文摘
大部分代谢产物黄曲霉毒素B1(空军基地1),特别是exo-AFB18日9-epoxide (AFBO),可以产生活性氧(ROS)的生产变化度,导致氧化应激和肝损伤,最终在人类和动物诱发肝癌。鸭子是最敏感的动物空军基地之一1,和严重的经济损失是由鸭空军基地1每年中毒,但这种高灵敏度的确切机制仍不清楚。本文突出了空军基地的重大进展在我们的理解1代谢活化,如细胞色素p450 (cyp)和空军基地1代谢解毒,如谷胱甘肽S-transferases(消费税)的家禽。此外,空军基地1在家禽中可能有其他代谢途径,如空军基地的相互转换吗1和aflatoxicol (AFL)和AFBO空军基地生产的过程18日,9-dihydrodiol(空军基地1-dhd)和进一步代谢解毒物质。本文还总结了一些外生监管物质可以减轻空军基地1全身的氧化应激。
1。介绍
黄曲霉毒素产生的次生代谢物黄曲霉和曲霉属真菌寄生,包括黄曲霉毒素B1(空军基地1),黄曲霉毒素B2黄曲霉素G1,黄曲霉素G2。空军基地1非常有毒和致癌,分类由国际癌症研究机构(IARC),作为一级致癌物(1]。空军基地1期间会产生大量的活性氧代谢,从而导致氧化损伤(2),减少动物的抗氧化酶水平(3),最终导致空军基地1的毒性作用等细胞损伤、DNA损伤,蛋白质损伤,和脂质过氧化作用4]。空军基地1有较强的肝毒性,并且可以降低生产性能、饲料利用率(3)、产蛋和家禽免疫抑制(5]。小鸭子和火鸡非常容易空军基地1(5]。3μg /(公斤·BW)空军基地1可以造成重大损害的DNA只小鸭肝细胞(王et al ., 2009)。10-40μg /(公斤·BW)空军基地1会引起重大变化在许多基因的表达与氧化还原过程中,代谢毒素和解毒过程,致癌作用在鸭6]。然而,鸡(500μ克/公斤空军基地1)和大鼠(100 - 1000年μ克/公斤空军基地1)相对不敏感5]。在中国国家饲料卫生标准GB 13078 - 2017,“空军基地的浓度极限1在饲料肉鸭和鸭≤15μ克/公斤,空军基地的浓度极限1在饲料小鸭≤10μ克/公斤。
鸭子是对人类最重要的家禽之一。亚洲是最重要的地区鸭肉生产(比率为82.2%),紧随其后的是欧洲(12.4%7]。2016年,世界上有12.4亿只鸭子和11亿年在亚洲(这个比例是89.0%)。中国提出了超过世界70%的鸭子,鸭子肉的年产量是保持在超过20亿的股票铺设鸭子约为2.5亿。鸭蛋的消费占总消费的10 - 30%的鸡蛋在中国和东南亚。值得注意的是,中国和东南亚国家的大部分地区位于热带和温带地区,温暖和潮湿的夏季造成广泛的发霉的饲料。空军基地1全球广泛污染谷物和动物饲料(8,9]。饲料原料和复合饲料,1569在中国不同的省份被检查在2016 - 2017年。空军基地的污染率1高达83.3% (10]。空军基地的污染1饲料是很难避免的,鸭子有生理缺陷容易空军基地1由于鸭空军基地,导致无数的经济损失1每年中毒。本文总结和论述了鸭子的可能机制空军基地的高灵敏度1和调节的可行性鸭子的空军基地1通过外源性物质的代谢,从而提高鸭子空军基地的宽容1。本文旨在提供一个理论依据的研究外源性物质预防和调节鸭黄曲霉毒素中毒。
2。代谢过程的空军基地1
在空军基地1在小肠被吸收,它是由许多细胞色素氧化酶转化为各种代谢物P450家庭成员(CYP 450年代,CYP)在肝脏。黄曲霉毒素米1(AFM1)和黄曲霉素P1(法新社1)可以直接通过尿液排泄或牛奶11]。的未被吸收的空军基地1和其代谢产物的一部分是通过粪便排出。肝脏代谢的主要酶空军基地1,CYP1A2可以代谢空军基地1在AFM1和黄曲霉素问1(AFQ1)。CYP3A4代谢能空军基地1到AFQ1和exo-AFB18日,9-epoxide (AFBO)。灵长类动物主要生产AFQ1和法新社1,而家禽主要生产aflatoxicol (AFL) (12]。CYP450参加空军基地1激活AFBO;因此,它是与肝癌的发生密切相关。AFBO氧化活性和能引起过多的活性氧的形成,导致DNA碱基损伤和诱导脂质过氧化反应(13]。AFBO和活性氧会结合一些抗氧化代谢和解毒酶和物质,如消费税、SOD、谷胱甘肽。AFBO可以(1)结合谷胱甘肽(GSH)的活动下身体的第二阶段的代谢酶,如谷胱甘肽S-transferases(消费税)空军基地1-mercaptutic酸(空军基地1南汽)和通过尿液排出14];(2)与葡萄糖醛酸结合,通过粪便排泄(15];(3)结合DNA形成空军基地1- n7鸟嘌呤加合物和接受DNA修复过程快速去除大部分的空军基地1- n7卦加合物,通过尿液排出;和(4)与血清白蛋白结合后,空军基地1主要由空军基地的形式保留在血液里1赖氨酸加合物(11]。动物总结在图的转换过程1。
顺序的敏感性不同的家禽空军基地1从高到低 (16]。400年μ克/公斤空军基地1饮食习惯严重影响了火鸡的生长性能和相对肝脏指数。鸡是不受这个浓度影响,他们的体重增加了3.3%17]。类似地,220 - 400μ克/公斤的空军基地1大大降低了鸭子的表现但疲弱的影响鸡(18]。是什么原因导致不同灵敏度的家禽空军基地1吗?孤立的器官灌注的一项研究证明,家禽空军基地的敏感性1与细胞特异性(不同种类的)而不是细胞外因素,如消化和吸收的过程(19]。在空军基地1进入肝脏,它经历两个过程:代谢活化和代谢解毒。空军基地1由第一阶段代谢酶代谢激活,如cyp产生剧毒AFBO和其他代谢产物。AFBO可以由二期代谢代谢酶,如消费税,成低毒轭合物,从身体排出11]。当AFBO生产的数量超过二期代谢酶的解毒能力,AFBO或结合DNA和蛋白质发生反应,导致细胞毒性和遗传毒性。因此,鸭子空军基地的高灵敏度1可能与过度激活有关的有害物质或解毒不足有害代谢物。
3所示。代谢活化和解毒的空军基地1在家禽
3.1。代谢活化的空军基地1在家禽
AFBO可引起氧化应激,AFBO空军基地后产生1由第一阶段酶代谢激活。因此,减少第一阶段代谢酶活性可以降低新陈代谢,减轻氧化应激产生的AFBO和其他毒性。西方国家筹集和使用大量的火鸡,而鸭子相对较少。因此,西方国家已经进行了大量的研究工作在空军基地的代谢机制1在火鸡,但很少有研究鸭子。火鸡是容易空军基地1因为他们的第一阶段酶可以有效地激活空军基地1(20.]。早期研究发现,鸭肝微粒体代谢空军基地只需要50秒1与LD50浓度,而鸡需要32 - 100分钟21]。
有趣的是,在肝脏cyp的内容和活动在家禽中随着年龄增长而减少。年轻的火鸡(9 d)激活空军基地1更有效地AFBO比老火鸡(65 d) [22]。同样的情况发生在罗斯肉鸡(23和AA肉鸡24]。肝脏cyp的内容和活动第一天孵化后其他年龄段的两倍以上,特别是CYP1A CYP3A, CYP2C CYP2D, CYP2H。它迅速降至28天孵化后的第一个星期然后小幅上涨56天(23]。这些研究表明,年龄的增加会影响第一阶段代谢酶活性,影响空军基地的毒性和代谢活化1在动物。
不同的cyp代谢空军基地1在不同的浓度。人类肝细胞在低浓度(0.133 CYP1A2代谢μM空军基地1(256),在更高的浓度μM空军基地1),他们被CYP3A4代谢(25]。一些酶同源人类CYP1A2和CYP3A4的土耳其肝脏,CYP1A5 [26分别,CYP3A37 [27]。CYP1A5代谢空军基地1在AFM1和AFBO CYP3A37代谢空军基地1到AFQ1和AFBO。当0.1 -20μM空军基地1添加到火鸡的肝微粒体,主要代谢CYP1A5 AFBO。当50μM空军基地1添加,AFBO的比例由CYP1A5 CYP3A37几乎是相等的,和100 - 1000吗μM空军基地1由CYP3A37代谢成AFBO [28]。因为环境的浓度相关的空军基地1主要是低剂量水平,CYP1A5是一个重要的酶参与了火鸡和可以调节的生物激活AFBO的生产。小鸭后暴露于空军基地1,的表达CYP46A1,CYP3A9,CYP4B1在肝脏调节,而的表达CYP2H1,CYP1A5,CYP27A1,CYP2K1,CYP2F3是表达下调(6]。
研究发现,空军基地的激活1在火鸡29日和肉鸡30.)主要是由于体内CYP2A6基因表现的角色orthologues。CYP1A1 orthologues也参与AFBO的形成在一定程度上,但AFBO CYP3A4的形成的影响可以忽略。鸭肝,体内CYP2A6基因表现和CYP3A4 orthologues是最重要的cyp负责空军基地的激活1,CYP1A1/2 orthologues也参与AFBO的形成在一定程度上。四个CYP酶有激活的差异空军基地1及其酶活性,这可能是家禽对空军基地的敏感性差异的一个原因1(31日]。此外,据报道,fumonisin B1 (FB1)暴露显著增加CYP1A1/2的活动和CYP3A4 orthologues鸭肝,所以FB1可能导致更多的生物活化的空军基地1(32]。FB1和空军基地1通常cocontaminated饲料;所以,鸭子可能增加的联合毒性33]。尽管cyp的差异(类型和活动)可以部分解释火鸡空军基地的高灵敏度1的明显的敏感性,这是不一致的鸡、鸭、鹌鹑、火鸡。因此,它不足以完全解释鸭子的灵敏度高34]。因此,有必要继续调查鸭的生化和分子生物学机制和土耳其空军基地的高灵敏度1,这是具有重要意义的发展技术预防和控制危害的空军基地1(5]。
3.2。代谢解毒的空军基地1在家禽
提高二期酶的活性可以删除有害AFBO和ROS更快,从而减轻氧化应激和其他毒性。高灵敏度的鸭子空军基地1也可能与缺乏有效的第二阶段解毒酶,尤其是消费税。的表达水平α销售税在小鼠肝脏非常高;所以,它有一个高公差空军基地1(35]。在五消费税的老鼠,α销售税和μ销售税可以绑定AFBO非常有效36]。家禽消费税那么引人注意,在早期阶段372000年之后),逐步开始得到关注。目前,一些消费税在家禽中发现已报告(11]。与野生火鸡相比,商业火鸡缺乏功能性销售税AFBO有足够的亲和力,尤其是GSTA3 [38]。驯化过程中可能导致的损失重要的解毒消费税基因,沉默,的差别或对这些基因的表达,这可能是商业火鸡的敏感性的一个重要原因39]。有趣的是,转录组的研究结果表明,其他器官和组织,如盲肠的扁桃体(40和脾41),也有助于提高野生火鸡的宽容空军基地1。现代家禽产业不断选择和改善品种,集中饲养家禽,缩短了育种时间。自1980年以来,空军基地的家禽的敏感性1和外部不利因素增加了。这一现象表明,我们应该减少真菌毒素和外部的不利影响家禽疾病,而培养家禽饲料转化率高的效率。
二期代谢酶的活动,如消费税和空军基地1醛还原酶(远处),与家禽的年龄增加,如GSTA3 GSTA4, EPHX1肉鸡肝脏的(24]。所有年龄段的火鸡GST活性较低(22]。缺乏有效的第二阶段解毒酶可能是火鸡是容易受到空军基地的另一个重要原因1(20.]。空军基地1治疗增加销售税Yc的蛋白表达水平和Yc2火鸡的肝脏(22]。放大研究和确定了tGST基因(tGSTA1.1,tGSTA1.2,tGSTA1.3,tGSTA2,tGSTA3,tGSTA4在土耳其肝脏(42]。的表达GST1,GST3,和GSTK1基因在肝脏的小鸭暴露在空军基地后增加1(6]。重组tGSTA可以解毒AFBO,但其肝脏不能形式,表明它可以影响tGSTA的亲和力和AFBO通过调整修改tGSTA [43]。这表明是可行的修改和调整消费税由外生的活性物质,从而提高家禽的宽容空军基地1。因此,低代谢解毒酶的活性,如消费税,可能是鸭子的高灵敏度空军基地的一个关键因素1。消费税起着关键作用的代谢解毒的空军基地1。然而,目前的研究报告主要是识别类型的消费税在家禽42]或分析消费税后,明显改变了空军基地1治疗(6]。缺乏进一步的研究某种特定的解毒效果的销售税在鸭子的过程中新陈代谢空军基地1。
3.3。AFL的相互转换和空军基地1
Lozano和迪亚兹(2006)发现,土耳其和鸭生产的空军基地1谷胱甘肽水平鸡的3.25倍和1.54倍,分别。这表明消费税在火鸡和鸭子的解毒能力不低于鸡,和不同的类型和活动cyp和消费税的原因不能完全解释高灵敏度的鸭子空军基地1。因此,可能还有其他毒理学机制。AFL的空军基地的代谢物1,可以转换为空军基地1。空军基地1还原酶主要是负责将空军基地1AFL, AFL脱氢酶主要负责转换AFL空军基地1。因为AFL的生产可能有双重作用,它是有争议的产品是否可以用作解毒。澳式足球联盟被认为是一种解毒的鱼,与葡萄糖醛酸结合通过胆汁排泄和粪便44]。不幸的是,作为一个存储形式的空军基地1,可以转换回AFL空军基地1和继续被代谢成AFBO,延长半衰期的空军基地1在空军基地,造成慢性中毒1敏感的动物(45]。Lozano迪亚兹(2006)和穆尔西亚·迪亚兹(2020)似乎也已经达到了相互矛盾的结论。Lozano迪亚兹(2006)发现,AFL的水平和空军基地18日,9-dihydrodiol(空军基地1-dhd)产生的火鸡和鸭子-3.15 1.97 -4.09倍和1.77倍,分别的鸡。因为火鸡和鸭子更敏感的空军基地1比鸡、作者认为,澳式足球联盟和空军基地1-dhd可能也有一定的毒性。AFL的大量是鸭子的高灵敏度,空军基地的一个原因1(46]。穆尔西亚·迪亚兹(2020)发现,鸡空军基地1还原酶最大的活动,而AFL脱氢酶显示只有微小的差异四个家禽(鸡、鹌鹑、火鸡和鸭子)。空军基地的顺序1还原酶/ AFL脱氢酶比例从高到低 (47]。这是成反比的已知的敏感性家禽空军基地1。因此,穆尔西亚和迪亚兹(2020)认为,AFL不是有毒代谢物而是一种解毒的空军基地1在家禽。鸡可以转换更多的空军基地1澳式足球联盟,从而减少AFBO的生产,这是相对不敏感的原因之一鸡空军基地1。
比较这两个研究中,我们发现可能有两个原因的认知差异AFL的影响:具体内容和水平的剂量是不同的。首先,Lozano,迪亚兹(2006)测量空军基地1-dhd和AFL水平在微粒体和细胞质。他们发现,尽管鸭子空军基地非常敏感1,AFBO由肝微粒体不高。穆尔西亚和迪亚兹(2020)研究了动力学参数( , ,和CLint)的空军基地1AFL还原酶和脱氢酶。那篇文章说“鸡空军基地1还原酶活性最大,以便它可以产生最有效的利用。“澳式足球联盟是唯一的投机和没有被进一步的实验验证。另一个区别是空军基地的剂量1。Lozano和迪亚兹(2006)使用128μM空军基地1进行处理。穆尔西亚和迪亚兹(2020)发现,当0 - 9μM空军基地1是用于治疗鸡肝微粒体,空军基地1还原酶最大的活动,而AFL脱氢酶的差异是很小的。当空军基地1大于30μ米,空军基地1还原酶和AFL脱氢酶活动的鸭子和火鸡远高于那些鸡,表明AFL的相互转换和空军基地1鸭子和火鸡比这更活跃的鸡。这可以部分的结果证实Lozano,迪亚兹(2006),他发现火鸡和鸭子产生AFL水平高于鸡。基于AFL的可能的双重影响生产和先前的研究,我们推测,家禽可以容忍一定浓度的澳式足球联盟,所以将空军基地1在一定程度上可以防止AFL空军基地的环氧化作用1进入有毒AFBO,从而减轻空军基地的毒性1。由于高活动的空军基地1AFL还原酶和脱氢酶在鸭子和火鸡,当太多的AFL转换和存储,其毒性也将组织和细胞毒性。在过去的研究中,代谢活化和代谢解毒的空军基地1,函数和双AFL的影响常常被忽视。因此,未来的研究在AFL的角色空军基地的代谢过程1是一个潜在的切入点。
3.4。空军基地的作用1-dhd空军基地的毒性作用1
AFL的角色存储和缓冲。越空军基地1转换为AFL,空军基地越少1将使环氧化AFBO。但AFL不是一个完整的排毒产品。AFBO可以自发水解或转化为空军基地1-dhd环氧化物水解酶的代谢(EPHX)。空军基地1-dhd与空军基地可以互相转化1在不同的pH值条件下醛。不幸的是,空军基地的有毒代谢物1、空军基地1二醛和空军基地1-dhd引起氧化应激和与赖氨酸残基在蛋白质反应35),导致细胞毒性(48]。研究分类空军基地的比率1-dhd /空军基地1-monoalcohol生产的顺序 。鸭子可以产生大量的空军基地1-dhd,空军基地的比率1-dhd /空军基地1-dialcohol超过100倍的肉鸡。鸭子可能无法代谢空军基地1-dhd成无毒的空军基地1-diethanol有效率;所以,空军基地1-dhd通过转换可能会破坏蛋白质的空军基地1二醛(见图2)。远处可以继续把空军基地1-dhd到空军基地1- c6-monoalcohol和空军基地1- c8-monoalcohol [49]。远处可以继续促进他们形成最终的空军基地1-diethanol(见图2)。空军基地1-diethanol不能绑定到蛋白质;所以,这是一个完整的排毒产品。远处可以发挥重要作用在缓解空军基地的毒性1在家禽50]。远处的低活动可能是一个重要的原因的高灵敏度鸭子空军基地1(35]。如果患者高远处活动可以从鸭子和火鸡基因选择,它可能会提高鸭子和火鸡的宽容空军基地1在某种程度上通过基因繁殖。远处活动肝微粒体随着年龄的增加在火鸡22]。值得注意的是,远处酶活性并不是唯一影响空军基地的生产1-dhd。消费税可以降低生产的空军基地1-dhd结合AFBO并进一步影响空军基地的生产1二醛(见图2)。在猪和老鼠,远处酶的抑制作用在空军基地1毒性远低于消费税,和空军基地没有宽容远方和哺乳动物之间的关系1被发现(51]。因此,哺乳动物可能对空军基地主要有解毒作用1消费税。简而言之,鸭子可能AFL代谢产生和存储,但他们无法忍受,把更多的空军基地1AFBO和空军基地1-dhd,导致他们的高灵敏度空军基地1。然而,还需要更多的研究来确定代谢AFL的命运和空军基地1-dhd鸭子。
不同的水生动物有不同的敏感性空军基地1。彩虹鳟鱼空军基地非常敏感1,而鲶鱼不太敏感的空军基地1。肝脏微粒体虹鳟鱼亲和力最高的空军基地1。CYP2K1可以快速高效地生产大量AFBO、酶含量是鲶鱼的五倍以上52]。空军基地的活动1还原酶和销售税的绑定效率和AFBO也很低(51]。相反,研究发现,由于含量低的cyp鲶鱼肝脏,cyp的效率在催化环氧化作用的空军基地1低于彩虹鳟鱼。此外,空军基地1还原酶使用空军基地1生产AFL的速度比cyp代谢空军基地1生产AFBO。鲶鱼迅速排泄AFL解毒(44]。空军基地的水生动物的新陈代谢过程1和敏感性的差异的原因可以帮助我们理解的机制的差异的敏感性不同的动物空军基地1并激励我们探索高灵敏度的原因空军基地的鸭子1。本节进一步补充和讨论可能的其他毒理学机制家禽空军基地1。可能的空军基地的主要代谢途径1在家禽在图所示2。基于先前的研究的敏感性不同的家禽空军基地1,仍然有缺乏研究之间的关系相互转换的产品(比如空军基地1AFL和空军基地1-dhd和空军基地1二醛)和代谢解毒酶在不同的家禽(如消费税和远处)。
4所示。外源性物质减轻毒性的空军基地1
许多方法被用来减少损失的空军基地1动物。我们可以控制空军基地的水平1提要中从源通过培养农作物抵抗曲霉属真菌和采取适当的运输和储存措施53]。控制质量的饲料和储存条件可以有效地减少空军基地1摄入的动物。如果在饲料黄曲霉毒素已经存在,物理、化学和生物解毒可以消除或减少毒性(11]。维生素E和酵母硒可以减少不利影响的空军基地1对鸭生长性能、免疫功能和组织结构(54]。葡萄籽提取物原对黄曲霉毒素中毒有保护效应引起的1毫克/公斤空军基地1在肉鸡55]。这是一个有效的策略,以降低毒性的空军基地1通过抑制cyp的活动和/或提高消费税的活动。Isoimperatorin可以抑制一些cyp的活性和诱导一些消费税对大鼠肝癌细胞的活动,从而减少细胞毒性效应的空军基地1(56]。Oltipraz可以抑制CYP1A2和CYP3A4的活动,导致减少空军基地1在人类原发性肝细胞代谢产物(57]。丁羟甲苯(二叔丁基对甲酚)主要是减少生产AFBO通过调节阶段我与空军基地1火鸡在肝脏代谢,如竞争性抑制CYP1A5的影响和诱导CYP3A4代谢空军基地1到AFQ1解毒[58,59]。姜黄素潜力巨大的治疗因其抗氧化、抗炎和抗增殖属性(60]。姜黄素降低了毒性的空军基地1小鸡通过抑制基因的表达CYP1A1,CYP1A2,体内CYP2A6基因表现,CYP3A4(3]。Suforaphane可以抑制cyp的活动在人类肝脏,从而减少AFBO在肝细胞的形成和防止空军基地1全身的癌症(61年]。海洋藻类多糖可以上调的基因表达GSTA3,GPx1,CAT1,GSTT1囊的织物在肉鸡62年]。非瑟酮可以提高各种抗氧化酶,减弱氧化引起的炎症免疫途径空军基地1,减少肝癌的风险63年]。摘要研究减轻肝脏和肾脏损害造成的空军基地1通过减少氧化应激、DNA损伤和炎症(64年]。
这些研究表明,外源性物质可以抑制或诱导体内代谢酶活性,改变外生毒素的代谢速率和代谢途径,并缓解动物氧化应激状态,减少有害影响的空军基地1。然而,大多数的研究模型是“外生物质效应测试⟶机制分析”,造成失明外生监管机构在选择有效。因此,研究鸭子的机制空军基地的高灵敏度1可以指导外生监管机构的选择,减少盲目性。这具有重要的理论意义和良好的经济价值。
5。总结
空军基地的激活和解毒1在家禽中涉及多个代谢途径。除了cyp的激活阶段我在第二阶段和消费税的解毒,可能还有其他代谢途径的空军基地1,比如空军基地的相互转换1AFL,空军基地的生产1-dhd, EPHX和/或远处的酶活性。总之,高灵敏度的鸭子空军基地1可能是由于cyp生产太多AFBO AFL和缺乏有效的消费税远处进一步代谢有害AFBO和空军基地吗1-dhd。在未来,空军基地的关键控制点1新陈代谢鸭子应该澄清,如提高消费税和远处的活动,指导外生监管机构的选择。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
吴Kuntan促成了writing-reviewing、编辑和调查。刘Minjie导致原创作品草案准备和概念化。王Huanbin进行数据管理。阿里舍希德拉其普特人表现的方法。Yajing山进行可视化和软件。夫王气和帅导致监督。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
这项研究是由中国国家重点研发项目(项目没有。2016 yfd0501207)和中国国家自然科学基金(项目没有。31772635)。