文摘
线粒体功能紊乱引起的氧化应激目前视为老化的主要原因。mtDNA积累突变和缺失是一个衰老的标志。然而,到目前为止,没有证据表明大多数研究氧自由基直接负责mtDNA突变。氧化损害心磷脂(CL)和磷脂酰乙醇胺(豌豆)也是氧化应激的特点,但损害的机制还不太清楚。CL是唯一几乎只在内部的线粒体膜磷脂礼物(IMM)负责,豌豆一起维护上层建筑的氧化磷酸化酶。CL headgroups负电荷,由于特定的本地化IMM -曲线的,它创造了强劲的负电荷的地区当地pH值可能是几个单位低于周围的大部分阶段。在这些网站酸度越高,超氧化物自由基(O的质子化作用的机会2•),呼吸链生成的,是更高的形成高活性疏水性perhydroxyl激进(HO)2•)。何2•专门的双键反应多不饱和脂肪酸(PUFA)启动isoprostane脂质过氧化作用的途径。因为何2•形成接近CL骨料和豌豆,它引起的亚油酸过氧化CL和豌豆也损害。这导致中断的结构和功能的完整性respirosomes和ATP合酶。我们提供证据表明,在老年人代谢综合征(大都会),脂肪酸成为生产ATP的主要基质,这可能会增加数倍的一代啊2•因此何2•。我们得出结论,大都会加速老化和线粒体功能障碍引起的2•全身的CL的直接氧化和脂质过氧化的isoprostane通路(IPLP)。IPLP损伤不仅豌豆的有毒产品,而且mtDNA OXPHOS蛋白质。这导致逐渐破坏线粒体的结构和功能完整性和细胞。
1。介绍
在过去的五十年,老化的自由基理论,首先提出了哈曼(1- - - - - -3),被认为是最重要的和调查等衰老的假设。mtDNA积累点突变(4)和一个指数随年龄的增加而mtDNA删除(5)被认为是衰老和衰老相关疾病的重要标志。mtDNA突变的积累,随着年龄增长了主要在心脏、骨骼肌、脑,接受各种工作负载和高代谢活动有关。在肝脏,相对稳定的高代谢率和再生能力高,显示没有明显mtDNA突变的积累随着年龄(6]。几十年来,这是普遍认为,ROS-associated体细胞突变mtDNA导致人类衰老和精力充沛的衰落能力更高年龄(5,7]。
近年来,然而,新的实验数据在某种程度上已名誉扫地的原始理论直接自由基参与mtDNA突变(8- - - - - -10]。它也被发现,最常见的活性氧物种要么是不够的化学活性(O2•,•没有)启动基因突变或过度活跃的(•哦),有一个太短寿命以达到mtDNA [11,12]。几十年前,范德比尔特大学的研究人员已经发现isoprostane通路的脂质过氧化(IPLP),导致prostaglandin-like化合物的形成与巨大的分子变化位置异构和立体异构现象13- - - - - -16]。IPLP考虑到化学,我们提出的机制启动IPLP涉及内线粒体膜的形成perhydroxyl激进(HO)2•),这是超氧化物自由基(O的质子化了的形式2•)[12,17]。我们建议perhydroxyl激进(HO)的作用机制2•)的启动机制可以解释自然氧化的多不饱和脂肪酸的仍然是细胞膜磷脂的一部分。此外,何2•可以被视为一个“航母”的剧毒氢氧自由基(•哦)内部的疏水膜,因此可以氧化心磷脂的核心。这可能发生,尽管通常CL包含四个亚油酸只有两个双键,不为IPLP基质。在本文中,我们将重点放在角色的心磷脂氧化应激由于磷脂的能力来创建、接近内线粒体膜的表面,狭窄的层结构水与低pH值和高导质子(18- - - - - -20.]。这有助于转换O2•,由呼吸链2•启动IPLP [12,17]。我们考虑到形成的有毒产品,如isolevuglandins(又名isoketals),由IPLP,氧化应激的主要事件,负责缓慢但不可避免的老化的过程。逐渐积累的氧化损害线粒体膜磷脂酶和,首先磷脂酰乙醇胺和双磷脂酰甘油,使中断的结构和功能的完整性respirosomes和ATP合酶。
2。心磷脂的特性
心磷脂(CL)是唯一存在的磷脂几乎在所有动物的内在线粒体膜和需氧细菌的质膜。这是在细胞膜,ATP是由F0F1ATP合酶(21]。CL缺席在植物的类囊体,它是由植物代替硫脂质(Sulfoquinovosyl dipalmitoylglycerol),可能是因为叶绿体有另一个对比同种型(CF0CF1)[22),最重要的是,逆转,而线粒体能量转换酶的取向,pH梯度和电荷。F之间的紧密联系0F1-ATP-syntahse,心磷脂被实验证明,兼性厌氧菌放入大气氧含量减少,一段时间后,他们不仅失去了F0F1-ATP-syntahse,还心磷脂(21]。
心磷脂分子的结构完全描述和讨论21,23,24]。CL专门为能量转换膜的意义来自几个磷脂的固有属性,这源自其独特的结构(图1)。由于锥形形式,CL,也一起锥形磷脂酰乙醇胺(豌豆),支持superstructural呼吸链和组织ATP合酶,并允许住宿的多酶复合物到内膜的锋利的曲线。由于锥形headgroups形式和强烈的负电荷,CL的倾向形成反向六角形(HII)结构,这是必不可少的激活促进呼吸链酶和ATP合成的绑定和电导的质子通过内膜的疏水环境25- - - - - -28)(图1)。
图1并不完全反映事实CL的形状类似于一个金字塔或锥广泛的基础和一个非常小的脑袋,而甘油分子的长度和三个C原子。在大多数双磷脂酰甘油,脂肪酸通常两个双键,因此强烈弯曲。出于这个原因,CL,类似于豌豆,不能形成“正常”的双分子层膜(25,27]。两个磷酸基给CL分子捕获质子的能力(29日),从而促进质子沿膜表面易位(30.]。
一般来说,人们已经发现,4 CL中脂肪酸的组成变化双键给定数量的生物,甚至组织(31日]。脂肪酸在CL的选择是每个物种和特定的器官,但不饱和脂肪酸是最常见的(32]。在许多动物中,“成熟”CL,改造后,有四个亚油酸与两个双键(С18:2)。在动物的快速呼吸线粒体,CL可能包括多达20%的脂质,和高达80%的CL位于内线粒体膜的内部传单(33]。在肝脏线粒体呼吸活性相对较低,CL双方或多或少分布均匀的内膜。心磷脂的独特结构导致一些重要的属性(23,34简要列举如下:(1)磷脂酸的两个小分子位于小磷脂的“头”,这是远小于其他磷脂的充电头,即磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS),或phosphatidylglycerol (PG)的四个脂肪酸CL相互接近和更强的附件,因此相变的温度高于周围的膜。换句话说,CL的脂质固体与液体相比周边磷脂的脂类,大部分含有多不饱和脂肪酸(PUFA)。这使得蛋白复合物“浮动”被嵌入到筏、心磷脂,从而重新排列成功能性supercomplexes,比如respirosomes(2)小带电CL首脑允许磷脂蛋白适合负曲率的内心的传单(矩阵)的膜(3)在生理条件下,存在一个或两个负电荷在带负电的磷酸基允许CL创建区域,静电相互作用蛋白质和多肽。过度表面负电荷筏、由许多CL分子,创建所谓的天线,当几个心磷脂的库仑半径重叠和扩大当地的负电荷(4)头部组CL的流动是受限制的,因为两个phosphatidates绑定的甘油。因此,磷酸基的自屏蔽CL远低于在其他磷脂膜。因此,心磷脂的磷酸盐表面的内膜与蛋白质相互作用易于接近,肽和离子,与其他膜磷脂(23]。CL与蛋白质的相互作用是如此强大以至于CL出现在孤立的线粒体蛋白质的晶体结构,例如,复杂的3和蚂蚁23]。此外,CL是专门协调二价阳离子高亲和力(23),离子:脂质化学计量取决于CL headgroup形式电荷(35]。
建议headgroup电荷的分布决定了类型的非键相互作用可能发生在脂质中,包括静电和氢键相互作用[36,37]。显然,对于上面的现象,CL headgroup的电离状态的基本重要性;这是否存在脂质在mono -或dianionic状态,CL在双分子层的电荷强烈影响行为(27]。
3所示。心磷脂形成集群与带负电荷的天线
CL的能力以适应急剧的曲率线粒体嵴解释CL的大多数分子特别是位于内线粒体膜的内部传单(IMM)和非共价链接到不同的蛋白质。蛋白质与CL的列表很长,包括,首先,呼吸链的电子传递复合物,对比,和大量的跨膜载体,如ATP / ADP载体(ANT)、无机磷酸盐载体,和解偶联蛋白(26,38]。相对少量的氯,它存在于内线粒体膜的外层膜,被发现细胞色素c,联系网站的内外膜,CL与肌酸激酶和蚂蚁了38。
从蛋白质晶体的研究,推断CL蛋白之间构建桥梁,从而促进许多蛋白质二聚体的存在。众所周知,所有的呼吸链复合物和对比存在于膜为,,在轮到自己组装成supercomplexes [39]。CL的独特结构的后果之一是,它往往会形成集群木筏的网站与IMM的负曲率。在这些网站,CL将横向与其他磷脂和稳定细胞膜,同时维系respirosomes [38,40]。尽管CL是主要阴离子磷脂组成20%的磷脂的IMM (33),因为它主要坐落在内部IMM的传单,尤其是负面的曲线的嵴,在有些地方,CL可能高的浓度。负电荷的库仑半径重叠的地区,称为天线,是相当常见的矩阵的IMM (33,41]。
大多数磷脂的phosphoester团体的行为与рК强酸а在1和3之间,配合рКа1的磷酸27]。因此,在缺乏分子内和分子间相互作用的情况下,这可能会使磷酸盐的CL,可以预期,磷酸盐的CL行为同样,细胞,中性pH值的CL行为作为一个二阶阴离子(27]。事实上,一些研究人员观察CL与рК二阶阴离子а1≈2对磷酸盐[27),而另一些观察рК大区别а1≈2和рКа2≈8 [21)和CL monoanion行为。据海恩斯(21),差异的原因是由于不同的属性的CL人工膜(27和在生物膜21]。
在正常情况下,Δ胞质和pH值矩阵的内线粒体膜接近1.0,相当于60 mV (42,43]。建议的后果之一的不同分离氯磷酸盐可能如下:胞质侧(IMM)的外表面CL陷阱质子,因此转换ΔpH值为ΔΨ通过加强“+”内在膜的外表面电荷。在矩阵方面,CL表现得像一个二阶阴离子,从而增强了“−”Δ的电荷Ψ内心的传单的IMM (28]。
CL缓冲质子具有重要的作用,尤其是在矩阵方面的内膜44]。在大脑最活跃的心脏的线粒体,骨骼肌,和肾脏,它是几乎不可能谈论的pH值矩阵因为线粒体蛋白质,水,一起作为一个quasicrystalline存在阶段(45]。Antonenko et al。46)建议对质子转移动力学障碍的存在从磷脂双分子层膜的表面重力水。因此,没有“正常”扩散的质子和基板的总体积矩阵。然而,接近内膜轴承表面的负电荷,很少有层结构水,Grotthuss作为质子导体的机制,因此当地的质子浓度可能是几个订单高于矩阵的总体积(21]。
解释心磷脂的氧化损伤机制和其他线粒体磷脂,我们表明,低pH值内线粒体膜的表面,这是细胞膜的脂质阶段之间的边界和水阶段矩阵和膜间隙的隔间,具有重要意义的转换相对化学不活跃的超氧化物自由基(O2•)高度活跃perhydroxyl激进(HO)2•)[12,17]。
4所示。Perhydroxyl激进(HO的属性2•)
超氧化物自由基和过氧化氢是最常见的氧化剂由线粒体(47,48]。超氧化物自由基形成于线粒体膜时,迅速从脂质阶段到矩阵中删除或膜间隙,因为它是阴离子(49]。一段时间,O2•被认为是激进的主要负责氧化应激和老化,但是很快,他们发现啊2•很差与多不饱和脂肪酸(PUFA)和氨基酸(11,18]。因此,犯罪嫌疑人成为氧化剂,可能源自超氧化物自由基,如过氧亚硝基(ONOO¯)和氢氧自由基(•哦)。过氧亚硝基以及peroxynitrate (O2知道了¯),与大多数反应相对较慢,但不是全部,生物分子,使其选择性氧化剂。两个ONOO¯和O2新手¯修改蛋白质酪氨酸,留下一个足迹可检测在活的有机体内(50- - - - - -52]。最活跃的氧化剂,•哦,确实很活跃,反应分子的直径在1至5的形成(53]。根据普赖尔(53),•哦与自由亚油酸酯反应的速率常数几乎diffusion-controlled。的生命周期•哦,激进分子估计109秒。它与有机分子反应不加选择地/组,因此,不能达到脂质膜的内层含有不饱和双键,脂质过氧化作用。上述激进分子都是亲水的。Perhydroxyl激进是一种使质子化的超氧化物自由基,分子式2•,是疏水性和更活跃的化学比O2•。与过氧化物(O2•),何2•是一个强大的氧化剂(53]。上述考虑留给我们唯一可行的候选启动自动氧化的多不饱和脂肪酸(PUFA)和CL, perhydroxyl激进(HO)2•)[12,17)(图2)。
(一)
(b)
Perhydroxyl激进总是存在于细胞由于可逆反应 与 (54]。由于低pKa,这是被广泛接受,在细胞质中的pH值7.2,远低于1%的[O2•)存在2•(55]。也许因为这个原因,许多研究人员推测2•很少或根本没有作用引发的脂质过氧化反应(56]。然而,一些作者指出microvolumes中的pH值附近的指控膜可能是几个单位低于细胞的总体积(18,21,57]。这可能发生在带负电荷的心磷脂、和其他磷脂,磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇等,可能保留质子。因此,不是批量pH值,但当地接口的IMM的pH值矩阵和细胞溶质对何鸿燊的形成至关重要2•,因为它没有电荷,何鸿燊2•可以很容易地回到细胞膜的脂质核心和交叉(58]。它还应该记住两岸的IMM,质子Grotthuss机制有更高的流动性的几层结构的水分子接近带电表面膜的,尤其是在木筏的天线的心磷脂(21,59,60]。重要的是,交互的O2•与H+发生在矩阵的接口和细胞质的IMM CL集群维系respirosomes从而产生超氧化物自由基在哪里(47]。由于这个原因,CL和豌豆可能第一个与不饱和磷脂债券受何影响2•。
与其他氧化剂相比,何鸿燊2•显示高特异性和PUFA反应,亚麻油酸(C18:2)和亚麻酸(C18:3)11]。因此,当何2•遇到PUFA附加到磷脂,或两个双键的亚油酸(十八2)CL,它与高概率和快速反应,。这也许可以解释为什么CL是其中一个最敏感的磷脂的氧化损伤(46,61年,62年]。事实上,它已经表明,增加线粒体HO)的生产2•在心血管疾病增加心磷脂氧化,代表一个特定的生物标志物的线粒体氧化应激(63年]。何鸿燊的结果2•与不同数量的双键反应将截然不同:IPLP,这需要PUFA至少有三个双键存在,产生外消旋混合物的数以百计的最终产品,而反应在CL与最常见的脂肪酸,亚油酸和两个双键,收益率“常规“氢过氧化脂质(64年]。
5。脂质过氧化的Isoprostane通路
50多年前,观察到在自然氧化亚麻酸或长期存储的人类血浆在-20°C,有形成产品类似于前列腺素H和F2(65年]。罗伯茨和范德比尔特大学明天显示非特异性auto-oxidative前列腺素的形成在活的有机体内(15,16,66年- - - - - -68年),发现的非酶的途径PUFA脂质过氧化与外消旋混合物的产品拥有巨大的变化在结构和生物活性分子位置异构和立体异构现象。
大量产品的这种类型的PUFA自然氧化具有较高的反应活性和脂质和蛋白质,以及由此产生的产品可能被认为是最可靠的和敏感的脂质和蛋白质氧化损伤的早期标志物在衰老和aging-associated病态(68年- - - - - -71年]。IPLP类型的脂质过氧化的主要功能已经被描述在许多出版物16,66年,72年]。isoprostanes (IsoPs)包含f型类似于PGF prostane戒指2是氧化的一流产品中发现IPLP丰富吗在体外和在活的有机体内(71年]。
IsoPs和cyclooxygenase-derived前列腺素(后卫)有许多差别的起源和性质,讨论了在许多出版物(12,66年,71年,73年- - - - - -76年]。这里我们简要列出最重要的区别:(1)侧链的后卫几乎总是面向反式prostane环而IPLP的产品大多的侧链独联体定位(66年,71年]。(2)IsoPs形成原位从PUFA,酯化磷脂,而动力生成专门的免费AA和DHA (74年]。(3)产品的外消旋混合物是IPLP产品大量的可能的立体异构体和位置异构体,而前列腺素产生的酶的产品只有一个光学异构体(66年,74年]。
的一些产品PUFA自然氧化,如γ-ketoaldehydes高活性分子,形成加合物的一级胺lysine-containing蛋白质和磷脂酰乙醇胺(69年]。中最活跃γ通过IPLP -ketoaldehydes由AA是isolevuglandins (IsoLGs)。IsoLGs如此反应,只是加合物与蛋白质或乙醇胺的豌豆。许多IsoPs拥有强大的生物活性,因此可以作为介质的氧化损伤,或表达异常细胞信号69年]。
除了花生四烯酸(AA),这是最常见的磷脂,等PUFA二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)被发现的基质IPLP [70年]。因为DHA存在于更大的数量在神经元,IPLP被相应的产品命名neuroprostanes和neuroketals(图3)。
IPLP之间的差异和“经典”讨论了脂质过氧化反应在17]。然而,机制,负责这些巨大的立体异构体的多样性和位置异构体在IPLP PUFA的最终产品,仍然未知,以及激进发起IPLP负责。
图2(一个)演示了一个常见的演讲PUFA自动氧化。最初,启动自动氧化的激进AA是表示•哦(76年),明天和罗伯茨通常显示任何激进的(66年,74年,75年]。氢氧自由基的问题在于,它本身不能出现在中间的疏水膜的核心。何2•是唯一彻底能够自发地接触PUFA,磷脂的一部分。
最近,一个假设的机制启动的IPLP perhydroxyl激进(HO)2•)提出了12,17]。如果我们接受它是抽象的perhydroxyl激进第一H原子从AA,然后反应的产品将过氧化氢(H2O2)。它已被证明77年,78年),在疏水环境,H2O2发生均裂分裂,形成两个羟基自由基: ,立即将抽象的两个氢原子,更有可能来自同一个PUFA。这将delocalize所有电子中间的双键与不可预测的结构形式。因此,AA的中间结构如图2(一个)以上“内过氧化物”没有意义,因为没有人知道将获得结构中间代谢物。因此,在图2 (b),我们只显示序列的化学中间体perhydroxyl激进和只显示起始分子AA和最终产物的结构。建议的机制[IPLP启动首次提出的12,17]。
虽然抽象示意图所示的三个氢原子是作为单独的和连续的事件,看到数字2(一个)和2 (b)和[77年),在现实中,抽象的氢原子发生极快,作为一个连锁反应,前两个O2分子加入剩余的骨架AA。快速抽象的三个氢原子发生随机在任何一个双键,这使得PUFA高度不稳定的分子。出于这个原因,O2分子结合形成的随机变异的regioisomers按照父PUFA的双键和周边环境。随后的分子内重组也随机出现不同的形成最终的产品。图3显示了一个比较父母AA和DHA分子结构产生的可能的产品。AA,这些可能是F2-isoprostanes剧毒isoketals, DHA,相应地,neuroprostanes和neuroketals(图3)。IPLP的产品独联体配置相对环戊烷环。
根据Antonenko et al。(2008)在实验中在体外,高度敏感的心磷脂过氧化反应的存在•哦(44]。之间的主要区别在体外条件描述•哦,何2•激进分子(18,79年],何鸿燊的交互2•与AA,或•CL,哦,是在活的有机体内反应在完全疏水环境中进行。根据Gebicki·比(18),在水-乙醇混合物,同意的反应进行的反应序列“古典”脂质过氧化(LP)和抽象的第一个氢原子亚油酸导致过氧化氢的形成: ,最终产品的最终形成稳定的罂氢过氧化物: (18]。抽象的氢原子亚油酸•哦,转换的结果•哦,激进的水: 。夫·et al。11)得出结论,何鸿燊的反应2•激进的双烯丙基的H原子PUFA正比于双烯丙基的H原子的数量,这使得多不饱和脂肪酸,与高亲和力perhydroxyl激进分子高度具体目标(11,18]。没有观察到的选择性与羟基自由基在相似的条件下,这抽象的H原子随机。据罗伯茨和明日集团(66年,74年,75年),何鸿燊的反应2•与亚麻油酸、亚麻酸和花生四烯酸在水-乙醇溶液中,形成一个稳定的产品,相应的氢过氧化物(11),是相对较慢。IPLP恰恰相反,研究显示,在完全疏水环境中,何鸿燊的反应2•PUFA和亚油酸非常快,可能是因为在疏水性羟基自由基的生成环境。出于这个原因,我们可以考虑•HО2“承运人”2•哦在脂质膜的核心。
因此,CL在衰老的选择性过氧化反应,我们认为是在很大程度上由何鸿燊的形成2•从超氧化物自由基(O2•从CL),抽象的H原子导致过氧化氢的形成。在疏水环境,H2O2发生均裂分成两个分子•哦,立即与另一个相同或相邻两个H原子的亚油酸互动O紧随其后2亚麻油酸形成稳定的氢过氧化物,这是仍在CL。分子动态模拟研究表明,在氧化亚油酸分子改变其构象(图4)[64年),这可能会影响CL的能力来维持线粒体酶复合物的上层建筑。因此氧化损坏CL是一个特定的标志在线粒体氧化应激。
(一)
(b)
6。IPLP老化的机理
大量研究表明,IsoPs最早期和可靠的脂质过氧化作用在可用的标记在活的有机体内和最近的研究提供了有价值的信息关于IPLP参与许多人类疾病的发病机制(15,16,68年,69年]。根据我们的模型由何鸿燊IPLP启动2•,perhydroxyl激进遇到isoPG PUFA产生许多变体之一,iso -γ-ketoacids或iso-levuglandins。当与脂肪酸反应有两个不饱和键,如亚油酸的心磷脂2•产生相应的氢过氧化物。
大量的数据证明氧化损害心磷脂(63年,80年,81年)和磷脂酰乙醇胺(豌豆)[82年,83年)可以作为标记线粒体老化引起的自氧化。上面,我们提出了我们的观点,氧化损伤的主要机制与磷脂脂肪酸酯化与何鸿燊的形成2•在“正常”的生产超氧化物自由基。的属性perhydroxyl彻底弄清楚,无论多小可能是何鸿燊的生产2•,它会导致一些直接损害线粒体和其他细胞膜,或通过与豌豆和lysine-containing蛋白加合物的形成(82年,83年,心磷脂过氧化作用[46,63年,80年,81年]。尽管何鸿燊的水平2•生产可能会很低,,可能小的主要机制,但是持久,积累iso-prostaglandins造成的损害和监管的信号,这可能,经常是错误的信号。考虑CL和豌豆的关键角色在维持呼吸道复合物的结构和其他polyenzymatic复合体,我们可以,在衰老的线粒体功能障碍的主要原因不限于mtDNA突变,但更有可能是由磷脂和蛋白质的功能和结构改变线粒体本身。
7所示。脂肪酸氧化的重要性增加活性氧的生产
哺乳动物线粒体生成过氧化物和过氧化氢(ROS)至少有11种不同的网站与基质分解代谢和电子传递链48]。线粒体活性氧产量的网站都有非常不同的属性(48,84年]。他们可以分为两组:6个地点在NADH / NAD的氧化还原电势+等势池,约-280 mV,五个网站在泛醌的氧化还原电势/泛醌(心不在焉2/ Q)等势池,+ 20 mV (48,84年]。
增加线粒体呼吸可以导致增加活性氧的生产,如果加速呼吸是由衬底供应增加,或减少活性氧的生产,如果加速呼吸是ATP的利用率的增加的结果(48]。心脏、骨骼、肌肉和大脑可能工作在非常不同的工作负载。为了生产更多的ATP在高工作负载,线粒体必须接受相应增加供应的电子进入呼吸链。常用的基质,通常被视为复杂基质,如谷氨酸丙酮酸,利率相对较低的呼吸因为复杂我的NADH脱氢酶是速率限制步骤(85年]。加速的呼吸率可能是通过激活谷氨酸丙酮酸转氨作用,或通过使用基质混合物,如 (大脑)。在这种情况下,激活线粒体产生的氨基转移酶反应,除了NADH, 2-oxoglutarate,然后转化为在三羧酸循环中琥珀酸(85年- - - - - -87年]。品牌强调的重要性,脂肪酸氧化的生物能学骨骼肌和心脏线粒体(48,89年]。在β氧化脂肪酸的多酶复合体,电子转换flavoprotein-ETF:问泛醌的氧化还原酶系统降低了膜的池。在palmitoyl-carnitine面前和其他基质(谷氨酸丙酮酸和琥珀酸),没有抑制SDH(复杂II) (88年),因此电子进入通过NADH / NAD呼吸链+和这么多2/ Q通道允许在高工作负载快速生产ATP (48,89年,90年]。如果消耗ATP是有限的,过度激活电子在高膜电位相反的电子传递,从而导致增加生产超氧化物和H2O2(48,89年]。我们已经表明,在代谢综合征患者,这是特点是脂肪酸的生产能源的利用率的增加,衰老的心脏和大脑可能会加速88年,90年]。事实上,最近的研究支持之间的相声氧化应激和线粒体代谢状况91年]。
8。氧化应激和线粒体膜的完整性
线粒体,尤其是内心的膜,含有大量的蛋白质,他们中的许多人在数百和数千份。磷脂、蛋白质之间仅占20 - 25%左右的总质量。心磷脂位于几乎只在线粒体的内膜(IMM)。然而,只有磷脂酰胆碱,连同其他一些磷脂,形成生物膜。磷脂酰乙醇胺的相互作用(豌豆)和双磷脂酰甘油(CL)允许集成大量蛋白质和蛋白质multiprotein复合物成许多内膜的曲线。豌豆有锥形形式因为在C2,这通常磷脂有多不饱和脂肪酸,花生四烯酸(С20:4,ω6)或二十二碳六烯酸(С22:6,ω3)有一个弯曲的形状。在氧化应激过程中,由于高亲和力的何鸿燊2•多不饱和脂肪酸,豌豆也发生过氧化反应以及心磷脂的亚油酸。这两个磷脂相互靠近,因为他们分享的功能维护IMM和多酶复合体的结构完整性。因此,氧化损害CL和豌豆导致的故障lipid-protein交互和功能障碍的蛋白质。积累氧化豌豆和CL及其损耗线粒体老化的标志(80年,92年,93年]。最近,它已被证明,在老龄化和糖尿病,CL的脂肪酸成分可能接受改造时C18:2脂肪酸可以取而代之的是花生四烯酸(С20:4,ω6)或二十二碳六烯酸(С22:6,ω3)(94年,96年),基质IPLP [13,14]。因为CL是直接参与HO的形成2•,这也许可以解释为什么氧化损害(CL和豌豆特别敏感62年,92年,93年]。
可想而知,甚至少量的CL和豌豆的氧化损害线粒体在能源生产可能造成重大障碍因为磷脂负责superstructural组织参与氧化磷酸化的蛋白质(96年,97年]。此外,CL与跨膜紧密地绑定运营商的呼吸基质,细胞色素c和蚂蚁。在缺乏CL,呼吸复合物之间的电子传递中断,使膜电位明显下降,ATP的合成成为抑制(98年,99年]。
与氯相比,豌豆对线粒体功能的影响研究较少。成立,在缺乏豌豆、运输和组装的蛋白质也异常,只有在这种情况下,只有CL的存在,蛋白质往往形成极大的上层建筑,导致膜电位的损失和ATP的合成98年,99年]。正常的呼吸链的结构组织和运作和对比需要协调之间的交互CL和豌豆。
9。老化、氧化应激、代谢综合征
氧化应激被认为是衰老的主要原因,线粒体功能障碍的影响,因此是许多疾病的主要致病机制之一(One hundred.- - - - - -105年]。这些疾病尤其如此,这与代谢综合征相关的发展在人类衰老的某些阶段One hundred.- - - - - -102年]。然而,很明显,代谢综合征的结果不仅仅是积累错误和障碍的生活不管出于什么原因。从的角度的正常个体发育个体出生后,代谢综合征的发展代表了一个正常的新陈代谢从生殖发布生产状态转换的一个独立的个体。
最近,我们已经表明,全面氧化脂肪酸通过突触大脑和心脏线粒体代谢状态发生协同其他线粒体基质的存在,如丙酮酸、谷氨酸、琥珀酸(88年]。我们还表明,氧化脂肪酸可能导致多方面的增加活性氧的生产(88年,90年]。图5说明同时palmitoyl-carnitine氧化和其他基质影响活性氧的生产。
(一)
(b)
(c)
代谢综合征的一个重要的特性是在利用脂肪酸产量大幅度提高线粒体的能量,尤其是在女性绝经期后(106年,107年]。从图5,我们可以推断,在老年患者代谢综合征,脂肪酸的利用率的增加可能会导致氧化应激增加,从而加速老化的速度。
10。老化的速度成正比的速度生产超氧化物自由基
何鸿燊的形成2•成正比的水平啊2•出席了接口的内膜矩阵和膜间隙空间,O浓度2•在任何时刻的利率是由生产和消除(48]。何考虑2•非常被动和危险,这是可以理解的,清除超氧化物自由基是非常重要的对于保护细胞免受有害影响的质子化了的形式•HО2。SOD2的活动和SOD1最重要的心脏和中枢神经系统,在选择抗氧化系统相对较弱,而AA和DHA是最高的内容(33]。因为何2•与PUFA和CL在膜内,任何类型的抗氧化剂,包括超氧化物歧化酶,将没有影响造成的老化2•但对其他自由基造成的衰老过程的影响。这意味着,何鸿燊的速率2•形成是严格依赖于超氧化物自由基的生成速率。正如我们上面所讨论的,在老的年龄,当脂肪酸成为能源供应的主要基质,老化的速度也会增加。因此,延缓衰老,首先,需要延迟超氧化物自由基的生产,其次,减少过氧化物转化为•HО2。当地的细胞条件也会影响O2•转换成何2•例如,乳酸积累在高物理负荷或轻度缺氧可能增加心肌细胞氧化损伤骨骼肌细胞或由于acidification-induced更高水平的2•生产(17]。从这个角度来看,我们的讨论特别感兴趣的是最近的出版物Skulachev学院的研究人员与质体醌mitochondria-targeted抗氧化剂的影响作为电子受体(46,98年- - - - - -111年]。
总结Skulachev几个出版物的数据的研究团队,它已经结束98年),plastoquinone-based mitochondria-targeted抗氧化剂操作以两种截然不同的方式:(i)通过防止过氧化反应心磷脂的46,99年轻微的解偶联)和(2)的线粒体脂肪酸所产生的循环,抑制活性氧的形成在线粒体111年]。
Shabalina et al。(2017)使用mtDNA突变小鼠,这表现出过早衰老的明显特征。作者表明,加速老化是由于线粒体ROS增加心磷脂与多不饱和脂肪酸,释放丙二醛和4-hydroxynonenal形成蛋白加合物,从而减少线粒体功能(109年]。对待动物与加速老化SkQ1中和这些变化,线粒体ROS拾荒。作为结果,正常的线粒体超微结构保存在肝脏和心脏;骨骼肌线粒体的磷酸化能力以及褐色脂肪组织产热的能力也有所提高。SkQ1-treated老鼠生活大大延长(335和290天)109年]。
11。结论
在本文中,我们检查了心磷脂的独特结构,这种结构是如何反映在磷脂的几项独特的功能。心磷脂(CL)和磷脂酰乙醇胺(豌豆),保持superstructural组织mitochondria-oxidative磷酸化酶,执行最重要的功能。CL和豌豆都不能建立一个平坦的生物膜,但他们适应蛋白质的功能配合物的锋利的曲线内线粒体膜。在某些地区的IMM,心磷脂创建地区强大的负电荷,当地pH值可能是几个单位低于体相的隔间。我们建议,在这些地区,超氧化物自由基的质子化作用的概率相对较高。结果perhydroxyl激进分子疏水特别是与PUFA的双键和亚油酸反应心磷脂,产生相应的外消旋混合物的isoprostanes和isoketals PUFA和氢过氧化亚油酸酯。这就解释了为什么CL和豌豆是最常见的标记的具体在线粒体氧化损伤。损害CL和豌豆逐渐混乱的结构组织的功能配合物的氧化磷酸化以及其他线粒体的酶。由于这个原因,我们认为氧化损害CL和豌豆是老化的主要原因与年龄有关的疾病。因此,mitochondria-targeted抗氧化药物的发展,类似于SkQ,非常希望找到和做一个现实的存在神秘的“青春的灵丹妙药。”
缩写
| AA: | 花生四烯酸(C20:4ω6) |
| 蚂蚁: | 腺嘌呤核苷酸移位酶 |
| 肤色线: | 心磷脂 |
| 考克斯: | 环氧合酶 |
| DHA: | 二十二碳六烯酸(C22:6ω3) |
| 何2•: | Perhydroxyl激进 |
| IMM: | 内线粒体膜 |
| IsoPs: | Isoprostanes |
| IPLP: | Isoprostane脂质过氧化作用的途径 |
| 液态氧: | 脂氧合酶 |
| LP: | 脂质过氧化作用 |
| 大都会: | 代谢综合征 |
| mtDNA: | 线粒体脱氧核糖核酸 |
| 没有: | 一氧化氮自由基 |
| O2•: | 超氧化物自由基 |
| 哦: | 氢氧自由基 |
| 石: | 线粒体外膜 |
| ONOO¯: | 过氧亚硝基 |
| O2知道了¯: | Peroxynitrate |
| OXPHOS: | 氧化磷酸化 |
| 豌豆: | 磷脂酰乙醇胺 |
| PGF2: | Isoprostanes含f型prostane戒指 |
| 后卫: | 前列腺素 |
| PUFA: | 多不饱和脂肪酸 |
| 随著: | 反向电子传递 |
| ROS: | 活性氧 |
| SOD: | 超氧化物歧化酶 |
| SOD1: | 细胞质的同种型铜、Zn-SOD |
| SOD2: | 线粒体Mn-SOD同种型。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是支持R01HL124116和R01HL144943国立卫生研究院资助。