Mitochondria-Targeted抗氧化剂:一步疾病治疗

文摘

线粒体是产生的主要细胞器腺苷5 - - - - - -三磷酸腺苷(ATP)和活性氧(ROS)在真核细胞,同时易受氧化损伤。不可逆的氧化损伤的线粒体已经涉及多种人类疾病。越来越多的证据显示mitochondria-targeted抗氧化剂的治疗潜力放在)氧化有关的疾病。在本文中,我们介绍了有利的属性放在与常规(不属预定目标的)的相比,评估不同mitochondria-targeted交付系统和抗氧化剂,并总结其治疗各种疾病的实验结果在不同的动物模型和临床试验。合并后的证据表明,线粒体氧化还原体内平衡是一个潜在的疾病治疗的目标。与此同时,限制和利用前景放在讨论,这可能为进一步的试验设计和药物开发的方法。

1。介绍

线粒体,亚细胞细胞器发现在大多数真核细胞,负责大量的代谢网络的过程,包括三羧酸循环(柠檬酸循环),糖酵解,氧化磷酸化(OXPHOS),氨基酸代谢、脂肪酸氧化。其中,线粒体中最重要的生理功能是生成ATP通过氧化营养素。参与腺苷5 - - - - - -线粒体三磷酸腺苷(ATP)生产,与这些代谢网络交互使用一个复杂的系统过程,其间产生的自由基。一般来说,线粒体ROS主要发生在生产现场的电子传递链位于线粒体内膜,从复杂的我和复杂的泄漏电子三世导致耗氧量和过氧化物的形成(1]。线粒体氧化还原体内平衡是指ROS生产和清除之间的平衡,这是线粒体功能和细胞命运决定的基础(2]。

目前,认识到许多病理变化与线粒体功能受损(3),如增加活性氧的积累和减少OXPHOS和ATP生产。尽管细胞内ROS的产生本身就是一个不可避免的过程,细胞有适应性防御系统清除ROS (4]。然而,大多数氧化应激条件下,细胞的内源性抗氧化系统不足以清除过量的活性氧。在这种情况下,活性氧的积累会导致细胞内脂质氧化损伤,DNA和蛋白质,从而加速发展的相关疾病(5]。在过去的十年里,研究集中在维护氧化还原内稳态,通过抗氧化剂(线粒体的正常功能6]。当前的医疗项目旨在利用药物恢复线粒体功能和调节线粒体活性氧的生产(7]。调节线粒体氧化还原体内平衡,药物应该有选择性地积聚在线粒体和线粒体相互作用目标,最终维持正常的细胞功能(8]。虽然这线粒体定位策略是有吸引力的,临床应用受到一些挑战,比如穷人生物可用性和缺乏证据在动物模型和临床研究(9]。申请了药物临床试验;但是,没有药物已通过美国食品和药物管理局(FDA) mitochondria-targeted治疗。

目前评论文章旨在总结实验数据mitochondria-targeted治疗各种疾病的抗氧化剂(放在)在不同的模型和临床试验的证据支持这些放在治疗的潜力。我们特别关注大脑神经系统疾病(10,11),心血管疾病(12- - - - - -14),和癌症发展(15,16),所有这些都与氧化损伤密切相关和信号激活线粒体活性氧的过量积累造成的。与此同时,潜在的MTA应用在疾病治疗中,他们的局限性,利用放在前景进行了讨论。

2。放在前进的不属预定目标的抗氧化剂

越来越多的研究旨在开发常规(不属预定目标的)抗氧化剂在氧化应激恢复生理条件。虽然初步研究在许多细胞或动物模型展示出了有前景的结果,从临床试验的结果有时相互矛盾的。最近的一个评论文章(17)总结不属预定目标的抗氧化剂(NAs)的不利影响,包括维生素A,维生素C,维生素E,β胡萝卜素。这些不利影响的NAs主要是观察在肺癌和心血管疾病的治疗18]。氧化还原信号是许多生理过程的一个重要组成部分。过度或不当使用的抗氧化剂可能废除ROS生产和导致补偿性upregulation增殖作用的蛋白激酶(MAPK)途径19),进而影响内源性抗氧化系统和正常细胞生长(20.]。另一个问题是常规(不属预定目标的)抗氧化剂是否可以正常吸收和代谢在不同的器官。这些不确定性,很难判断传统抗氧化剂用于疾病治疗的剂量。最有效的方法为一种抗氧化剂神速疾病治疗是共轭的载体,如亲脂性的阳离子脂质体,或肽,使其生物活性成分针对运输到线粒体。这个目标交付使抗氧化剂来实现高浓度积累在细胞和线粒体,从而保护细胞和组织免受氧化损伤通过不同的机制。理想应该生物抗氧化剂,可以迅速进入血液循环通过肠道吸收或静脉注射。放在可能积聚在线粒体和保护目标组织(脑、肝、肾、肌肉、耳朵和心脏)从氧化损伤(图1)。在过去的十年里,许多研究关注mitochondria-targeted抗氧化剂的发展给了有前景的结果,我们将详细讨论。

3所示。亲脂性的Cation-Linked放在

线粒体跨膜电位Skulachev等人提出的理论是在1969年(21]。亲脂性的阳离子很容易穿透细胞和线粒体的帮助下ΔΨ米,这是积极的和消极的内部之外。线粒体靶向传输的抗氧化剂可以通过使用一种亲脂性的阳离子作为运输工具。这种策略可以适用于多种生物活性物质,尤其是这些疏水不容易吸收细胞和线粒体。在过去的几十年中,triphenylphosphonium (TPP)已经发展的常用mta协同工作。表象的研究总结了TPP-linked mta协同工作表1的化学结构MitoQ SkQ1, MitoE, Mito-TEMPO图所示2。其中,MitoQ和SkQ1都进行了广泛的研究了在各种动物模型和几位人体临床试验22]。在临床试验中20个健康老年人(60 - 79年)与内皮功能受损(NCT02597023),口服MitoQ(20毫克/天)补充提高肱动脉血流介导扩张,减少主动脉僵硬和降低血浆低密度脂蛋白(23]。在临床试验中丙型肝炎病毒(HCV)感染患者(NCT00433108),口服MitoQ(40或80毫克/天)补充减少血清丙氨酸转氨酶(ALT),表明在肝脏坏死性炎症(减少24]。SkQ1记录来缓解干眼症状在第二阶段研究(NCT02121301)[25]。与此同时,vehicle-controlled SkQ1用于治疗干眼综合征的研究是招聘(NCT04206020)。

线粒体的毒性是TPP-linked抗氧化剂的应用的一个主要限制因素在疾病治疗26]。在运输TPP-linked抗氧化剂,tpp越来越坚持线粒体内膜的表面。这种tpp的积累可能破坏线粒体膜的完整性和限制有氧呼吸和ATP的合成27]。毒性的评估在活的有机体内实验(28使用小鼠模型),最大耐受剂量的甲基TPP和MitoE2 3.8和6.0毫克/ ( ),分别。明显毒性作用TPP和MitoE2观察到6.4和10.2毫克/ ( ),分别。静脉注射MitoQ不是有毒的老鼠在20毫克/ ( )但明显毒性在27.0毫克/ ( )。值得注意的是长期低剂量MitoQ政府并没有表现出任何毒性作用小鼠模型(29日),这表明毒性效应是由干扰引起的线粒体的正常功能响应集中TPP的积累,和一个与低剂量口服TPP化合物是可行的。因此,在临床试验中测试TPP-linked抗氧化剂,需要严格控制剂量,确保的有效浓度放在低于阈值,破坏线粒体的正常功能。尽管其中一些TPP-linked抗氧化剂如MitoQ和SkQ1已经在广泛的临床试验评估(NCT03166800,NCT02597023,NCT00329056,NCT03764735,NCT02121301),需要更多的研究来评估他们的最佳剂量不同疾病阶段,他们的长期影响氧化还原信号激活,及其潜在的副作用。

4所示。Liposome-Encapsulated抗氧化剂

脂质体是脂质双分子层膜囊泡在1964年首次发现,常用的为人们为制药和生物活性物质(40]。在亲脂性的阳离子脂质体封装策略的一个优点是,生物活性分子可以封装并发表在不改变其分子结构和生物活性。phosphatidylglycerol liposome-encapsulated抗氧化剂是由卵磷脂,胆固醇和抗氧化成分。封装的槲皮素等抗氧化剂,N-acetyl-L-cysteine (NAC)和维生素E表现出更好的治疗对肝损伤模型的影响(41)和MCF-7癌细胞(42相比,那些nonencapsulated形式。例如,只有脂质体封装NAC可以持久防止肺细胞因子诱导的中性粒细胞化学引诱物的表达,从而防止老鼠lipopolysaccharide-induced急性呼吸窘迫综合征(43]。了,维生素E的脂质体封装类似物(α琥珀酸生育酚和α生育酚ether-linked乙酸)产生更好的抗癌效果在各种癌症模型由于其较高的溶解度在水溶剂44]。脂肪肝患者的临床研究,phospholipid-encapsulated silybin了保护肝脏免受氧化损伤通过增强线粒体功能和胰岛素敏感45]。Liposome-encapsulated姜黄素与100毫克/管理( )增加了参数Sprague-Dawley鼠血浆抗氧化活性的(46]。同样,虾青素脂质体内封装显示生物利用度比nonencapsulated Sprague-Dawley鼠模型中的虾青素和改善氧化参数的脂多糖(LPS)诱导急性肝中毒(47]。

Liposome-based运载系统可以携带常规抗氧化剂活细胞的线粒体。的传输机制liposome-encapsulated放在图所示3。Liposome-encapsulated抗氧化剂通过微饮液作用进入细胞;macropinosome中断后,与线粒体膜融合脂质体组件,在抗氧化成分靶向线粒体基质的交付。MTA的脂质体系统交付的主要缺点是核内体退化的逃避,这限制了核内体自发降解细胞质和线粒体。克服这个限制,MITO-Porter由一个浓缩的质粒DNA和线粒体脂质信封是交付开发生物活性成分(48]。发明家已经介绍的特点和发展潜力MITO-Porter在一个特定的章(49]。通常,MITO-Porter-decorated脂质体由1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanolamine,鞘磷脂,stearylated octaarginine肽(R8)。在mitochondria-targeted交付过程中,MITO-Porter-decorated脂质体与线粒体之间通过静电相互作用结合R8和带负电荷的线粒体,然后与线粒体膜融合。这个交付系统可以实现高效的细胞质和mitochondria-targeted交付,它提供了一种治疗线粒体疾病的新方法。此外,交付使用荧光探针实验已经验证MITO-Porter macromolecule-targeted交付是一种有效的工具(50]。

在肝缺血/再灌注损伤的小鼠模型,系统注入MITO-Porter-encapsulated辅酶q10 (CoQ10-MITO-Porter)降低血清丙氨酸转氨酶(ALT)和预防肾损伤(51]。最近,甲基化的线粒体交付β使用MITO-Porter -cyclodextrin-threaded衍生物显示调节线粒体自噬,这可能是有用的mitochondria-associated疾病治疗(52]。此外,双重功能MITO-Porter (DF-MITO-Porter)集成R8-modified脂质体和MITO-Porter开发有效地交付外生macrobiomolecules进入线粒体,线粒体疾病的治疗提供一个卓越的交付系统(53]。更多的研究研究MITO-Porter交付系统预计将进行解释的线粒体和有针对性的抗氧化治疗发展战略。

5。肽链型线粒体抗氧化剂

Szeto-Schiller肽(SS-peptide)和mitochondria-penetrating肽(MPP)肽的连锁酒店忠诚度奖励抗氧化剂输送系统。SS-peptides包含不同小分子亲脂性的抗氧化化合物和三个正电荷,可以targeted-delivered线粒体的帮助下ΔΨ的细胞膜和线粒体膜54]。SS-peptides的有利特性包括以下几点:(1)交替之间的MPP序列基本和芳香残留支持他们的高效吸收细胞;(2)不饱和交通独立于能源状态或专用肽转运蛋白(55];(3)小,易溶于水,易于合成,分子酸在特定位置的存在可以防止它们被氨基肽酶降解和允许他们有效地运输到线粒体(56];和(4),1000 - 5000年时间积累的线粒体。

各种实验证实SS-peptides可以迅速吸收不同的细胞类型,例如神经元(57)、肾脏(58)、上皮细胞和内皮细胞(59]。值得注意的是SS-peptides的线粒体吸收速度ΔΨm-independent。的吸收SS-peptides不影响线粒体膜的极化,这使得他们理想的抗氧化剂治疗疾病(60]。例如,SS-02透露很容易穿透一层肠上皮细胞基底和顶端的方向(61年]。SS-02也被报道穿透血脑屏障,因此作为神经保护代理(62年]。SS-peptides是有效减轻氧化应激在细胞模型和分离线粒体(63年),其中SS-31被广泛验证是有效的。的治疗潜力SS-31已经记录了许多条件包括大脑微血管内皮细胞损伤(64年),侧线毛细胞损伤(65年),线粒体形态发生66年),动脉粥样硬化(67年),Friedreich共济失调(68年),肾纤维化(69年),肢体缺血再灌注损伤(70年,运动耐量71年),2型糖尿病72年),听力损失(73年),神经与血管的耦合反应(74年),心脏骤停75年),创伤性脑损伤(76年,77年),心力衰竭(78年- - - - - -81年),和急性肾损伤(82年]。2期临床试验的重要性,SS-31(唯一标识符:NCT01755858)在动脉粥样硬化性肾动脉狭窄患者(ARASP)表明,补充SS-31在经皮穿血管成形术缓解病理症状和改善肾脏功能,表明积极的前景在临床应用SS-31 ARASP [83年]。

最近的一项研究在老年小鼠显示线粒体氧化还原内稳态的破坏肌肉导致能量缺陷和运动不耐受、氧化还原和SS-31管理局恢复体内平衡的老年人肌肉,从而提高运动耐量(71年]。五个小时SS-31治疗显著降低死亡率心脏骤停的老鼠,在此期间SS-31-treated老鼠血乳酸水平显著下降,表明改进的线粒体有氧呼吸通过SS-31治疗(75年]。SS-31的抗氧化作用也已被记录在肾脏肾小球线粒体(84年]。SS-31政府透露,防止负面病理参数的变化在慢性肾病模型(69年]。最近,急性肾损伤(AKI)目标nanopolyplex SS-31交付设计,它演示了一个积极的影响相结合的使用nanopolyplexes和SS-31氧化压力和肾脏发炎82年]。同样,治疗SS-31发现降低细胞质和线粒体O^{2 -}通过调节生产NADPH氧化酶亚基的表达NOX4在创伤性脑损伤的模型76年]。

Mitochondria-penetrating肽(mmp)包含4到8交替带正电氨基酸终修改。他们已经广泛用于目标交付线粒体小分子的帮助ΔΨ米(85年]。一系列XJB肽链型抗氧化剂(XJB XJB - 5 - 131 - 5 - 125,和XJB - 5 - 197)开发(图4)。XJB - 5 - 131,一个线粒体活性氧清除剂,研究最多的是在所有的XJB肽链型抗氧化剂和报道促进体重增加,防止神经元死亡,减少氧化损伤的小鼠模型神经退化(86年]。此外,xjb - 5 - 131了减轻氧化损伤的DNA和改善生理行为在亨廷顿氏舞蹈症模型(87年,88年]。同样,xjb的化合物——据报道5 - 131和jp4 - 039抑制ferroptosis通过清除ROS和改变ferroptosis抑制[的亚细胞定位89年]。这些发现鼓励更多治疗评价XJB肽链型抗氧化剂在临床试验中。

6。放在在疾病治疗中的应用潜力

值得注意的是放在可能起到多种作用,如氧化还原状态的改变,等活动,在疾病治疗和ATP合成,这可能是受变化影响疾病的类型和阶段。适当剂量的试验中使用的放在降低线粒体活性氧产量和效益的疾病治疗;然而,在某些情况下,高剂量的放在可能抑制等活动,促进氧化损伤。下面,我们回顾了实验和临床结果在帕金森病(PD),创伤性脑损伤(TBI),心血管疾病和心血管疾病(心血管病),或癌症,强调MTA剂量和潜在目标机制(表2- - - - - -5)。

6.1。帕金森病

帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病,主要发生在老年人,没有任何承认疗法。的证据在体外细胞模型,PD动物模型,遗传分析表明氧化应激和线粒体功能障碍的参与在PD开发(90年]。因此,抗氧化策略显示了PD治疗潜力巨大。在过去的二十年里,大量的研究,揭示了有益的抗氧化剂的角色在不同的细胞和动物模型;然而,临床试验使用抗氧化剂(例如,NAC(1800年口服,每日3600毫克;每日900毫克冒泡的平板电脑)、谷胱甘肽(100 - 200毫克每天),和维生素E (1200 IU /天)+辅酶Q10(1200、2400毫克每天)治疗PD大多令人失望。实验因素包括低效率的口服(NCT01470027,直接口头没有任何涂层或载体),病人的复制(不足NCT01427517,完全9参与者;NCT022126788参与者注册),以及不恰当的措施(结果NCT00329056,只有UPDRS结果提供;NCT02212678,只有谷胱甘肽水平提供)可以解释这些令人沮丧的结果从临床研究。这种无效的另一个可能的解释是,相抗氧化治疗的太晚了神经元的救援。临床试验显示高剂量的辅酶q10政府福利PD患者(NCT01892176),这意味着传统的抗氧化剂缺乏生物利用度,用小尺度,可以吸收线粒体。系统回顾和荟萃分析得出结论,辅酶q10对PD患者(不能提供任何症状的益处91年]。因此,线粒体途径提供抗氧化剂治疗PD已经探索。MitoQ首先批准了PD的临床试验(NCT003290562006年)。一项研究显示MitoQ(80毫克每天)可以减缓帕金森病的进展以统一帕金森病评定量表(UPDRS);然而,MitoQ和安慰剂之间无显著差异在任何观察测量PD的进展(92年]。在剂量方面,虽然实验在体外(50 nM, 10μ米)和小鼠模型(每天4毫克/ )显示MitoQ的有利影响与线粒体功能障碍通过保留纹状体多巴胺和改善运动功能(93年),可能进行更多的研究来优化的口服或注射剂量和临床前试验。此外,肽链型线粒体抗氧化剂,如SS-31和SS-20(0.5 - -5.0毫克/ ),显示类似的神经保护效应细胞和小鼠注射引起的PD模型MPTP药物(94年];然而,临床试验使用肽链型线粒体抗氧化剂治疗PD直到现在还没有被批准,这可能会阻碍MitoQ的不良结果的临床试验。

nanocarrier交付系统,包括fda普朗尼克F68和dequalinium显示提高生物利用度的NAC防止细胞生存能力和降低氧化应激在PD的细胞模型,提出了一个重要的前景nanocarrier-based NAC转变为临床试验(95年]。从以前的临床试验结果表明,PD的临床治疗方法使用抗氧化剂只能缓解症状;但是没有一个可以防止通过调节多巴胺能神经元变性系统;因此,放在的结合与传统药物(多巴胺受体激活剂,如pramipexole)可能是一个相当大的战略进一步的实验和临床试验。

6.2。创伤性脑损伤(TBI)

创伤性脑损伤是死亡和残疾的一个重要原因,据估计全球每年60 - 80病例,并被认为是一个重要的医学和社会问题。创伤性脑损伤很容易损害脑循环,进而导致脑动脉收缩,谷氨酸中毒,线粒体功能障碍,炎症反应和细胞死亡,从而增加主要损害的严重程度,导致继发性脑损伤(98年]。从力学上看,心磷脂的选择性过氧化反应、电子传递受损,降低ATP生产,增加活性氧的形成在创伤性脑损伤的发展导致最后的神经退化和脑萎缩(99年,One hundred.]。在过去的二十年里,维生素C和E的有益作用,孕激素,南汽用于辅助治疗在创伤性脑损伤的评估(101年]。不属预定目标的抗氧化剂,通常在非常高的浓度,是用来达到治疗效果。应该注意的是,线粒体活性氧的主要来源,决定细胞命运(102年];抗氧化剂交付线粒体是一种创伤性脑损伤的干预治疗的重要目标。

防治作用(NCT00822263)、二十二碳六烯酸(NCT01903525)和褪黑激素(NCT04034771)被批准用于临床创伤性脑损伤的试验。这些临床结果表明,NAC(每天4克)政府可能减少轻度创伤性脑损伤的后遗症103年]。虽然测量温度、平均动脉压、颅内压(ICP),使用ICP-directed治疗,监测血清脑损伤生物标志物,和格拉斯哥结果规模(GOS) 3个月没有差异NAC组和安慰剂组(104年),代谢组学研究结果支持抗氧化治疗目标治疗[丙磺舒和防治105年]。与不属预定目标的抗氧化剂相比,相对较低的浓度放在显示更高的抗氧化活性。SkQR1的抗氧化活性,xjb - 5 - 131, Mito-TEMPO, SS-31, MitoQ透露在创伤性脑损伤模型(表3)。尽管MTA剂量和治疗机制效率不同,这些不同的实验模型的数据表明,放在可能是一个更有效的手段来缓解创伤性脑损伤的负面影响。在机制方面,除了抗氧化效率,激活抗炎和Nrf2-ARE信号也可以放在的效能评估的关键指标。直到现在,临床试验使用放在治疗创伤性脑损伤没有被批准。在未来的研究,关注各种mta协同工作的作用机理和有效剂量,可能的毒理学性质这些放在还需要澄清。

6.3。心血管疾病(心血管病)

细胞氧化还原内稳态维持一个健康的心肌细胞和血管内皮细胞的生理状态。在没有人类心肌超氧化物阴离子的内容被发现两次以上,在健康的心肌111年]。也有类似的观察糖尿病(112年和高血压性心肌病113年]。除此之外,脂质氧化的损伤参数,核酸,蛋白质已观察到心肌梗死患者的循环或心肌组织或心力衰竭动物模型的这些条件113年- - - - - -116年]。此外,线粒体的氧化损伤内皮细胞和活性氧产量的显著提高心肌的年轻的老鼠相比,表明氧化应激也参与老年性心血管病。Sod2的损耗(编码线粒体超氧化物歧化酶)会加重动脉粥样硬化过程在老鼠身上,这证实了ROS生产过剩的不利作用[117年]。有趣的是,没有一个特定的心肌细胞Txnrd2(编码硫氧还蛋白还原酶2)结果在小鼠胚胎致命的扩张型心肌病(118年]。这些观察表明,超载的氧化应激与多种心血管疾病,如动脉粥样硬化、心脏肥大、心肌病、心脏衰竭(119年]。

在重载的氧化应激的情况下,及时补充抗氧化剂保持心血管系统的正常功能是至关重要的心血管疾病的预防和治疗。一些传统的抗氧化剂如辅酶q [120年),多酚(121年],维生素C [122年],和维生素E [123年)已被证明在预防和治疗心血管疾病模型,与正在进行的临床试验(NCT03133793,NCT01925937,NCT02779634,NCT02847585,NCT02934555,NCT02218476)。然而,大多数这些临床研究未知状态可能归因于穷人生物制药的药物动力学性质和不属预定目标的抗氧化剂。线粒体活性氧的生产的主要网站和氧化能量代谢,暗示放在可能显示效果更佳的治疗心血管疾病。在最近的研究中,与mta协同工作取得了可喜的成果,包括Mito-TEMPO MitoSNO, SkQ1, MitoQ, MitoE, SS-20 SS-31,在细胞和动物模型(表4),促进心血管疾病治疗临床试验的启动。这些有前途的结果从临床前实验的MitoQ促进了持续的舒张功能不全的临床试验(NCT03586414,暂停由于COVID-19爆发)和外周动脉疾病(NCT03506633在招聘)。的临床试验SS-31(前身为Bendavia或mtp - 131)对再灌注损伤的治疗NCT01572909)和心脏衰竭(NCT02388464,NCT02788747,NCT02245620,NCT02814097)已经完成。再灌注损伤病人的临床结果表明SS-31联合治疗优于安慰剂(124年]。这些临床试验显示心脏衰竭患者SS-31带来有利的左心室体积剂量依赖性的方式的变化。最近,一项研究使用一个移植的人类心脏组织模型扩展这些临床试验,揭示了有益SS-31对线粒体功能的影响在心力衰竭(78年]。为进一步应用,临床剂量和治疗放在对治疗心血管病的影响需要进一步探索。

6.4。癌症

mitochondria-derived ROS在癌症发展至关重要,这使得mitochondria-targeted抗氧化剂有前途的抗癌剂。线粒体ROS和癌症之间的关系发展已经回顾了最近的出版物(134年,135年]。一般来说,肿瘤细胞的线粒体功能的变化(“有氧糖酵解,”也称为“Warburg效应”)导致进一步的线粒体ROS生产和核DNA突变损害OXPHOS。因此,致癌ROS促进肿瘤的发生和发展通过诱导DNA损伤和调节各种信号通路。例如,生产的H₂O₂由内源性致癌基因可以通过调节提高肿瘤细胞的增殖率和刺激细胞外ERK途径激酶MAPK信号。线粒体的生产啊^{2 -}促进喀斯特肺癌细胞的生长通过MAPK / ERK信号(136年]。ROS的upregulation也激活转录因子核转录因子等κB (NF -κB),增加肿瘤细胞的增殖(137年]。

在过去的二十年里,一些研究集中在线粒体靶向抗癌药物治疗。这些药物的抗癌机制包括以下几点:(1)增加线粒体的电导率过渡孔复杂(PTPC),从而促进线粒体膜的破裂,线粒体凋亡因子的释放138年];(2)针对proapoptotic bcl - 2同源域3 (BH3)蛋白质模拟,期间发布的凋亡因素(139年];(3)敏化癌细胞通过抑制癌症细胞的糖酵解(常规治疗140年];和(4)打断谷氨酰胺代谢,丙酮酸脱氢酶、乳酸脱氢酶(138年]。相对,放在与清除线粒体ROS的属性或抑制活性氧的生产只能抑制癌细胞的增殖,而不是引发细胞凋亡。几个临床前研究表明(表抗生长放在对癌症的影响模型5)。放在用于临床前实验中,SkQ1是最有前途的和广泛研究了一个显示抗癌效果nanomole剂量在不同的模型。例如,40 nmol / L SkQ1治疗抑制HT1080扩散和RD文化通过抑制肿瘤细胞有丝分裂141年]。每日5、30或50 nmol / SkQ1-supplemented饮食减少自发的癌症的发病率在p53基因敲除小鼠,BALB / c小鼠,分别和benzopyrene-induced小鼠(142年- - - - - -144年]。最近,一位mitochondria-targeted肽KRSH,包括赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、半胱氨酸(图5)是显示抑制细胞增殖和细胞凋亡增加海拉和MCF-7细胞系(145年]。机械,带正电的赖氨酸和精氨酸帮助KRSH mitochondria-targeted交付,与此同时,酪氨酸和半胱氨酸发挥抗氧化作用,清除线粒体ROS。可能proapoptotic KRSH对海拉和MCF-7细胞的影响可能是由于线粒体去极化增加,但抗氧化效果,虽然确切的机制尚不清楚。Mito-TEMPO, TPP-linked MTA,其化学结构如图2,揭示了提高成活率,降低肿瘤发病率和肿瘤的多样性N-nitrosodiethylamine-induced hepatocarcinogenesis老鼠(146年];但是,没有在体外证据属性ROS清除其抗癌效果。

放在产生了有希望的结果了在体外和癌症动物模型研究;然而,值得注意的是一些癌细胞的子集,如黑色素瘤肿瘤细胞表现出代谢重编程的异质性,显示不同的生物能源和活性氧解毒功能(147年]。除此之外,一项研究对比的效果放在和NAs hepatocarcinogenesis指出矛盾的结果;即不属预定目标的抗氧化剂维生素E(南汽和模拟Trolox)预防肿瘤发生,而放在(SS-31和Mito-Q)加剧肿瘤发生[148年]。因此,它是至关重要的澄清不同肿瘤细胞的代谢模式在一个特定的阶段和临床干预之前仔细地采用适当的治疗策略与mta协同工作。

7所示。结论

线粒体产生的大部分能量和细胞内ROS。线粒体ROS是重要的信号分子参与许多细胞适应氧化防御系统。然而,过量的活性氧积累或间隙不足导致受损的线粒体DNA和蛋白质,两者都是多种疾病的病理生理特征。在过去的几十年里,许多研究致力于开发NAs恢复线粒体氧化压力的正常生理功能。研究在不同的模型都是有前途的,但有时临床试验显示,矛盾的结果。氧化还原信号是许多生理过程的一个重要组成部分。过度或不当使用的抗氧化剂可能废除ROS生产和导致补偿性upregulation MAPK通路,进而分解内源性抗氧化系统。因此,应用适当的剂量和交付方法,这些抗氧化剂活性氧平衡生产和抗氧化作用的临床试验是至关重要的。最近,各种mitochondria-targeted交付系统和抗氧化剂已经利用恢复线粒体功能的病理条件下在不同的机制。的突出优点放在不属预定目标的国家包括(1)有效的药物动力学和吸收和(2)特定的积累在细胞和线粒体,避免非特异性高concentration-induced副作用。

本文综述不同的鼓励了线粒体靶向工具的特点及应用,包括亲脂性的阳离子脂质体向量,肽链型目标,他们最近的研究报告。总的来说,大多数这些工具显示为鼓励了线粒体靶向传递有益的角色。基于这些交付工具,越来越多的放在目前正在评估,其中一些被验证为有效的代理在第二阶段的临床试验,为mitochondria-targeted疗法提供了无限的可能性。虽然从目前的研究结果非常有前途,人类临床试验在不同疾病阶段应该首先标准化有效地将这些研究成果转化为有用的药物。除此之外,这些引人注目的问题应该优先考虑利用更多的放在未来疾病治疗(指的是值得注意的问题)。

数据可用性

没有数据被用来支持这个评论文章。

附加分

值得注意的问题。(1)什么是发展的决定性机制mitochondria-targeted疾病?(2)什么是最有效的抗氧化剂调节的决定性机制(根据实验分离线粒体)?(3)配送系统将抗氧化剂的最佳选择mitochondria-targeted交付?(4)如何优化有效MTA剂量在不同的管理方法(如口服、静脉或皮下)疾病治疗?(5)如何规范临床试验(例如,有多少病人参与,为病人跟踪多久,和哪些参数来评估副作用)放在评估疾病治疗?

的利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

作者的贡献

问:J。,J. Y., JS. C., XK. M., MM. W., G. L., K. Y., BE. T., and YL. Y. cowrote the manuscript.

确认

作者道歉科学家在这一领域的论文并不认为由于空间限制。作者是感激艾米丽安培计,夏季本科生之一马尼托巴大学动物科学系,手稿准备她的帮助。这项研究是由年轻的精英科学家赞助项目投(2019 qnrc001),湖南科学基金会为优秀年轻学者(2020 jj3023),和重点实验室开放项目计划的饲料生物技术、农业和农村事务部的中华人民共和国。

引用

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