（2.44- - - - - -5.24）** 0.80 (0.35 - -1.82)
GG 5.16 (1.85 - -14.39) 0.65 (0.41 - -1.02)
AG / GG 3.95（2.72- - - - - -5.75）** 0.59 (0.26 - -1.31)
CYP3A5(rs776746)
GG 1.00 (ref) 1.00 (ref)
AG) 1.78 (1.23 - -2.58) 1.06 (0.24 - -4.63)
AA 1.30 (1.00 - -1.69) 1.08 (0.57 - -2.02)
AG / AA 1.75 (1.25 - -2.45) 1.13 (0.32 - -3.98)
SRD5A2V89L (rs523349)
GG 1.00 (ref) 1.00 (ref)
CG 0.68 (0.48 - -0.96) 0.26（0．11- - - - - -0.61) *
CC 0.79 (0.52 - -1.20) 0.67（0.46- - - - - -0.97) *
CG / CC 0.67 (0.48 - -0.94) 0.38（0.19- - - - - -0.77) *
SRD5A2A49T (rs9282858)
GG 1.00 (ref) 1.00 (ref)
AG) 1.88 (1.30 - -2.73) 1.40 (0.48 - -4.12)
AA - - - - - - - - - - - -
AG / AA 1.88 (1.30 - -2.73) 1.40 (0.48 - -4.12)
-:太少/没有基因型来估计or。
＊ ．
** ．
表5
非黑人和黑人男性与前列腺癌的病例对照基因型关联(根据年龄调整)。

根据病理特征对基因型数据进行分层，观察到与基因型的相关性CYP3A4rs2740574 AG和AG/GG基因型以及在混合血统、南非和非黑人(混合血统/白人)组中发展高分期和高级别前列腺癌的可能性增加(数据未显示)。然而，“非功能性”变异如何改变肿瘤病理仍不清楚。此外，如果塞内加尔男性患有前列腺癌，他们发展为晚期前列腺癌的可能性要低0.16倍(84%)以上SRD5A2rs523349 CG基因型(数据未显示)。这些数据可能支持使用类固醇5-还原酶抑制剂来限制进展到晚期疾病。

我们在研究中发现了一些可能的局限性。我们对个体群体的样本量很小(特别是在南非黑人群体中)，因此可能在检测离散遗传关联方面力量不足。然而，我们有足够的能力观察其他组的统计差异，特别是混合南非样本。我们计算了异质性检验，以确定在获得的主要相关关系的估计值中确实存在显著差异。具体来说，各估计之间存在显著的异质性CYP3A4rs2740574 ( ),SRD5A2rs9282858 ( ）.因此，在那些我们无法发现显著关联的情况下，我们仍然可以观察到不同人群在这些基因型与前列腺癌的关联上存在差异。除了样本量小之外，还有其他可能导致相关性异质性的问题。这些人群之间的环境/生活方式的差异可能是基因-环境效应导致关联差异的原因之一。与其他假定基因的连锁不平衡CYP3A43(不在这里测量，但在同一轨迹上CYP3A4和CYP3A5)可能存在于某些种群中，而不存在于其他种群中[19]．在病例对照相关性研究中，未观察到的人群分层也可能作为混杂因素，导致假阳性结果的增加。南非混合血统人口表现出显著的人口分层[9]．我们对我们的南非混合血统组和合并的南非组进行了严格的基因组控制校正。这种方法可能有局限性，理想情况下，我们应该使用祖先信息标记(AIMs)来确定混合祖先组的子结构级别，然后将这些数据外推到合并的组。然而，目前还没有针对混合血统人群的目标，我们可以使用它来直接测量子结构的影响。对于纳入研究的其他群体，我们认为塞内加尔人口的混合率较低[35，由于历史上南非黑人和白人人口之间的隔离，混合率也很低，或者至多没有在混合血统人口中看到的程度。

4.结论

我们研究了雄激素代谢基因多态性在不同祖先的非洲男性前列腺癌风险和肿瘤病理中的作用。我们观察到南非和塞内加尔个体间等位基因频率的显著差异。我们还发现，塞内加尔人和南非黑人男性的等位基因频率更相似。我们观察到的影响的大小和方向CYP3A4Rs274057与其他研究具有可比性。为SRD5A2rs523349，在塞内加尔男性中发现了与肿瘤病理相关的保护作用，但在南非男性中没有。我们的结果表明，以前在其他人群中与前列腺癌相关的变异可能也会影响非洲男性患前列腺癌的风险和肿瘤的侵袭性。鉴于种族被认为是前列腺癌的一个重要危险因素，对不同非洲人群的比较分析可能有助于阐明该疾病的潜在遗传病因。

作者的贡献

P. Fernandez和C. M. Zeigler-Johnson对这篇论文也作出了同样的贡献。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者想要感谢研究的所有参与者，以及帮助收集样本的泌尿科医生。这项针对南非男性的研究得到了南非医学研究委员会(MRC)和Stellenbosch大学海耶斯基金(P. Fernandez)的支持。尽管该研究得到了MRC的支持，但所表达的观点和意见并非MRC的观点和意见，而是制作或公布材料的作者的观点和意见。塞内加尔的前列腺遗传学研究progress由R03-CA103359(由S. M. Gueye)和R01-CA085074(由T. R. Rebbeck)资助。

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