心血管的属性Androgen-Induced PCOS大鼠模型:氧化应激的作用

文摘

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种multifaced生殖内分泌病影响到6 - 20%的育龄妇女。之前表明PCOS女性心血管疾病的风险增加(CV)的疾病。本研究的目的是评估cardiodynamic参数分离大鼠的心脏、血压histomorphological变化后的心脏组织androgen-induced PCOS模型大鼠和氧化应激的作用在发展这些简历PCOS的属性。21-day-old雌性大鼠( )被分为控制和PCOS组。PCOS是由睾丸激素enanthate管理局(1毫克/公斤体重,每天)在35天。在自动调整协议(40 - 120毫米汞柱)Langendorff器械,体外cardiodynamic参数逆行灌注心脏显示增强的收缩功能和增加lusitropic效应在PCOS大鼠左心室(LV)。在LV收缩期和舒张期压力升高灌注压力值。系统性动脉收缩压显示临界仰角,意味着在PCOS大鼠动脉血压更高。组织学评价心脏组织描绘在LV心肌细胞肥厚性改变(8.3%),增加在LV壁厚(7.3%)。氧化应激在体循环参数改变,冠状静脉流出物(CVE)和心脏组织。超氧化物歧化酶和减少谷胱甘肽水平降低在血液和心脏组织,而过氧化氢酶活性没有改变。脂质过氧化程度增加流通以及心脏组织。水平的提高啊₂^{- - - - - -}在老鼠PCOS CVE表示cardiotoxic影响模型。血液中的氧化压力参数的改变提到,CVE,心可以推荐潜在贡献者潜在心血管危险因素在PCOS女性的发展。

1。介绍

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种multifaced生殖内分泌病影响6 - 20%的育龄妇女(1]。在这个复杂的综合症的临床表现差异,更多或更少的主要生殖内分泌或代谢特性,被认为是一个表型表达的患者的一部分。鹿特丹和雄激素Excess-PCOS社会标准识别3变种这个复杂的综合征:弗兰克PCOS(多囊性卵巢月经过少、雄激素过多症),排卵的PCOS(多囊性卵巢雄激素过多症,和正常月经周期),和nonpolycystic卵巢PCOS(月经过少、雄激素过多症和正常卵巢形态)。鹿特丹标准也报道第四phenotype-normoandrogenic PCOS(月经过少、卵巢多囊和正常的雄激素水平),被认为是PCOS人口最少的代表(2]。

尽管众所周知,PCOS可能会影响怀孕,怀孕结果,和出生体重,值得一提的是,这乍一看生殖障碍意味着高风险心血管发病率(3]。甚至在PCOS患者频繁复杂单件怀孕妊娠期糖尿病、妊娠高血压,和子痫前期4]。年轻的PCOS患者受损的简历和心血管事件的风险更高,如心肌梗死(5]。此外,据估计,大约40%的女性与PCOS高的血压(BP)水平(6),甚至独立于肥胖。尽管肥胖可能是PCOS的共同特性和高血压(HT) [7),HT的存在与一个正常女人身体质量指数可能不包括肥胖PCOS[高血压发展的主要贡献者8]。此外,相信年轻PCOS女性表现高血压前期状态(9obesity-independent增加内中膜厚度,直接与血清雄激素水平(10]。

动物和人类研究显示类似的结果对PCOS的简历和代谢的结果。最常见的一种慢性雄激素对PCOS感应动物模型代表了政府青春期前的大鼠(11]。尽管众所周知,没有完美的动物模型,模拟人类所有PCOS的特性,这些模型可以用于研究不同PCOS方面。从这个意义上说,androgen-induced PCOS模型可以适当检查卵巢PCOS的形态和代谢方面。关于PCOS大鼠模型和CV特性,众所周知,与PCOS大鼠显示增加交感神经活动和HT (12),以及受损没有合酶和Na / K-ATP-ase心脏组织的活动(13]。

虽然PCOS的具体etiopathogenetic机制尚未完全揭示,提出了氧化应激和低度炎症在PCOS强调机制模型(14]。这些改变在氧化和炎症参数表现出很强的相关性与循环雄激素的水平(15]。文献数据显示睾酮对氧化应激的有争议的角色。有研究表明有益的,抗氧化作用后大鼠心脏在低剂量睾酮政府(16]。相反,prooxidative睾酮及其衍生物对简历的影响(17,内分泌18)和行为(19,20.]属性被证明是在我们之前的文件,处理政府supraphysiological剂量的雄性老鼠。雌性啮齿动物的调查相似的协议并没有反映在文学到目前为止,除了雄激素政府雌性老鼠模仿PCOS特征(13]。演示的数据关于PCOS模型增加氧化应激损伤的抗氧化保护在不同的组织,如肝脏,肌肉,和periovarial脂肪组织21]。

然而,简历反应androgen-induced PCOS模型分离大鼠心脏尚未研究。此外,心脏组织中氧化应激参数以及冠状静脉流出物(CVE)不确定大鼠多囊卵巢综合征模型。因此,本研究的目的是评估的CV特性androgen-induced PCOS大鼠模型,测定cardiodynamic参数分离大鼠心脏,以及氧化应激的作用在这些PCOS的发展特性。

2。材料和方法

2.1。道德声明

所有研究程序进行了严格按照欧盟指令对实验动物的福利(86/609 / EEC)良好实验室规范的原则和准则到达。道德伦理委员会批准的许可是医学科学教师,塞尔维亚Kragujevac大学。是努力减少实验用动物的数量,他们的痛苦。

2.2。动物

3个女性纯种白化大鼠( ),重达50 - 60 g,从军事医学科学院,贝尔格莱德,塞尔维亚。老鼠一直在控制环境条件下( ,12:12 h光明/黑暗cycle-lights喂饲h)随意获得食物和水。

2.3。实验设计

老鼠被随机分为两组每组动物(6):控制(CTRL)和PCOS组(PCOS)。PCOS是诱导的每日皮下注射睾酮enanthate (TE, Galenika公元。塞尔维亚),溶解在芝麻油(1毫克/ 100克体重(BW))为5周(22,23]。动物的CTRL组0.1毫升芝麻油5周。在协议期间,BW测量每日计算药物剂量。注射管理日报在相同的时间间隔(11:00-11:30 h)为了最小化操作对动物福利的影响。24小时过去TE注射后,动物被腹腔麻醉应用氯胺酮(10毫克/公斤)和甲苯噻嗪(5毫克/公斤)和牺牲斩首。主干收集血液样本,心被孤立于胸腔和准备Langendorff装置。获得的血清、血浆和红细胞溶解产物样本存储在-20°C进行进一步分析。卵巢被收获进一步pathohistological分析。所有动物都牺牲在同一发情阶段(间情期)来消除周期阶段影响参数分析。

2.4。发情周期的评估

在协议的最后两个星期,发情周期被阴道涂片细胞学检查每天监测。简单地说,每天早上9点h,在治疗之前,用滴管进行阴道灌洗满是一个小体积的蒸馏水。灌洗是放在载玻片和苏木精染色用光学显微镜分析。发情周期阶段被确定特定细胞的优势如下:proestrus-round,有核细胞;estrus-cornified鳞状细胞;metaestrus-cornified鳞状细胞和白细胞;和diestrus-nucleated上皮细胞和白细胞的优势24]。

2.5。评估动脉BP水平

前一天牺牲,收缩压和舒张压的无创性评价方法动脉英国石油公司,以及在大鼠心率,使用BP执行系统(鼠尾袖法血压系统(MRBP-R) IITC生命科学公司,洛杉矶、钙、美国)(25]。血压是由以下公式: 。脉压(PP)被计算为收缩期和舒张期血压之间的区别。

2.6。孤立的老鼠心脏准备

治疗5周后,在间情期周期阶段,所有老鼠都牺牲了。短的氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉后,执行紧急开胸,老鼠的心沉浸在冰冷的生理盐水和附加到Langendorff装置通过主动脉插管。根据Langendorff心中是逆行灌注技术,并逐步增加灌注压力(40厘米H₂o H - 120厘米₂O)应用。Krebs-Henseleit解决方案(氯化钠118毫米,氯化钾4.7毫米, 2.5毫米, 1.7毫米,NaHCO₃25毫米,KH₂阿宝₄产物葡萄糖1.2毫米,5.5毫米,O为95%₂/ 5%股份有限公司₂和加热到37°C (pH值7.4))担任心脏灌注的液体。后立即自动操作,一个乳胶气球是插入左室,左心房切口后切断了二尖瓣相邻。气球(足够大,这样压力并不是生成的LV卷用于实验)充满了不含气泡的盐水和连接到压力传感器(换能器BS4 73 - 0184, Experimentria有限公司匈牙利)的连续记录心肌功能参数。

2.6.1。生理实验和实验协议

心脏灌注成立后,30分钟内给出稳定。平衡后时期(70厘米H₂O)、冠状动脉灌注压(CPP)降至40厘米H₂O H,然后逐渐增加到60厘米₂啊,80厘米H₂啊,100厘米H₂啊,最后120厘米H₂欧冠状流(CF)被认为是稳定在每个值灌注压力三个重复值的CF是相同的。使用传感器放置在LV,心肌功能注册的以下参数:最大的左心室压力发展(dp / dt max),左心室压力发展的最低比率(dp / dt min),收缩期左心室压力(SLVP),左心室的舒张压(DLVP)、心率(HR)。CF测量期间flowmetrically协议。

2.7。心脏组织均匀化

后完成体外实验中,所有的心被测量并切除和lv用于进一步分析。一半的LV部分用于组织学检查而另一半用于生化分析。0.5 g的LV组织在10卷的冰冷的均质磷酸盐(pH值7.4),和匀浆是离心机 在4°C 20分钟。上层清液储存在-70°C,直到执行分析(26]。

2.8。生物化学分析

2.8.1发布。激素化验

血清样本评估测定性激素水平:总睾酮(T)、孕酮(P4)和雌二醇(E2)水平(20.]。T、P4和E2水平取决于使用Elecsys 2010电化学发光免疫分析法的分析仪使用方法(ECLIA)。标准商业套件(Elecsys睾酮二世,孕酮二世和雌二醇三世罗氏诊断,曼海姆,德国)被使用,和T和P4水平表达ng / ml和表达的E2是pg / ml。敏感性分析的T、P4和E2 0.025 ng / ml, 0.03 ng / ml,分别和5 pg / ml。国际米兰——方差和intra-assay系数T, P4, E2分别为3.8%,3%,2.2%和5%,5%,和3.9%,分别。

2.8.2。氧化压力参数

在等离子体样品,测量以下参数:脂质过氧化反应指数(表示为硫代巴比土酸活性物质(TBARS)),亚硝酸盐(NO水平₂^{- - - - - -})、过氧化氢(H₂O₂)和超氧化物阴离子自由基(O₂^{- - - - - -})。酶的活动(超氧化物歧化酶和过氧化氢酶)和非酶的(谷胱甘肽)抗氧化系统测定细胞溶解的红细胞悬液。溶菌产物被血浆分离后,准备洗孤立红细胞3 * 3的冰冷的0.9%氯化钠。Hemolysates包含大约50 g Hb / l (27)被用于抗氧化酶和减少谷胱甘肽水平的决心。在体外心脏灌注,稳定时间后,样本收集CVE每次灌注压力,确定以下氧化应激参数:TBARS, H₂O₂阿,₂^{- - - - - -},没有₂。TBARS的活动,SOD,猫,谷胱甘肽水平也是衡量心脏组织匀浆。

(1)TBARS决心。脂质过氧化的程度估计通过测量TBARS血浆样品。过程是由混合0.8毫升的样品(等离子体、静脉流出物或心脏组织匀浆)和0.4毫升三氯乙酸。15分钟后在6000 rpm,冰和离心收集上层的。0.05硫代巴比土酸1%氢氧化钠与上层的孵化15分钟的100°C。光度法测定了530海里。蒸馏水解决方案作为一个空白的探针等离子和匀浆样本,而Krebs-Henseleit解决方案是用于废水(28]。

(2)确定的₂^{- - - - - -}。没有迅速分解,形成稳定的代谢产物亚硝酸盐/硝酸盐产品,用于硝酸格里斯反应的检测,没有₂^{- - - - - -}级别:没有₂^{- - - - - -}被确定为一个索引格里斯试剂的生产(29日]。0.1毫升3 N高氯化物酸,0.4毫升20毫米乙二胺四乙酸和0.2毫升样品被搁置了15分钟,然后离心机在6000 rpm 15分钟。浇注后上层清液,220μl K₂有限公司₃是补充道。没有₂^{- - - - - -}在550纳米波长测量,蒸馏水作为一个空白的调查。

测定亚硝酸盐的CVE进行如下:0.5毫升的灌流液沉淀了200年μl 30%磺基水杨酸,混合了30分钟,离心机 。相同体积的上层清液和格里斯试剂混合和稳定在黑暗中10分钟,然后,样品测定spectrophotometrically波长543 nm。亚硝酸盐浓度测定使用亚硝酸钠作为标准。

(3)测定H₂O₂。过氧化氢的测量(H₂O₂)是基于氧化酚红的过氧化氢,在一个以辣根过氧化物酶催化反应(HRPO)。200年μl(血浆样本与800年沉淀μ我刚做好的酚红溶液,紧随其后的是添加10μ(1:20)HRPO l。H的水平₂O₂为610 nm,蒸馏水作为空白血浆样本调查,Krebs-Henseleit解决方案是用作废水样品空白探测器(30.]。

(4)测定O₂^{- - - - - -}。超氧化物阴离子自由基的浓度(O₂^{- - - - - -})测定硝基蓝四唑的反应与等离子体和三羟甲基氨基甲烷缓冲液CVE样本。决心在波长530纳米。蒸馏水解决方案作为一个空白的探针等离子体样品而Krebs-Henseleit解决方案是用于废水(31日]。

(5)确定猫。50μl猫缓冲区,100μH l样本,1毫升10毫米₂O₂被用于猫的决心。检测了360海里。蒸馏水是作为一个空白的探针,猫的数量被表示为U / g组织或 (32,33]。

(6)测定SOD。Misra SOD活性是由肾上腺素的方法和Fridovich34]。100年μl样本和1毫升碳酸盐缓冲涨跌互现,然后,100μl肾上腺素是补充道。检测是在470 nm, SOD的数量被表示为U / g组织或 。

(7)测定谷胱甘肽。的水平减少谷胱甘肽(GSH)是spectrophotometrically决定,并通过5,它是基于谷胱甘肽氧化5-dithiobis-6, 2-nitrobenzoic酸。谷胱甘肽提取获得了通过结合0.1毫升的0.1% EDTA, 400μl等离子体,和750年μl降水方案(包含1.67克偏磷酸、0.2 g EDTA和30 g氯化钠),装满蒸馏水至100毫升。在涡旋机和提取混合后在寒冷的冰(15分钟),这是离心机在4000 rpm(10分钟)。蒸馏水作为一个空白的调查。测量了420 nm (35]。

2.9。组织学评估

2.9.1。卵巢组织学

牺牲的老鼠后,左侧卵巢切除,清洁,测量。卵巢中性缓冲福尔马林固定在10%解决方案和处理光显微镜分析。我们无意评价folliculogenesis计算不同类型的毛囊,而是间接证实排卵,黄体和检测卵泡发育的不同阶段。4μm薄组织部分与H / E染色,和中央部分x40放大估计卵巢组织形态学分析,使用奥林巴斯BX-51,奥林巴斯欧罗巴GmbH,德国。

2.9.2。LV的组织学和形态学分析

LV的一半部分在中性4%福尔马林固定,随后光显微镜分析处理。5μ米薄片与标准H / E染色方法。以下心肌细胞的形态学参数的估计:横截面积和纵向部分心肌细胞直径和LV壁厚。形态学分析在x400放大的根据我们以前的方法(36),使用校准AxioVision软件(美国蔡司)。

2.10。统计分析

这样的价值观 。统计分析之前,所有数据都检查正常,并根据分布,数据进行评估使用 - - - - - -测试或Mann-Whitney测试。这些分析进行了使用SPSS统计程序22.0版。的值低于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。多囊卵巢综合征的特点:TE政府对发情周期的影响,BW,卵巢组织形态学和荷尔蒙分析

图1显示了PCOS大鼠建立参数观察。在过去的8天5周的协议,正常的发情周期持续时间(4 - 5天)CTRL组,同时,PCOS大鼠持续性间情期(图显示1(一))。从一开始的协议,BW(图1 (b))在两组相似,但显著增加BW ( )出现在4^th和5^th周在PCOS大鼠与CTRL相比。外观正常卵巢和卵泡在不同发展阶段和可见黄体CTRL组中观察到,虽然PCOS大鼠出现典型的PCOS外观:囊性结构和许多不通的和preantral毛囊,没有可见黄体(图1 (c))。老鼠的激素状态数据所示1 (d)- - - - - -1 (f)。PCOS大鼠有显著提高T水平( )TE政府后,如图1 (d)。大大降低了P4级在PCOS大鼠的血清( ),如图1 (e),而两组E2相似(图1 (f))。

3.2。PCOS感应对Cardiodynamic参数的影响和孤立的老鼠心脏冠状流

cardiodynamic参数改变PCOS组相对于CRTL,如图2。在PCOS大鼠,LV压力发展的最大速率(dp / dt max)显著增加而LV压力发展的最低比率(dp / dt min)降低( )在压力改变协议相比,CTRL(数字2(一个)和2 (b))。而且,SLVP明显( )升高而DLVP(除了在40毫米汞柱)显示显著降低值( )PCOS组(数字2 (c)和2 (d))。然而,人力资源和CF没有改变后慢性TE协议(数据应用2 (e)和2 (f)),尽管注册人力资源以较低的值在所有观察到的压力值(n),如图2 (e)。

3.3。PCOS感应的影响最后BW和心脏重量

最后BW,以及心脏重量(HW),在PCOS大鼠相比,CTRL更高。心的相对权重,表示为HW / BW, PCOS组显著升高,如表所示1。

3.4。PCOS感应对血压水平的影响

图3(一个)显示水平的提高在PCOS大鼠收缩压(SBP)相比,CTRL与临界意义( )。另一方面,改变舒张压(菲律宾),以及人力资源和PP,两组之间没有统计学意义。然而,观察地图增加PCOS组相比显著,在CTRL ( ),如图3 (e)。

3.5。PCOS感应心脏氧化状态的影响

心脏氧化状态的估计参数(图4CVE)测量。的值啊₂^{- - - - - -}在PCOS大鼠显著高于低压力值( , ,和 分别为40、60和80毫米汞柱)相比,CTRL(图4(一))。另一方面,H₂O₂值明显降低在高压力水平( , ,和 分别在80、100和120毫米汞柱)在PCOS大鼠,如图4 (b)。同时,边缘意义( )观察在PCOS组H浓度下降₂O₂相比CRTL组60毫米汞柱(图4 (b))。脂质过氧化的指数,以及亚硝酸盐水平,两组相似在所有注册灌注压力值(数据4 (c)和4 (d))。

3.6。系统性的氧化还原状态

如图5,系统性的氧化还原状态估计在血浆和红细胞溶解产物。PCOS组表现出显著降低水平的O₂^{- - - - - -}( )和亚硝酸盐( )相比CRTL(数字5(一个)和5 (c))。然而,H₂O₂值没有改变( ),倾向于增加(图5 (b)),而脂质过氧化的指数显著增加在PCOS大鼠的血浆(图5 (d), )。SOD明显降低的水平( )在PCOS大鼠(图5 (e)),而水平的猫没有改变(图5 (f))。减少谷胱甘肽浓度显著降低在PCOS大鼠( ),如图5 (g)。

3.7。PCOS感应对LV组织的氧化状态的影响

图6显示了LV匀浆氧化压力参数。在LV组织SOD活性降低在PCOS大鼠( ,图6(一)),以及谷胱甘肽水平( ,图6 (c))。猫的活动后的心没有改变PCOS感应协议(图6 (b)),而TBARS相比显著增加,CTRL ( ,图6 (d))。

3.8。影响Androgen-Induced PCOS LV组织的形态学参数

LV的H / E-stained部分组织显示正常心肌细胞没有确定形态CTRL集团在横向和纵向的变化部分(数据7(一)和7 (c))。然而,PCOS组显示心肌细胞肥大细胞间隙(图缩小7 (b)),而纵向部分描述肥厚性改变波浪肌肉纤维(图7 (d))。PCOS组心肌细胞的横截面积显著( )增加了8.3%相对于CTRL组(图7 (e))。此外,纵向截面直径略增加在老鼠PCOS感应后,但不显著(图7 (f))。LV壁厚在PCOS大鼠显著增加(增加7.3%, ,图7 (g))。

4所示。讨论

本研究关注的是简历在雌性大鼠慢性雄激素的影响政府为了实现和评估hyperandrogenic PCOS模型,特别强调氧化应激。我们的研究结果强烈表明,雄激素过多症,常见PCOS特性,可以增加性肌力和lusitropic LV的性质,以及收缩压和舒张压LV压力在老鼠模型中。而且,PCOS大鼠表达倾向于增加系统性BP水平和表达增加地图。不平衡的氧化还原状态的循环以及CVE和心脏组织在hyperandrogenic PCOS大鼠可以负责观察心脏和血管改变。综上所述,显著降低SOD和血液中谷胱甘肽和LV组织活动增加血液中脂质过氧化作用和心脏;同时,增加CVE氧化损伤可能与改变简历PCOS大鼠的属性。潜在的,低水平的亚硝酸盐在PCOS大鼠血浆会负责上述倾向于英国石油公司增加。

尽管很多关于PCOS临床调查,尚未建立完善的动物模型。然而,雄激素政府在特定时期(摘要)是常用的实现PCOS特征在老鼠37,38]。这些相似之处不模拟复杂的综合征如PCOS但可以帮助研究人员更好地洞察PCOS的具体特征,提高揭示发病机制的可能性,在动物模型中不同的治疗方案。在这项研究中,我们使用一个协议由其他作者建议PCOS诱导的小鼠(23)和大鼠(39]。hyperandrogenic模型描述导致体重增加,停止发情周期和囊性卵巢出现在PCOS大鼠,是注册在我们的研究中,证实PCOS归纳。激素干扰后5周的TE政府注册为更高的睾丸激素,孕酮低,(不明显)PCOS组雌二醇水平升高与CTRL相比。尽管nonaromatizable雄激素,如二氢睾酮(DHT),更经常用于多囊卵巢综合征的动物模型,研究清楚地表明,雌二醇水平并没有改变在5周后雌性老鼠。雄激素过多症的状态和降低孕激素可以负责排卵没有(没有黄体)和囊性卵巢外观(图1 (c))。的荷尔蒙分析我们的研究符合相似的报告(23,40,41雌二醇,无关紧要的海拔,除了身体和卵巢重量变化,证实了别人在雌性老鼠[T管理后42]。然而,其他作者展示了不同激素概要文件在各种动物PCOS模型(11]。这些差异可以归因于不同的菌株,治疗,和年龄的动物。我们研究的局限性之一是技术不可能测量芳香化酶(CYP19)的水平,这就可以解释注册的激素变化值。然而,T水平明显更高的发现,除了无关紧要的海拔E2水平,表明怀疑代谢途径的主要群体是转向DHT的形成。

虽然雌激素的作用在心脏保护很好建立,在女性雄激素的作用仍存在争议。有冲突的结果关于T对心脏功能的影响。低剂量可以通过抗氧化起到有益的作用,抗炎,抗心律失常的,通过属性和减少心肌梗塞大小他们表达43]。另一方面,许多有害的影响睾酮的简历系统被证明是:心源性猝死,HT, microthrombosis,积累细胞外胶原蛋白(44]。此外,管理局supraphysiological合成雄激素类固醇的剂量,如ND,促进氧化损伤和干扰氧化还原平衡45]。有证据表明,低和高剂量的睾酮在慢性协议抑制心室重构和改善左心室功能,减少细胞凋亡,并阻止死亡率在充血性心力衰竭大鼠模型(46]。然而supraphysiological剂量,应用于我们的调查,描述简历功能的恶化。

在体外心脏检查使用逆行灌注PCOS大鼠的心Langendorff装置,增加了伸缩力在整个压力提高协议注册。Hyperandrogenic PCOS大鼠显示海拔最高和最低利率下降LV压力在等容收缩发展。另一方面,收缩期和舒张期压力在LV开发,在同一协议,上面控制的价值观。这些发现表明,高雄激素水平在长期使用雌性老鼠的负责任的因素可能是cardiodynamic参数改变孤立的老鼠心脏。这些观察结果可能表明促进性肌力状态的大鼠心脏慢性T治疗后。缺乏文学有关的影响的资料提到治疗cardiodynamic参数雄性雌性啮齿动物的比较数据。金和同事评价T在孤立的心室细胞的影响,和主要的观察是T可以改变通过调节钙稳态心中钙调节蛋白的表达(47]。最近的一项研究调查了生理的影响T T在正常和被阉割的雄性老鼠和得出结论,改善心脏收缩性反应α1,β1-adrenoceptor刺激(48]。在这项研究中,作者在低剂量T,管理的存在α1,β1-adrenoceptor受体激动剂,估计的速度以及心室收缩和舒张压的发展。最大和最小的左心室压力发展增加指善待老鼠的存在α1,β1-adrenoceptor受体激动剂,表示为增加心肌的收缩性和快速放松。这些雄性激素和肾上腺素能受体增加Ca之间的串扰^{2 +}释放通过阿诺定受体和更快的Ca^{2 +}去除细胞溶质通过SERCA的和Na / Ca换热器。虽然在提到的研究中,生理浓度的T本身没有改变cardiodynamic参数,在我们的研究中,雌性老鼠心脏的增强性肌力属性是伴随着更高的T水平。此外,高架SLVP和DLVP被观察到在我们的研究在提高灌注压力协议。由于缺乏文献数据,这些发现可能只有急性相比政府协议在孤立的老鼠心脏的实验。急性诺龙管理局癸酸盐(ND)收缩函数CPP更高值下降,这是伴随着低SLVP [49]。最近的数据关于PCOS大鼠模型在孤立的大鼠心脏缺血再灌注协议后,在基础条件,没有发现血流动力学参数的变化,虽然DLVP倾向于增加(50]。

(8.3%)横截面积的增加心肌细胞在PCOS大鼠注册,以及LV厚度(7.3%),而纵向剖面直径海拔TE治疗后不显著。这些histomorphological变化符合治疗大鼠的增强性肌力状态。它早已知道雄激素通过AR-specific直接作用在心肌细胞诱导肥大机制(51]。研究雄激素的影响政府有关心脏组织主要依靠长期协议模拟合成雄性类固醇滥用人类。从这个意义上说,政府的合成睾酮衍生品,如ND,显示不利影响对简历功能是伴随着心脏肥大和冠状动脉平滑肌细胞增殖17]。观察到的变化的潜在机制被称为氧化干扰专注于增强的脂质过氧化作用,同型半胱氨酸水平,8-OHdG心脏组织。文献数据支持声称supraphysiological T剂量诱导不适应的心脏肥大(52),分子机制负责心脏功能包括mTOR的恶化和ERK1/2途径,至少在某种程度上,这也与氧化应激的生产。氧化损伤注册在我们的研究中显示,心脏组织抗氧化能力下降以及体循环。尼克里奇et al .,在研究和政府的类似协议导致体循环prooxidative州(45]。在我们的研究中,明显的脂质过氧化作用,降低酶和非酶的抗氧化防御系统,描述了在一个青少年雄性大鼠的研究中,伴随着高T水平(53]。类似的结果和治疗后通过其他人证明受损细胞氧化还原平衡减少抗氧化保护机制(54]。作者显示降低SOD活性和降低了硫醇,没有改变猫活动心脏匀浆,在我们的研究中观测到的。此外,结果显示总睾酮水平之间的正相关,和MDA在LV组织观察6周期间在一个高睾酮剂量的研究(53]。在我们的研究中,也有显著正相关性TBARS LV和流通中的睾酮水平( , ,数据并不代表结果)。因为众所周知,睾酮水平升高加强荷尔蒙脂肪酶的活性,促进心肌细胞的脂解作用,保持长时间的长链脂肪酸免费ATP合成和增强后活性氧(ROS)生产(55),可以得出的结论是,这些机制一起促进雄激素过多症引起的氧化损伤和连续证实氧化应激的CVE简历损害。然而,提到研究评估的影响T在雄性老鼠,和我们的研究(我们的知识)第一个调查的影响慢性T政府在一个特定的发展窗口(青春期前的)模仿PCOS在雌性老鼠cardiodynamic和血管功能。这是第一个研究将集中在hyperandrogenic环境的PCOS大鼠通过简历对氧化损伤的结果。

人力资源PCOS组没有明显改变,虽然值低于控制。然而,在EV-induced PCOS大鼠模型(56),RR间隔的减少是由于交感神经活动增加。不同的结果可能归因于不同的类固醇用于PCOS感应。与PCOS妇女,基底心率没有改变(57),这也是我们的老鼠研究中观察到。

关于CF估计,相比,PCOS患者不同的CF参数控制描述非限制性的LV舒张功能以及增加刚度(58]。讨论了这些数据证实了由于高胰岛素血和EF和胰岛素水平之间存在正向关系。冠状流储备PCOS和控制女人之间没有改变(57在冠状动脉左前降枝)测量。虽然我们没有测量等具体参数,基线冠状流在两组PCOS大鼠有相似的价值观,在灌注压力值(40 - 120毫米汞柱)。

文献数据证明BP水平之间的关系和多囊卵巢综合征(59),甚至独立于肥胖(60在年轻病人。在我们的研究中,睾酮治疗5周后,SBP显示临界仰角控制值相比,但注册PCOS价值观没有高血压。这些数据符合研究表明PCOS患者体内的动态BP值增加(9]。类固醇诱导的多囊卵巢综合征大鼠导致增加SBP治疗5周后(12]。在我们的研究中,映射值明显高于在PCOS大鼠,观察到的其他人一样(12,61年]。这些数据可以预测老年高血压发展(62年]。的确切机制连接BP和PCOS尚未解开。有证明雄激素可以调节BP在基因水平高血压的物种,如月,因为政府的雄激素拮抗剂导致减少英国石油(BP)在年轻女性萎缩(63年]。此外,众所周知,女月T水平较高,男性萎缩和T水平显示浓度显著上升8周的年龄、血压的时候显示高值(64年]。另一方面,雌性激素的血管扩张性效果endothelial-dependent雌性大鼠主动脉中描述(65年从力学上看),通过增加以挪士的表达。雌性小白鼠雌激素和T之间的不平衡,是在我们的研究中,观察到,至少部分,负责血管扩张性的影响缺乏estrogen-regulated PCOS大鼠血管活性的物质,如没有。解释我们的结果支持,estrogen-protective影响简历资料通过减少endothelium-derived代O被证明是有用的₂^{- - - - - -}和增加endothelium-derived没有生物活性66年),即使没有以挪士基因表达的变化。低水平的亚硝酸盐的体循环PCOS大鼠在我们的研究中可能至少缺乏一氧化氮相关血管舒张和趋势发展更高的英国石油公司的价值观。有争议的证据关于T和氧化应激可能是发现在文学:大量的prooxidative T特性和有害的行为描述的简历系统(67年]。尽管准确女性雄激素和高血压之间的关系仍有待解开在进一步的调查中,很明显,长效管理的雄激素的影响女性留下明显痕迹的高BP水平甚至经过几个月的治疗停止(68年]。除了T水平高,交感神经活动增加被认为是多囊卵巢综合征和高血压之间的共同特征之一,甚至因为切除卵巢优越的老鼠神经导致PCOS递减特征在老鼠模型中(69年]。交感神经活动增加,描述在PCOS大鼠,也出现在男性萎缩,和氧化应激可以观察到的变化介导的。我们实验室的最近的数据显示,水平的H₂O₂高,不₂^{- - - - - -}降低男性月(70年),除了减少(但不明显)的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽水平。这种相似性可以归因于女性PCOS高雄激素水平的老鼠。另一方面,增加O₂^{- - - - - -}CVE PCOS组中观察到,没有亚硝酸盐水平的改变,可能表明cardiotoxic影响心脏的雄激素产生活性氧。降低H₂O₂CVE浓度,特别是在高灌注压力,PCOS大鼠(图中观察到4 (b)),可能是由于消除过氧化氢酶活动的心,这是在心脏组织高(但不明显)。增加的啊₂^{- - - - - -}月小动脉可能与高血压水平(71年]。此外,在肾脏,睾酮提高O₂^{- - - - - -}生产致密斑(72年),有可能负责的高血压发病率男性比女性高。氧化应激在高血压的作用,表明自分泌或旁分泌增加活性氧或降低抗氧化能力的影响可能与高血压相关的值(73年]。此外,结果从我们实验室有关氧化应激参数CVE的男性月(未发表的数据)显示类似的改变₂^{- - - - - -}和H₂O₂TBARS,没有水平,没有改变。这种相似性的氧化压力参数在萎缩的结果现在androgen-induced PCOS模型我们得出的结论是,androgen-dependent氧化还原扰动可以调解的潜在机制改变简历模式的(前)在PCOS高血压状态。这一说法得到了salt-induced高血压模型,在氧化应激参数没有改变CVE [74年]。观察到在一起,变化最有毒prooxidants,像O₂^{- - - - - -}和H₂O₂,可以归因于T水平较高。

5。结论

总之,PCOS大鼠显示增加收缩和增强lusitropic LV的属性,倾向于增加动脉SBP。形态学心脏组织的分析表明在hyperandrogenic雌性大鼠肥厚性特征。与PCOS大鼠显示prooxidative变化和抗氧化参数在体循环,CVE,和心脏组织,这可能导致修改简历属性。本研究的发现可能有助于揭示机制的简历在多囊卵巢综合征的表现,有可能是一个很好的基础进一步的临床调查。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了医学科学学院(JP 01/20),塞尔维亚Kragujevac大学。

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