文摘
健康的线粒体网络产生大量的ATP和生物合成的中间体为心肌提供足够的能量和维持正常的细胞代谢。线粒体形成一个动态的、相互联系的网络参与各种细胞代谢信号通路。线粒体受损,激活线粒体数量和质量控制通过改变其形态和管网络结构,mitophagy,生源论补充健康线粒体网络保存细胞的功能。毫无疑问,线粒体功能障碍已成为许多疾病的关键因素。缺血/再灌注(IR)损伤是各种心脏疾病的病理表现。心肌缺血导致临时组织和器官损伤。尽管再灌注是至关重要的,以弥补营养不足,血流量恢复不合理地进一步杀死以前缺血性心肌细胞。迄今为止,线粒体功能失调和干扰线粒体的质量控制已经被确定为关键的红外损伤机制。许多研究人员发现异常线粒体形态和mitophagy,以及异常的线粒体生物起源的水平和活动因素红外损伤模型。虽然在心肌线粒体损伤是知名红外损伤,线粒体异常之间的因果关系质量控制和红外受伤尚未建立。 This review briefly describes the molecular mechanisms of mitochondrial quality control, summarizes our current understanding of the complex role of mitochondrial quality control in IR injury, and finally speculates on the possibility of targeted control of mitochondria and the methods available to mitigate IR injury.
1。介绍
线粒体是真核细胞进行有氧呼吸的主要网站。心肌高度依赖有氧新陈代谢维持细胞生存能力和收缩功能。线粒体占总量的30%以上的心肌细胞心肌产生足够的ATP和心肌细胞代谢密切相关(1]。因此,自我调节机制来维持线粒体的正常功能是基本的。线粒体进行特定的生理过程相关的数量、形状、质量和响应的生理环境变化,以确保心肌细胞活动。线粒体质量控制这些生理过程的先决条件,包括线粒体生物起源、蛋白质体内平衡维护、线粒体核裂变或核聚变,移除受损的线粒体或蛋白通过与溶酶体融合2,3]。线粒体核裂变和核聚变过程隔离受损的线粒体,促进线粒体组件(如DNA和蛋白质的平衡。线粒体功能失调被清除和回收由溶酶体氧化应激和营养剥夺mitophagic方式形成线粒体或mitochondrial-derived球状体囊泡(mdv)。线粒体生物起源负责健康的线粒体网络通过线粒体营业额在心肌细胞(3- - - - - -5]。
与此同时,线粒体也密切相关死亡细胞坏死和凋亡两种形式。在缺血/再灌注(IR)损伤,线粒体是细胞容易受到压力缺氧、氧化应激等组合由缺血和再灌注导致生产过剩的活性氧(ROS), Ca2 +过载,凋亡蛋白质的活动。这将打开线粒体渗透性转换孔注射(mPTP药物),形成一个通道细胞色素c的释放到细胞质中,诱导的细胞凋亡级联(6]。当暴露于线粒体损伤,细胞首先应对活跃的抗氧化作用,修复DNA,蛋白质折叠和规范保持原来的结构和组成。如果第一道防线失败,质量控制系统将被激活。线粒体功能和结构的改变不仅是一种适应性反应缺血和再灌注也关键过程的细胞凋亡或坏死的心肌细胞。因此,有针对性的干预线粒体质量控制可能减缓IR在某种程度上损害的程度。
2。Mitochondrial-Centric损害在缺血/再灌注损伤
Ischemia-induced组织损伤的主要原因是致命的疾病。红外受伤的主要原因是慢性心力衰竭和冠状动脉疾病的主要病理表现(CAD) (7]。引起的急性心肌梗死(AMI)是冠状动脉闭塞,导致血流停止(缺血)和再灌注损伤8]。心肌缺血损伤主要是由于心肌缺氧和营养不足导致坏死或临时心肌细胞的功能障碍。长期缺血后再氧化产生的自由基是真正的因素,导致组织损伤。ROS以前认为杀死细胞直接通过氧化应激。然而,当前视图逐渐青睐,ROS触发生理或程序性细胞死亡的途径9),例如,通过注射诱导长期mPTP药物,最终破坏线粒体,细胞和组织。在各种机制推测心脏红外损伤,如氧化应激、线粒体钙2 +过载,内皮功能障碍、炎症、自噬失败,线粒体和细胞凋亡,调节这些病理生理过程中发挥核心作用与线粒体功能受损(10,11]。注射延长mPTP药物开放是关键环节造成的组织损伤线粒体。由于压敏电阻器阴离子通道的存在(VDAC),线粒体外膜(石)是比内线粒体膜渗透(IMM),允许代谢物和某些小分子之间的交换细胞质和线粒体。注射IMM的渗透性是由mPTP药物(12]。注射瞬态mPTP药物打开在调节ROS信号有重要的生理作用,心肌细胞发展,线粒体钙2 +流出。注射延长mPTP药物开放导致线粒体膜电位的去极化,ATP合成停止,线粒体肿胀和死亡13]。注射不开放mPTP药物诱导缺血再灌注损伤是一个关键因素和心脏衰竭14]。因此,严格的线粒体在所有红外损伤阶段质量控制至关重要。
缺血和再灌注后,微循环障碍,组织损伤逐渐发展,包括缺血、急性、亚急性和慢性再灌注阶段(15]。在缺血阶段、缺氧和营养缺乏阻止线粒体呼吸链表达式的子单元,减少ATP合成(16]。加上周围组织ATP消费,ATP数量很难满足能源需求的肌动蛋白聚合形成心肌细胞收缩装置(17]。此外,ATP不足也会导致内皮连接蛋白质磷酸化和增加血管通透性18]。再灌注无疑是恢复血液供应和心肌抢救的关键。当前临床实践认为,早期快速开放,短时间内再灌注,并完成恢复正常流动能有效降低总体死亡率(19]。然而,这个过程也会造成进一步的破坏,如连续从线粒体ATP下降和过多的过氧化物生成,在初始缺血甚至过剩的侮辱。受伤的差别,对这些复杂的I和II在线粒体ATP生产。此外,电子转移在再灌注也会引起复杂的我形成大量过氧化物和活性氧释放(20.]。线粒体活性氧水平升高不仅推动线粒体氧化损伤和令人不安的呼吸机制和ATP生产还攻击细胞组件和通过激活几个胞内信号通路促进释放炎性细胞因子(21]。在完整的心肌细胞,线粒体ROS和钙失调导致注射延长mPTP药物,为释放细胞色素c提供一个通道,激活古典mitochondrial-death通路通过代理caspase-9和caspase-3细胞质(22,23]。注射此外,mPTP药物不仅将改变线粒体膜电位和细胞凋亡mitochondrial-dependent长期缺血和再氧化还进一步扰乱了呼吸链,同时产生更多的活性氧,导致IR-induced细胞凋亡和坏死的细胞死亡,叫做ROS-induced活性氧释放(RIRR) [12]。然后RIRR传播和放大损伤其他组织(24),而ATP缺乏和氧化应激在再灌注期间注射将进一步刺激mPTP药物加重损伤。
注射此外,mPTP药物密切相关的开放也增加线粒体基质Ca2 +([Ca2 +]米)。细胞内钙2 +([Ca2 +]我)进入线粒体基质通过一组高度选择性Ca2 +渠道在IMM称为线粒体钙uniporters(单片机)和刺激ATP生产在生理条件下(25]。然而,过多的钙2 +进入线粒体增加(Ca2 +]米注射的水平可能激活mPTP药物和损害线粒体功能。当前视图(Ca的支持2 +]我和[Ca2 +]米适当参与线粒体质量控制和调节线粒体功能,通过特定的蛋白质产生和消除在正常生理功能和线粒体和内质网应激26]。在一些基因的研究中,单片机不足似乎减轻心脏红外受伤,暗示可能会有更少的Ca2 +在这些模型通过单片机进入线粒体,但这一假设还没有定量测试(27,28]。
线粒体的核心作用在心脏红外受伤已经证明,但因果关系和潜在机制在心脏红外损伤线粒体质量控制尚待探索。本文回顾了线粒体质量控制机制及其在缺血再灌注损伤作用(图1)。
3所示。线粒体动力学
3.1。线粒体分裂
线粒体是高度动态的心血管系统,空间和功能组织在丝状网络发生聚变和裂变,通过线粒体细长之间不断变化和分散形态应对各种环境刺激和细胞的需求(29日,30.]。在哺乳动物细胞中,线粒体分裂是由dynamin-related肽1 (Drp1),线粒体分裂蛋白1 (Fis1),线粒体分裂因子(Mff)和49 kd和51 kd线粒体动力学蛋白质(Mid49/51),而线粒体融合主要是由dynamin-related gtpase mitofusins (Mfn1和进行Mfn2)和视神经萎缩蛋白1 (Opa1) [31日]。Drp1广泛分布于胞质和移位酶脱石当被磷酸化和去磷酸化激活通过肌动蛋白和微管机制(32]。之后,Drp1与Fis1、Mff Mid49/51然后收紧,劈开线粒体三磷酸鸟苷水解(33]。中介裂变的关键因素,调节Drp1在多个层面,包括转录控制、可变剪接,和转译后的修改是很重要的34]。在Drp1-X01亚型的免疫细胞,独特的微管和磷酸化裂变,来源于Drp1可变剪接。这种剪接变异稳定微管和导致减少细胞凋亡35]。然而,大多数心血管疾病的主要监管机制转译后的修改流程,包括脱磷酸化、泛素化、磷酸化sumoylation,亚硝基化,酰化34,36]。蛋白激酶A (PKA)磷酸化Drp1而Ca,使其失去活性2 +-calmodulin-dependent磷酸酶钙调磷酸酶脱去磷酸Drp1和促进线粒体分裂(37,38]。Drp1磷酸化Ser616促进其寡聚化石和诱导线粒体分裂循环形成的潜在的裂变网站(39]。相比之下,在Ser637抑制磷酸化Drp1寡聚化和防止线粒体分裂(40]。
许多研究关注不同的函数Drp1-mediated裂变参与多样化的生物过程。一方面,线粒体分裂被认为是先决条件mitophagy包含受损蛋白质通过线粒体功能失调,稳定细胞膜和突变或受损的线粒体DNA (mtDNA)隔离(41]。此外,616年Drp1-serine磷酸化允许将线粒体均匀分布在子细胞有丝分裂(40]。然而,针对红外伤害,另一方面,布雷迪et al。42)首次发现广泛分散的线粒体,当巴克斯把从胞质中线粒体缺血,可注射被mPTP药物CsA和p38 MAPK SB203580抑制剂。此外,Karbowski et al。43)抑制凋亡的线粒体分裂Drp1K38A, Drp1显性负突变,并发现伯灵顿易位潜在线粒体分离网站不能受到影响,改善,伯灵顿启动凋亡碎片通过Drp1调解。此外,Mff-mediated裂变,Drp1的受体,也称基本功能在致命的线粒体分裂红外损伤(44,45]。急性心脏红外损伤移植NR4A1表达式,核受体亚科4小组成员1,激活丝氨酸/苏氨酸激酶kinase2酪蛋白α(CK2α)的磷酸化,激活Mff增强Drp1易位和生产有害的线粒体碎片(44]。Mff结合Drp1诱导线粒体分裂,导致过多的活性氧产量和氧化心磷脂。它还引发己糖激酶2 (HK2)离解,注射了mPTP药物,线粒体细胞色素c的释放到细胞质中,启动caspase-dependent细胞凋亡(46]。dual-specificity蛋白质phosphatase1 DUSP1,表达下调心脏红外损伤促进磷酸化水平的Mff通过物途径激活。DUSP1恢复可以缓解致命的线粒体分裂和促进细胞存活心肌组织(45]。
3.2。线粒体融合
线粒体分裂相比,线粒体融合通常是至关重要的健康和生理功能的线粒体,包括补充受损的线粒体dna和维持膜电位(47]。最惠国第一次被发现是在2001年嵌入石融合相邻线粒体通过共同寡聚化和三磷酸鸟苷水解,而Opa1位于IMM及其介导融合(48]。消融进行Mfn2 Mfn1和基因在成年小鼠(8周的年龄)的心导致线粒体断裂,线粒体呼吸功能受损和严重致命的心肌病7 - 8周后,表明线粒体融合蛋白对正常心肌线粒体形态和呼吸功能至关重要(49]。研究表明,从进行Mfn2 Mfn1扮演不同的角色。Mfn1主要负责两个线粒体的融合,而进行Mfn2充当蛋白质稳定交互因为GTPase活性较低的50]。在心脏红外受伤,最惠国和注射Drp1抑制防止mPTP药物的过度表达,这是一个关键的中介红外损伤和减少细胞死亡(51,52]。消融最惠国或Opa1诱导线粒体碎片可以激活线粒体凋亡在红外损伤(53]。最惠国的活动被泛素化和阻塞由mitophagy移除受损的线粒体的过程(54]。在老鼠、心肌IR和心肌细胞缺氧/复氧模型,单片机upregulation负责钙超载,注射一种是mPTP药物打开在红外阶段,增加calpain表达式,证明钝Opa1表达和激活钙调磷酸酶去磷酸化Drp1导致过度裂变(55]。
总之,修复或融合的刺激可能是一种有效的手段来减少心肌红外受伤。一项研究发现,褪黑激素可以通过AMPK途径上调OPA1转录表达,从而增加心肌细胞线粒体和生存的能力下红外损伤(56]。药理线粒体融合promoter-M1表达式中进行Mfn2可能增加监管动态,减少线粒体功能障碍。M1在缺血前管理可以显著提高减少线粒体融合蛋白在心脏红外损伤,减少心律失常的发生率,并减少梗死面积和心脏细胞凋亡,因此,保护心脏功能,降低死亡率。M1在缺血和再灌注开始时也有保护作用,但效果低于M1之前缺血(57]。另一项研究报道,M1也提高了大脑线粒体功能障碍和血脑击穿引起的心脏红外损伤(58]。这些发现表明,这些可能是有前途的干预提供心血管效应的临床心肌红外受伤。
4所示。Mitophagy
Mitophagy是一个守恒自甘堕落进化过程中线粒体是运送到溶酶体的降解选择性巨噬细胞形式。通常,基本mitophagy执行作为生命机制通过蛋白质的循环和代谢产物,尤其是在营养不足。心中,mitophagy水平需要适应环境变化和应对各种心脏病、心肌病等由于缺血/再灌注心脏肥大,心脏衰竭(59]。然而,如何识别和个体的线粒体mitophagy是否具有保护心脏疾病或有害作用尚未确定。在大多数情况下,线粒体可以明确线粒体缺陷红外伤害和被认为是保护或自适应机制。然而,控制或过度(适应性)线粒体可能导致线粒体功能和健康的短缺产生的ATP,导致受损细胞的生存。
当前视图是哺乳动物启动自噬激活的磷酸化ULK1复杂(ATG13、ULK1和FIP200),下游目标AMPK-mTOR, ATG9囊泡与脂质膜融合来自内质网形成phagophore [60,61年]。使用Atg12-Atg5-Atg16和LC3 / Atg8系统,破坏线粒体是识别和封装LC3在内质的reticulum-derived双层结构,最终退化与溶酶体融合。目前知道phagophore识别可以通过几个途径介导的线粒体和扮演主要角色在不同的组织和情况。然而,线粒体通路识别mitophagy过程中相互协调而不是独立的(62年]。然而,这些独立通路之间的特定关系和机制需要进一步的研究。
4.1。PINK1 / Parkin-Mediated Mitophagy
PINK1 / Parkin-mediated mitophagy ubiquitin-dependent通路,主要在神经系统中发挥作用。在正常情况下,PINK1位于IMM迅速退化,PARL [63年]。当稳定线粒体膜电位降低,PINK1转移到石,磷酸化,和招聘帕金,或直接磷酸化PINK1 ubiquitinates其他外膜蛋白(64年]。ubiquitinated外膜蛋白作为信号,推动货物受体磷酸化激酶TBK1。货物受体包含LC3 / GABARAP-interacting地区(LIR)图案,可以招募LC3线粒体和调解吞噬作用。等货物受体p62、NBR1 TAX1BP1已被证明在其他选择性自噬起着关键作用,但他们在mitophagy疲弱的角色(65年]。由于其独特的与帕金森病的关系,PINK1 / Parkin-mediated mitophagy通路已被广泛研究,主要在大脑组织。然而,许多最近的研究已经证明了的保护作用PINK1 / Parkin-mediated mitophagy通路在心脏红外损伤(56]。Yu et al。66年)发现,糖尿病心肌病(DCM)患者心肌红外损伤易感性增加。扩张型心肌病模型的红外受伤,Drp1-mediated线粒体分裂是增强(意味着线粒体大小明显减少,线粒体碎片的数量显著增加),氧化磷酸化复杂的受损,FUNDC1和帕金表情参与mitophagy也显著降低。褪黑激素通过SRIT6和AMPK-PGC-1扭转这种不利影响α一种蛋白激酶从红外信号和保护心肌损伤。它还表明线粒体生物起源不可分割关系,部门,mitophagy。相比之下,周et al。67年注射)提出,红外受伤打开mPTP药物和促进Parkin-mediated mitophagy并最终导致细胞死亡。这种现象有一个信号通路参与mitophagy影响可以忽略不计,但由于体内平衡失调引起的过度mitophagy,导致ATP生产能力下降,导致线粒体无法满足细胞的基本要求对能源和减少细胞的抗红外受伤。
4.2。BNIP3 / NIX-Mediated Mitophagy
第二个是受体介导mitophagy通路,BNIP3 / NIX介导。BNIP3 (Bcl2和腺病毒蛋白质交互E1B19KDa 3)和无(BNIP3-like)在BH3 bcl - 2蛋白同源域和嵌入在线粒体和内质网。NIX和BNIP3公认的古典LIR分别。磷酸化的丝氨酸残基17到24 BNIP3的LIR双方促进其绑定LC3 (68年]。蛋白质结构决定了BNIP3 / NIX的双重作用,导致细胞死亡和参与mitophagy69年]。生理上,BNIP3器官表达水平很低,和拒绝参与mitophagy促进线粒体退化在网织红细胞和成熟过程中发挥着不可或缺的作用血红细胞(70年]。在心肌细胞中,皆无所涉及的病理机制主要是心肌细胞肥大和由Gαq-dependent信号,而BNIP3明显缺氧除了引起缺氧和酸中毒下延长心肌缺血(71年,72年]。研究已经证实,BNIP3下游hypoxia-inducing因子- 1的目标α(HIF-1α)。受HIF-1 BNIP3的表达水平α转录来确定心脏细胞死亡和mitophagy在缺氧的情况下组合由红外受伤或癌症。除了HIF-1, BNIP3也是其他转录因子的目标,如PlAGL2 E2F1 FoxO3,最终引起细胞凋亡和mitophagy73年]。
在三种方式BNIP3导致细胞死亡,包括激活mitochondrial-dependent细胞凋亡通路,诱导细胞坏死,引发pyroptosis [74年]。低氧诱导心肌细胞死亡证明凋亡特征,尽管目前尚不清楚半胱天冬酶是参与这个过程72年,75年]。BNIP3 /拒绝与bcl - 2和BCL-XL通过凋亡c端跨膜域,都有类似的宣传活动(76年]。小鼠基因消融或显性抑制BNIP3可以减少细胞凋亡的心肌细胞缺氧和红外受伤后显著改善心室重构77年]。缺氧也上调EIF4A3(真核翻译起始因子4 a3 -)诱导Circ-BNIP3和促进BNIP3表达式通过执行一个miRNA-27a-3p海绵加重低氧诱导损伤caspase-3活动增加和伯灵顿水平(78年]。除了诱导细胞凋亡,BNIP3注射也会引起线粒体去极化通过mPTP药物打开和介导BNIP3-caspase-3-GSDME pyroptosis通路在心脏损伤(79年]。然而,mitophagy函数由BNIP3 / NIX仍存在争议。
当线粒体是暴露于外部刺激,BNIP3二聚和结合LC3激活mitophagy [80年]。在红外损伤、缺氧和活性氧激活BINP3-mediated mitophagy诱导HIF-1表达和发挥保护作用在心肌缺血再灌注81年]。在糖尿病缺血再灌注模型中,结合去铁胺(柴油)和七氟醚后处理(SPostC)可以通过HIF-1保护心肌/ BNIP3-mediated mitophagy [82年]。另一项研究表明,小檗碱(BBR)可以诱导心肌细胞增殖,抑制心肌细胞凋亡,增强HIF-1α和BNIP3发起人绑定调解BNIP3表达式,从而激活HIF-1α/ BNIP3-mediated mitophagy途径和保护心肌红外损伤(83年]。然而,根据另一项实验中,Bnip3表达式是调节细胞内缺氧和再氧化处理以体外模拟红外条件。DUSP1急性心脏红外损伤后表达下调和放大BNIP3磷酸化和激活物通路,导致mitophagy最终引起心肌损伤(45]。因此,BNIP3 NIX表现出双重属性在心肌缺血/再灌注损伤,诱导细胞死亡和参与mitophagy过程。在某些情况下,BNIP3 / NIX-induced mitophagy是防御性的,而在别人,它会导致细胞死亡。Mitophagy-related细胞死亡还不清楚这是由于overmitophagy或mitophagy的过程本身是致命的。
4.3。FUNDC1-Mediated Mitophagy
另一个mitophagy受体,FUNDC1 (FUN14域包含1),线粒体蛋白在石上,也被证实激活诱导mitophagy [84年]。FUNDC1包含三个跨膜域(TM)。氨基地区与一个典型的LIR暴露于细胞质中,Y (XXL (18)。保守Y18和L21调解FUNDC1之间的交互和LC3至关重要(85年]。它是由LIR主题自身磷酸化而不是转录(86年]。目前,FUNDC1脱磷酸作用被认为是激活状态,可促进mitophagy和保护心肌细胞和内皮细胞。相比之下,由上游因素FUNDC1磷酸化将灭活,阻碍mitophagy,和对心脏产生破坏性的影响85年]。CK2α急性心肌缺血再灌注损伤后是调节。CK2α有效地抑制mitophagy通过磷酸化和削弱FUNDC1功能通过上调NR4A1表达式,最后导致未能明确线粒体损伤和线粒体凋亡[44,87年]。关于线粒体膜电位的去极化或缺氧,线粒体磷酸甘油酸酯变位酶PGAM5脱去磷酸和激活FUNDC1 ser-13,促进mitophagy发生,由CK2可逆转α(88年]。FUNDC1 Src激酶的底物可以在Tyr-18磷酸化和灭活,从而防止mitophagy。Src在缺氧脱去磷酸激酶失活FUNDC1, LC3将优先结合dephosphorylated FUNDC1和促进mitophagy在缺氧条件下(85年]。有趣的是,ULK表达增加在缺氧或线粒体解偶联剂(FCCP)和把线粒体需要清除。ULK FUNDC1作为底物,结合ULK ser-17被磷酸化,促进FUNDC1之间的交互和LC3,这是必不可少的吞噬小泡识别受损的线粒体(86年]。mTORC1-ULK1-FUNDC1通路介导mitophagy,有效调节线粒体和细胞生存质量,抑制心肌缺血再灌注损伤的发生(89年]。
FUNDC1在心肌细胞结合ER-resided肌醇1,4,5-trisphosphate 2型受体(IP3R2),调节钙离子释放ER为线粒体和细胞溶质。FUNDC1消融积累在ER和钙离子降低了细胞质的钙离子水平,抑制线粒体分裂1的表达蛋白质(Fis1)提高细长的线粒体和线粒体功能障碍(90年]。ATFS-1是一种转录因子,在线粒体中扮演着中心角色展开的蛋白质(UPR的回应太)。在hypoxia-reoxygenation FUNDC1在心肌细胞的保护作用也需要与ATFS-1相协调。在缺乏FUNDC1, ATFS-1-dependent应激反应和代谢重构将发生91年]。
总之,FUNDC1-mediated mitophagy扮演prosurvival在再灌注心脏组织中的作用。哺乳动物STE20-like激酶1 (Mst1)在再灌注心脏显著增加,减少通过MAPK / ERK-CREB FUNDC1表达途径。保护mitophagy损失增加组织损伤心肌细胞(92年]。FUNDC1-induced mitophagy证明保护心肌通过抑制血小板激活。生理上,mitophagy保持良好的线粒体质量和血小板激活通过清除“有毒”血小板线粒体。在红外损伤,血管阻塞引起的血小板粘附构成缺氧环境,增加FUNDC1-mediated mitophagy水平血小板,随后降低血小板活化,防止I / R损伤恶化[93年]。因此,看来我们可以进一步探索FUNDC1域和探索更多的网站可以被磷酸化和去磷酸化调节转录或翻译后,以及因素或蛋白质,这些网站目标。红外损伤程度可能受干预mitophagy通路参与FUNDC1。
5。线粒体生物起源和Proteostasis
鉴于能源生产线粒体的作用,他们通常暴露于过氧化等活性氧导致线粒体DNA (mtDNA)突变和错误折叠的蛋白质。Mitophagy清除受损的线粒体生物起源和生成新的线粒体成分,包括蛋白质和脂质,合作以确保网状线粒体补给。线粒体生物起源可以视为原线粒体的生长和分裂。三个部分,包括线粒体基因组、蛋白质和脂质IMM和石,确保完整的线粒体生物功能和生化反应的空间结构94年]。人类mtDNA双链循环独立分子可以复制,长度大约16.5 KB,包含37个基因编码了13参与电子传递链的多肽(配合物我,三,四,V)负责氧化磷酸化,22个图示,核糖体rna (295年]。大约99%的线粒体蛋白在胞质核糖体合成,然后引入线粒体与特定的蛋白质。前体蛋白翻译的核基因的mrna,没有折叠构象,选择不同的线粒体膜蛋白转移酶复合物的基础上通过线粒体内外膜序列信息。后进入线粒体,展开前体蛋白质折叠的分子伴侣蛋白在线粒体基质96年]。细胞采用各种手段保护线粒体蛋白质组,包括防止进口异常的肽,调节线粒体蛋白质周转,和检测蛋白质体内平衡(97年]。线粒体的一个重要组成部分,脂质合成相似的蛋白质:一小部分在线粒体和其余由内质网在进入线粒体(98年]。
5.1。线粒体生物起源
mtDNA容易受到氧化应激,因为它靠近呼吸链和缺乏保护histone-like蛋白质和内含子。mtDNA一旦受损,编码的关键蛋白质呼吸链变得不足,加重生产活性氧和线粒体功能障碍。此外,mtDNA损耗就可以导致心肌细胞死亡。PGC-1, PPAR -(过氧物酶体proliferator-activated受体)γcoactivator-1,是一个主要因素调节mitophagy和线粒体生物起源。PGC-1异位表达的白色脂肪组织移植UCP-1转录和线粒体呼吸链的关键酶,增加细胞mtDNA内容。PGC-1有两种类型:PGC-1α和PGC-1β。PGC-1α主要是调节线粒体生物起源通过激活不同的转录因子。PGC-1α激活核呼吸因子1 (NRF-1)和核转录因子红细胞两个相关因子2 (NRF2)绑定到NRF-related网站促进线粒体转录因子(Tfam)来增加它的表达式。nrf调节复合物的表达在电子传递链(等等),而Tfam由核基因负责编码转录和复制mtDNA99年]。此外,PGC-1α与和其他激活转录因子如PPARs和犯错误。犯错的目标数和许多生物代谢过程有关的基因和线粒体生物起源One hundred.]。研究证明,AMPK, SIRT1, TORC1控制线粒体生物起源与PGC-1交互α(101年- - - - - -104年]。悦et al。105年]发现红外伤害减少Tfam蛋白质水平和暴露mtDNA氧化损伤,破坏呼吸链和高产ROS antioxidant-like番茄红素可以逆转的。S100A8 / A9,最重要的是调节基因转录组分析的早期再灌注阶段动态,会使NDUF基因表达通过toll样受体4 / ERK-mediated PPARG共激活剂1α/ NRF 1信号,其次是我抑制线粒体复杂。这导致心肌细胞线粒体呼吸功能障碍可以逆转S100a9中和抗体(106年]。
5.2。线粒体Proteostasis
约1500种人类线粒体蛋白质在细胞能量代谢中发挥核心作用,提高细胞生存能力(107年]。除了呼吸链复合物参与基本的呼吸,线粒体酶催化脂质和氨基酸的生物合成,中央尿素循环的反应,和血红素和iron-sulfur集群的形成。同时,可以控制嵴线粒体蛋白质的形成和维护,与脂质交换,建立膜接触网站和调节线粒体动力学和信号转导(如钙信号)108年,109年]。线粒体蛋白质组显示高可塑性,允许适应细胞线粒体功能的需求。线粒体蛋白质体内平衡导致有毒蛋白质损伤缺陷,最终细胞死亡(110年]。因此,细胞维持proteostasis发展几个方面。
胞质蛋白质量控制机制确保正确地合成多肽是进口的,没有被导入线粒体前展开的蛋白质。胞质ubiquitin-proteasome系统(UPS)控制跨膜运输mislocalized的蛋白质和多肽并移除受损。陪伴在线粒体基质帮助褶皱nuclear-encoded mitochondrial-encoded蛋白质正常。选择性自噬方法独立于mitophagy可以删除部分或全部通过生成mdv的线粒体。线粒体氧化应激条件下,ROS生产触发小泡,包含一个子集群从受损的线粒体氧化蛋白质芽形成形状。形状与核内体融合,多泡体,随后运送到溶酶体选择性降解受损线粒体内容(111年]。在心脏组织,常数mdv作为第一道防御压力在健康的条件下,和公司mdv的数量正迅速调节在对压力的反应112年]。一项研究表明,mdv抑制心肌细胞的凋亡诱导通过转移bcl - 2和缺氧/缺血缺氧早期发挥内源性保护作用[113年]。然而,形成多维距离特征向量之间分子机制控制仍不清楚。ROS生产也激活另一个线粒体改造和质量控制机制,这是叫线粒体球状体。线粒体有一个环或cup-like球状体形态与挤压线粒体基质和含有胞质内容如内质网或其他线粒体。形成线粒体是由球状体,进一步获得溶酶体中进行Mfn2 Mfn1和标记与溶酶体融合(114年]。线粒体在小鼠的肝脏已发现球状体急性酒精或高脂肪的饮食115年]。这表明线粒体球状体可以作为一般的线粒体结构重构在回应各种生理和病理压力和可以作为一种机制来调节红外受伤,需要进一步探讨。
此外,在压力事件与异常相关的线粒体蛋白质积累,如热或氧化应激、细胞也推出UPR太通过上调陪伴、蛋白酶和抗氧化剂来减轻潜在的有毒蛋白质损伤(97年,116年]。UPR太是由转录因子在秀丽隐杆线虫和转录因子ATF5 ATFS-1哺乳动物。在正常情况下,由AAA ATF5导入线粒体和退化+蛋白酶经度。细胞暴露于氧化应激时,受损的线粒体蛋白质体内平衡阻碍ATF5导入,导致ATF5保留在细胞质和随后的易位细胞核增强线粒体转录陪伴和蛋白酶117年]。有趣的是,有关于冲突UPR的角色太在心脏疾病。大多数研究表明,UPR太对心脏损伤有保护作用,但一些研究发现,UPR吗太能促进心脏疾病发展。入伍前的的UPR太与烟酰胺核糖是足以防止心脏功能障碍引起的慢性血流动力学超负荷在啮齿动物118年]。增加UPR的和激活太还发现在衰老小鼠的心脏和心脏组织从主动脉瓣狭窄患者118年,119年]。在红外受伤,药理UPR太与寡霉素和强力霉素诱导心血管ATF5-dependent地体内。然而,这种方法不会降低心肌梗死的严重程度在ATF5-deficient老鼠120年]。此外,哺乳动物细胞需要ATF5维护线粒体活动和促进在线粒体细胞器复苏的压力。这些发现对心血管疾病治疗策略研究开辟新途径针对线粒体蛋白质障碍在压力之下(图2)。
6。基于线粒体质量控制干预措施
在红外损伤的研究,到目前为止,最可能的机制是overfission mitophagy异常。然而,裂变之间的交互和mitophagy仍不清楚。细胞损伤的线粒体分裂通常是一个信号。Overdivision诱导线粒体分裂加剧氧化应激,激活线粒体凋亡,减少细胞的可行性。相比之下,mitophagy通常是一个保护信号。正常mitophagy清除线粒体碎片,保护氧化应激,抑制线粒体凋亡,维持细胞生存能力。然而,异常的裂变和mitophagy将发生在红外损伤,导致细胞损伤(121年]。鉴于心肌细胞的状态终端分化的细胞有丝分裂后,它们不能被进一步划分和随后的细胞替代,因此,被线粒体功能异常的线粒体线粒体生物学和健康之间的平衡,线粒体保持稳定是至关重要的维持心脏健康和预防心脏损伤(6]。我们可以考虑线粒体质量控制和干预的任何部分总体质量控制过程,以缓解红外受伤。
目前一些研究改善IR干预线粒体的质量控制的影响。Dapagliflozin政府之前在心脏缺血改善左心室功能红外损伤通过减少心肌细胞凋亡,改善心肌线粒体功能、生物起源、和动力学,从而最大化心肌保护(122年]。各种抗氧化剂如褪黑素可以作为保护因素对心肌红外调节线粒体分裂和mitophagy伤。血小板激活是一个重要的红外损伤的病理生理机制。褪黑激素PPAR的差别可以提高对这些γ表达后再灌注,抑制血小板激活从心肌红外衰减伤害通过阻断FUNDC1-mediated mitophagy [123年]。的微血管红外受伤,Ca2 +我不能快速和及时的再循环到ER。(Ca2 +]我积累不仅导致内皮细胞刚度,而且催化XO产生过多的活性氧,线粒体损伤的结果。肌质/内质网钙2 +腺苷三磷酸酶(SERCA的)是一个频道负责运输(Ca2 +]我回到ER。它可以减少红外损伤通过抑制钙超载,灭活黄嘌呤氧化酶(XO),和减少细胞内线粒体ROS /调节线粒体活性,生物能源,生物起源,线粒体自噬(124年]。sodium-potassium-ATPase Istaroxime, nonglycoside抑制剂,对SERCA的额外刺激的影响。硝基捐助者已经开发和有效的血管舒张早期的动物研究显示[125年]。基因疗法通过调节循环rna是一种很有前途的手段改善心脏收缩性能(126年]。结合SS31-mitochondria(水)治疗(而不是单独疗法)增加SIRT1 / SIRT3和ATP水平表达,它抑制氧化应激和线粒体的完整性保护。IR大鼠治疗SS31-Mito表现出更高的左心室射血分数(LVEF)和能源(PGC-1完整性α/线粒体细胞色素c)标记,证明SS31-Mito疗法是一种有效的结合意味着从红外保护心肌损伤(127年]。此外,曲美他嗪,电针刺激(EA)预处理也防止红外损伤通过调节线粒体质量和功能(89年]。因此,探索质量控制机制,可以调节宏观线粒体高度要求。然而,当线粒体的数量或整体状态不好,调节线粒体的生物起源本身或控制展开的蛋白质内线粒体也很值得探索(表1)。
7所示。结论
线粒体质量控制已经被证明是一个中心环节由Ca IR损伤机制2 +注射过载和mPTP药物。异常线粒体质量控制,如过度的裂变和mitophagy,除了减少线粒体融合和proteostasis障碍,进一步加剧组织损伤是一个因素。然而,线粒体间隙的程度和生产能破坏组织和保存细胞内稳态仍不清楚。上游的确切机制监管途径的线粒体质量控制和因素影响线粒体功能应进一步调查。线粒体外膜蛋白的作用红外受伤被广泛研究,但蛋白在线粒体和线粒体等细胞器之间的相互作用,如呃也许扮演同样重要的角色在红外受伤。因此,确保平衡和交互部分线粒体质量控制似乎减少损伤在疾病的关键。
此外,熟悉线粒体质量控制的生理和病理特点有助于基础和临床研究。许多研究表明,基因或药物干预线粒体质量控制可以提高组织损伤和IR引起的心血管功能。但是很少有研究的局限性在于临床验证,其中大部分药物在动物模型的疗效。总之,了解红外损伤线粒体行动的机制可以提供有针对性的治疗方法临床应用和开发新药物的研究。此外,及时和有效的干预长期病理过程的红外受伤将大大减轻对人体损害的程度在一定程度上。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。