文摘
脓毒症是目前的一个主要原因新生儿发病率和死亡率的人口。与炎症、氧化应激参与有害的通路激活在新生儿败血症,最终导致器官功能障碍和死亡。氧化还原瀑布在脓毒症主要是由il - 6和引发刺激在新生儿和包括多个有毒流程,直接细胞损伤引起的活性氧,激活基因表达导致炎症和氧化应激反应,放大和线粒体功能障碍。一旦促炎和prooxidant通路造成病原体刺激,建立自我维持的不利的氧化还原循环接踵而至,导致氧化应激相关细胞损伤,独立于激活病原体本身。尽管在新生儿脓毒症诱导抗氧化系统,作为一种适应性反应氧化增加负担,氧化还原平衡的一个条件有利于氧化途径发生,导致增加氧化应激损伤的标记。因此,抗氧化治疗将起到有益的作用在新生儿败血症,可能打断prooxidant途径和防止有害的氧化还原的维护周期,不能直接受抗生素治疗的影响。,抗氧化制剂研究在临床设置辅助治疗新生儿败血症包括褪黑激素和pentoxifylline,都显示出可喜的成果,而新颖的抗氧化分子,随着药物不良反应和内皮素受体拮抗剂,目前正在调查在动物模型。最后,mitochondria-targeted抗氧化治疗可以代表一个有趣的研究治疗新生儿败血症。
1。介绍
尽管一般患急病的新生儿重症监护,改善脓毒症仍然是新生儿死亡的主要原因之一全球人口(1]。据报道,在一个整体,新生儿败血症发生在1每1000活产[2];然而,报告发病率高达3%到20%的人口早产新生儿,由于存在多个共存院内败血症的危险因素(3]。新生儿脓毒症的死亡率是严格依赖于致病病原体和孕周的患者,死亡率高达20%非常早产新生儿中观察到2,3]。
根据国际儿科败血症共识会议的指导方针,新生儿败血症被定义为临床综合征的特点是存在感染和全身炎症反应综合征(SIRS) (4,5]。众位包括核心温度稳定性不足、心动过速或心动过缓,呼吸急促或不明原因需要机械通气,白细胞计数升高或产后抑郁时代(4]。目前被广泛接受的是感染性侮辱由于病原体入侵无菌组织仅仅代表了脓毒症的启动,而随后过程导致脓毒症综合征是由一连串的炎症和氧化机制,一旦激活,独立行动从病原体的存在本身6]。
证明,至少在成年人,免疫系统显示了一个典型的两阶段反应在脓毒症,表现为促炎介质的初始增加了转向抗炎细胞因子,也无力的t细胞,apoptosis-induced适应性免疫系统的细胞损失最严重的情况下(7]。免疫系统的激活在脓毒症是由一个复杂的平行链氧化还原事件的成年人(8和新生儿9),这部分两个种群之间的差异。氧化还原级联由免疫激活包括代一致的活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS), DNA转录的激活过程,和线粒体功能障碍,最终导致多器官功能障碍和死亡(8,9]。
2。新生儿败血症的氧化还原状态
2.1。氧化还原败血症级联
而肿瘤坏死因子-α(tnf)在成人脓毒症的发病中起着举足轻重的作用[8)、白介素- 6 (IL)和引发代表相关细胞因子主要在新生儿败血症的起始级联(9]。水平的il - 6和引发显著增加感染性新生儿健康对照组相比,早发性(EOS)和晚发性败血症(洛杉矶)10,11)至少在12 - 24小时内从脓毒症的发病10],提出了作为有用的标记为脓毒症的早期诊断新生儿在实验设置,当可用时,也在临床实践11,12]。然而,最近的证据表明,细胞因子表达谱可能持续新生儿脓毒性不同,据败血症的时机表示和病人的胎龄。在一个小的术语和晚期早产新生儿,tnf增加EOS和洛与健康对照组相比,但也只有洛显示患者il - 6和il - 10水平上升13]。此外,促炎细胞因子tnf和il - 6在脓毒症的急性期,调节抗炎细胞因子il - 4和il - 10在亚急性阶段优先过表达(13),提供证据表明两阶段免疫反应,典型的成人脓毒症,可能会发生在新生儿。免疫反应的比较在早产新生儿败血症≥32或< 32周的孕龄显示介质的先天免疫反应,c反应蛋白(CRP)和SC5b-9增加两组,但是促炎细胞因子作为移行,tnf、il - 6和调节只有在子群与孕龄≥32周,而两组显示抗炎细胞因子水平的增加、il - 4和il - 10 (14]。脓毒症过程中细胞因子的差异表达表明部分不同的路径可以参与的初始引发败血症过程在不同妊娠年龄。
建议,促炎细胞因子的释放后,几个氧化应激相关通路通过不同的机制被激活,触发启动一个自我维持的“败血症氧化还原循环,最终导致细胞氧化损伤和线粒体损伤9]。根据这个模型,细胞因子诱导的核转录因子的激活kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF -κB)构成过程的第一步9]。一些观察与NF -一致κB在新生儿败血症(激活15,16),在小鼠模型B群链球菌新生儿败血症,c-Jun n端激酶介导法途径证明发挥关键作用在脓毒症的炎症的编排,其抑制显著抑制促炎细胞因子的生产(17]。同样,最近表明,蛋白激酶D NF -至关重要κB途径激活期间B群链球菌脓毒症(18]。NF -κB作为一个强大的转录因子与DNA结合,激活不同的基因的转录包括诱导一氧化氮合酶(间接宾语)和环氧合酶2 (cox - 2)8,9),导致增加产量的一氧化氮(NO)、超氧化物(分别9]。过氧化物含量进一步增加了细胞因子诱导的直接激活NADPH氧化酶(9]。在新生儿败血症的心肌细胞模型,挑战与革兰氏阴性脂多糖(LPS)诱导NADPH过度,导致cox - 2通过map激酶/ NF -超表达κB-dependent机制(19]。因此,直接NADPH氧化酶的活性和NADPH-induced cox - 2 upregulation有助于增加胞质过氧化物(6]。超氧化物然后dismutated H2O2由细胞质CuZn-superoxide歧化酶(SOD) (6]。在新生儿sepsis-induced肺损伤小鼠模型,LPS-induced肺细胞因子表达式,中性粒细胞涌入,NF -κB易位在NADPH oxidase-deficient抑制动物(20.]。符合这些观察,也LPS-induced基质金属蛋白酶表达减少,以及肺泡不良改造以降低肺的肺泡和复杂性alveolarization [20.]。这些观察表明,NADPH氧化酶可能发挥关键作用在确定肺结构的破坏,典型的支气管肺的发育不良(桶)21在感染性早产新生儿。
水平的提高没有被证明在新生儿败血症(22,23]。特别是早产新生儿< 27周的孕龄基础水平较低的更成熟的患者相比,但没有产生大量的在前两天的菌血症,同时表明基底的生产没有和调制生产可能与孕龄(23]。在一群词或短期内与EOS新生儿,循环相比没有明显高于控制(24]。此外,iNOS-deficient小鼠模型提出了低程度的暴露后炎症大肠杆菌(25],伊诺过度也证明了实时PCR在新生儿呼吸道上皮细胞受到挑战金黄色葡萄球菌和葡萄球菌epidermidis与促炎细胞因子upregulation [26]。
不,连同ROS,直接抑制线粒体的电子传递链(27,28),导致受损的能源生产和积累的线粒体超氧化物(9,27,28]。线粒体功能障碍被证明是有害的促炎和prooxidant路线的核心成人脓毒症(8]。在线粒体中,过氧化物反应没有生产peroxinitrite,进而分解氢氧自由基和二氧化氮(9]。这些高活性物种进一步影响线粒体功能(9),在新生儿败血症的细胞模型,peroxinitrite显示抑制线粒体功能(29日),从而有利于维护线粒体内的有害的途径。另外,超氧化物阴离子导出了不正常的电子传递链(等)可以接受歧化作用到H2O2由MnSOD线粒体内,然后释放细胞溶质(9]。因此,由于NADPH氧化酶活动,cox - 2表达,和不正常的线粒体等,越来越多的H2O2积累在细胞溶质和激活NF -κB,从而完成一个有害的自我维持的氧化还原循环(9]。
在早产新生儿,氧化途径激活在脓毒症与既存的prooxidant交互状态。ROS增加生产早产新生儿所演示的,造成氧事件和机械通气(30.- - - - - -32),早产是众所周知的与氧化应激相关疾病的风险增加,桶和早产儿视网膜病(31日]。另一方面,受损的抗氧化能力在早产新生儿了,因为不适当的中断placental-fetal传输的抗氧化分子和内生产量不足32]。事实上,胎儿的抗氧化酶水平(群魔),SOD、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)及谷胱甘肽还原酶(GR)逐步增加妊娠期间,并联表面活性剂体系的成熟和早产动物模型未能引起SOD、GPx反应(氧化挑战33,34),与足月新生儿,证明诱导群魔在胎儿窘迫的情况下(35与高FiO]或复苏2(36]。氧化还原状态的不平衡支持prooxidative通路在早产新生儿脓毒症也可以与桶的发病机制和长期神经发育的后遗症中观察到这个群体腐败事件后(37]。尽管确切的致病的机制导致新生儿败血症的长期不良结果仍有待阐明,它提出了直接氧化增加负担和激活的细胞凋亡中发挥重要作用在组织损伤8]。在中枢神经系统的不断发展,ATP水平下降和增加prooxidant物种,造成有害的氧化还原循环,将严重影响线粒体的功能和渗透率(38]。特别是从线粒体细胞色素c的释放细胞溶质通过caspase-mediated将激活细胞凋亡信号通路(39]。还存在值得注意的是,,的元素proapoptotic bcl - 2家族和凋亡蛋白酶激活因子1被证明是在新生儿脑组织相比成人脑组织(39),表示优惠proapoptotic通路的激活后新生儿有害刺激。少突细胞祖细胞和底板神经元的细胞种类主要参与白质损伤的发病机理和脑栓塞室周的新生儿,尤其容易受到氧化应激(40,41]。细胞凋亡的细胞种类也会涉及视力损害的发生,因为这将有害地影响视神经的发展和视觉皮层的40,42]。类似地,提出了氧化损伤和细胞凋亡参与长期呼吸障碍的发病机理,桶,因为氧化增加负担和夸张的方面也证明了细胞凋亡在新生儿呼吸系统疾病(43- - - - - -45]。在肺组织,激活细胞凋亡导致逮捕alveolarization的正常过程,这是典型的病变的新桶(21]。
尽管线粒体损伤没有专门调查新生儿,这样的机制可以在新生儿败血症的设置有关。在动物模型中,新生儿内毒素与肉碱palmitoyltransferase减损,酶控制脂肪酸进入线粒体脂肪酸氧化的速度,在发展中心脏和肾脏(29日]。线粒体酶的活性以孤立的发自内心的,而不是从肾、败血性的新生大鼠明显受损,可能因为有害活性氧的影响等29日]。此外,谷氨酰胺治疗,抗氧化剂代理增加克雷布斯循环中间体和支持氧化磷酸化,被证明是有效地降低tnf和il - 10的循环水平刚出生的老鼠暴露在有限合伙人,虽然它产生没有影响脂质过氧化指标和生产(46]。这些结果符合前面的恢复线粒体超微结构的观察后暴露在细胞模型中谷氨酰胺治疗新生儿败血症(47]。线粒体功能障碍方面在脓毒症可能是早产新生儿的主要人口的重要性,因为他们表现出微分基底线粒体功能相比,足月新生儿(48]。特别是复杂的活动III和IV呼吸链,丙酮酸脱氢酶和柠檬酸合成酶测量肌肉线粒体从解剖,被证明是明显低于早产新生儿相比,大一点的孩子,建议年龄相关性线粒体呼吸链的功能(48),这将使更多的早产新生儿的风险增加能源赤字,因此器官衰竭,特别是叠加线粒体损伤在脓毒症。
2.2。氧化应激和抗氧化防御的标志
的循环氧化应激的标记的酶和非酶的抗氧化防御在新生儿败血症少广泛研究成人患者相比(表1)。在新生儿败血症的、循环的tnf水平和丙二醛(MDA),一个共同的标志多不饱和脂肪酸过氧化反应,被证明是健康对照组相比显著增加(49,50]随着抗氧化酶黄嘌呤氧化酶,SOD、GPx,而过氧化物酶和尿酸水平抑制(49]。此外,GPx子集的新生儿与脓毒性休克患者明显高于败血症,但没有脓毒性休克(49),暗示优惠hyperactivation有关谷胱甘肽的抗氧化途径在感染性休克。在44新生儿败血症,MDA, SOD、GPx,和猫相比显著增加控制,而尿酸和白蛋白水平显著降低(51),和类似的变化也观察到那些因为死于脓毒症的新生儿相比,幸存者(51]。
这些数据符合prooxidant通路的激活和活性氧过剩在脓毒症中,平行的活动增加抗氧化防御系统,然而,无法应对氧化增加负担,导致有害细胞的影响,证明了增加氧化损伤的标记(49]。根据这些观察,在新生儿败血症模型获得的盲肠的结扎和穿孔(CLP)在小猪,总氢过氧化物(TH)和生物抗氧化电位(BAP)都增加了术后1小时假的动物相比,和软面包卷仍明显高于6小时学习期间(52]。TH和软面包卷是平行的增加显著增加tnf和il - 6的感染性动物相比,控制,和积极的相关性是观察到小时post-CLP TH和软面包卷之间,TH和tnf,求饶,il - 6 (52),这表明炎症通路之间的相互交互,氧化应激在新生儿败血症。与这些数据一致,最近,过量的活性氧产量直接证明了DCF荧光技术在肾皮质的重要部分的刚出生的老鼠暴露在有限合伙人(53]。
120年一群早产新生儿平均出生胎龄31周,包括20证明EOS患者,20例高度可能的EOS,和80年未感染的控制,氧化应激和炎症标记物在脐带血样本被证明发生在败血症患者明显高于与控制(54]。特别是蛋白质羰基,标记的蛋白质氧化、和硫代巴比土酸活性物种(TBARS),脂质过氧化作用的标志,增加与il - 6和il - 10水平在脓毒症患者,临床证明或高度可能控制相比,在证明脓毒症患者相比,控制(54]。只有TBARS和il - 6,但其他标记,在组显著增加证明败血症和高度可能的脓毒症(54]。根据ROC曲线分析、TBARS和il - 6显示了EOS的最佳性能诊断研究中标记曲线下面积为0.88。多元逻辑分析比较TBARS和il - 6表明TBARS EOS是更好的预测和TBARS是唯一独立标记与EOS (54]。TBARS早产新生儿和il - 6水平也呈轻度至中度相关临床脓毒症严重程度得分,尽管这些标记和sepsis-related死亡率之间没有相关证明(55]。一些氧化应激的标记,以及指标的抗氧化防御,可以即时测试(POCT)、氧化应激之间的关系标记的确认和脓毒症严重程度将主要相关的急救护理设置。特别是,可用或正在开发过的氧化应激和抗氧化测试(包括氧自由基状态56,57),氧自由基防御测试(56,57),8-hydroxy-2脱氧鸟苷(58],3-nitrotyrosine [59],CuZn SOD [60),软面包卷,测量铁的还原能力亚铁离子(57],iridium-reducing化验,特别敏感的谷胱甘肽(61年]。尽管目前这些研究了poct在成年人,他们会为危重新生儿提供了几个优势,及时分层的脓毒症严重程度和确定一个病人会特别受益于抗氧化策略,需要小的血液样本,可能监控抗氧化剂治疗的反应。目前,氧化应激标志物之间没有关系已经建立和发展长期在新生儿败血症的不良结果;然而,一些炎症生物标记,S100B adrenomedullin,和特异性神经元烯醇酶也被证明是新生儿脑损伤的标志(62年]。此外,脐带血水平的氧化应激标志物与自由radical-related疾病,包括在早产儿IVH,新生儿(31日),需要说明的研究以评估早期标志物是否可以预测新生儿感染性的长期结果。
在一个小群新生儿感染性术语,预处理的脂质水平peroxidation-derived醛,MDA和4-hydroxylalkenals (4-HDA)被证明是大约2倍高于健康对照组(63年]。52新生儿在洛杉矶和平均35-36周胎龄,血浆脂质过氧化标记和蛋白质羰基证明显著增加在证实或临床脓毒症患者相比,感染控制(64年]。研究红细胞selenoenzymes显示增加GPx水平临床脓毒症患者和减少硫氧还蛋白还原酶水平证明脓毒症患者相比,控制(64年),证明微分调节抗氧化selenoenzymes在脓毒症。SOD和CAT增加在败血症的患者中,展示一种自适应抗氧化剂氧化应激反应在脓毒症,而红细胞硒、红细胞谷胱甘肽,而硒蛋白P,主要的血浆硒蛋白明显减少证实或临床脓毒症患者相比,控制,显示消费selenium-containing抗氧化分子(64年]。
根据现有证据,在新生儿败血症,氧化应激相关通路和抗氧化防御出现诱导;然而,氧化还原平衡有利于氧化应激可能发生时,氧化损伤的标记相比,增加控制(49,50]。整合与观察,70年新生儿平均出生胎龄36周,总氧化剂状态(TOS)与总抗氧化状态(助教)都发生在败血症患者增加预处理时期与控制和氧化应激指标(OSI)和服务条款的比例比/助教,也增加了(65年),证实氧化应激通路的患病率在抗氧化防御。服务条款和助教也研究了监测治疗和治疗后显著降低在败血症的病人相比,预处理的水平。此外,paraoxonase-1 (PON-1),位于高密度脂蛋白酶抑制脂蛋白氧化低密度脂蛋白(66年),这是减少在成人脓毒症(67年),显著降低出现在新生儿败血症的治疗前相比,控制和治疗后的水平(65年]。败血症的患者在治疗后,更高的助教水平观察控制相比,虽然服务条款和PON-1没有显著差异,表明补充抗氧化防御可能继续超越初始氧化破裂。与这些研究结果相比,在一群早产新生儿平均出生胎龄34周的红细胞GPx没有差异,GR,和猫之间发现了败血症的病人和控制在脓毒症的临床过程,虽然在败血症的病人在60天猫活动显著增加相比,控制和GPx活性相比,抑郁第0天(68年]。
绒毛膜羊膜炎是一个著名的胎儿和新生儿感染的危险因素,尤其是早产新生儿,约5 - 17%的早产新生儿的母亲绒毛膜羊膜炎发展EOS (69年,70年]。在早产新生儿胎龄< 30周,氧化应激标记,isoprostanes nonprotein-bound铁,和高级氧化蛋白质产品证明是显著增加新生儿脐带血的母亲与组织学绒毛膜羊膜炎相比,对照组(71年]。此外,显著正相关被发现主要新生儿围产期变量的多变量分析调整组织学绒毛膜羊膜炎和绳之间水平的氧化应激标记,表明增加胎儿氧化负担在intra-amniotic感染(71年]。此外,水平的提高氧化标记脯氨酰氨基酸酶、基质金属蛋白酶,服务条款,和OSI阴道冲洗液中演示的健康孕妇早产胎膜早破(PPROM)相比,控制与完整的膜,而抗氧化参数,如PON-1和总抗氧化能力(TAC),显著降低(72年]。此外,脯氨酰氨基酸酶、基质金属蛋白酶和oxidative-antioxidant状态参数显著不同绒毛膜羊膜炎的女性相比,那些没有绒毛膜羊膜炎PPROM组和脯氨酰氨基酸酶水平,矩阵metalloproteinase-13,服务条款,TAC, PON-1证明预测绒毛膜羊膜炎PPROM组(72年]。这些结果部分不和谐的与氧化应激标记的观察可测量的量在183孕妇羊水PPROM但缺乏intra-amniotic感染或组织学绒毛膜羊膜炎对氧化应激和抗氧化生物标志物的水平73年]。认识提高,intra-amniotic感染、组织学绒毛膜羊膜炎和funisitis没有明显影响脐带血TAC,铁降低抗氧化能力,TBARS,先进的糖化结束产品,氧化应激的标记的后代165怀孕复杂化PPROM [74年]。一个整体,尽管增加胎儿和氧化负担可能发生由于PPROM绒毛膜羊膜炎,尽管混合结果报道,目前,没有结论可以在新生儿败血症关于其作用,因为没有氧化平衡数据可用于新生儿发展EOS的子集孕产妇绒毛膜羊膜炎的结果。
2.3。肠道菌群与氧化应激
胃肠系统最近被证明参与氧化破裂在早产新生儿败血症,提供证据表明host-microbiota交互可能的重大感染性条件下(75年]。粪便样本5对双胞胎意味着孕龄30周,每组包括一个败血性和一个控制的孪生兄弟,被用于微生物群分析和肠细胞全基因组表达分析剥落了。感应多个基因参与的促炎和prooxidant通路了新生儿感染性肠细胞的控制相比,这样的基因表达变化被微生物群转向平行的优势肠道菌减少的拟杆菌和双歧杆菌,可能造成氧化应激和低度炎症在肠道粘膜(75年]。之间未发现显著负相关拟杆菌和双歧杆菌和8个基因参与氧化应激,也进一步tnf基因与IL-1beta信号通路(75年]。这些结果与先前的研究一致的血液全基因组表达谱在极低出生体重婴儿(出生),证明超表达的基因参与先天免疫和炎症在败血症的病人相比,控制(76年]。这些方面的重大可能早产新生儿的人口,他们表现出基底肠道炎症相关基因的超表达术语的新生儿相比,通过全基因组测序的stool-derived mRNA (77年),和过表达状况脓毒性通路il - 1受体相关激酶2,纤维母细胞生长因子受体,缝隙连接,和细胞分裂的监管机构78年]。此外,在早产坏死性小肠结肠炎(NEC)的猪模型,肠道蛋白质组学的研究表明,抗生素治疗诱导一些有益的粘膜途径,包括抗氧化,当猫活动显著增加未经处理的动物相比,表明抗生素治疗期间NEC关联到一个更良好的氧化还原,转向抗氧化剂患病率(79年]。
肠道微生物群最近成为一个早产新生儿败血症过程的核心组件的破坏引起的生理肠道殖民积极的抗生素治疗被证明有利于病原体物种的发展和与不良结果(80年,81年]。早期经验性抗生素管理超过5天,没有证据表明阳性血培养,呈正相关,NEC和死亡的风险增加群体的婴儿(ELBW82年)和洛杉矶的发病率增加,365年合并后的结果LOS-NEC-death出生婴儿(83年]。假设,高水平的促炎和prooxidant介质在新生儿败血症的观察,通过炎症器官相声,可能会影响肠道粘膜基因表达谱,导致当地环境炎症和氧化应激,进而会影响微生物殖民,有利于病原体种类(75年]。
抗生素是医疗NEC的里程碑之一,但不适当的抗生素课程相关不良结果,患者的最佳抗生素方案NEC在临床的设置至关重要(84年,85年]。两个最近的调查报道高可变性在不同中心和单中心内抗生素治疗NEC的类型和数量的抗生素治疗和持续时间(84年,85年]。尽管最常报道的方案是阿莫西林的协会或氨苄青霉素、庆大霉素、和灭滴灵84年,85年)基于旧的数据(86年),扩大抗菌谱的标准变量在从业者和手术病人,抗生素疗程时间均没有标准化的持续时间85年]。两个荟萃分析发现证据不足进行具体建议最适当的抗生素治疗的类型和时间(87年,88年];因此,专门研究应该解决最优执行抗生素疗法患者NEC的伤害/收益比率。
最后,提出了不同的抗氧化治疗可有效预防早产新生儿NEC发展。特别是,口服补充乳铁蛋白被证明减少NEC发生在一个荟萃分析(89年,90年],虽然这个证据有中度质量[91年)和重组人乳铁蛋白管理只有在一项研究中,当牛用乳铁蛋白在所有其他人91年]。乳铁蛋白的有益作用在保护肠道黏膜完整性可能与乳铁蛋白本身在粘膜表面的位置,在对比微生物入侵和易位在肠壁[91年]。另一方面,pentoxifylline管理结果显示混合,荟萃分析,并不影响NEC发生(92年]。然而,由于低质量的证据,具体试验调查pentoxifylline NEC治疗预防和治疗是提倡92年]。防治管理NEC减少肠道氧化应激损伤大鼠模型测量MDA,肠道异常,和肠道的tnf水平,而被证明增加当地抗氧化酶的活性(93年]。最后,褪黑激素是假设对NEC开发提供保护,由于其多效性的和multiorgan抗氧化活动(94年];然而,它的潜在用途NEC预防仍然是目前评估的临床试验。
3所示。抗氧化剂在新生儿败血症策略
基于氧化负担增加新生儿败血症的证据,治疗策略针对促炎和prooxidant途径将是有益的;然而,尽管有前景的结果在细胞和动物模型,来自临床试验的证据仍然是有限的。新生儿数量,直接抗氧化抗氧化治疗在脓毒症调查包括管理和药物抑制prooxidant通路。
褪黑素显示多向性的抗凋亡、抗氧化和抗炎作用在体外和体内,直接清除活动对活性氧和其他氧化剂和抗氧化酶的刺激,如猫,SOD、GPx, GR, gamma-glutamylcysteine合酶,谷胱甘肽合成的病原反应酶(95年]。有趣的是,褪黑素积累在线粒体内(95年,96年];因此,它可能当地过多的活性氧产量目标,这是典型的线粒体功能失调在脓毒症(8,27]。在早产新生儿,褪黑素被证明有效地降低氧化应激标记和炎症介质在RDS和围产期窒息97年,98年]。在一个小群新生儿感染性术语,口服褪黑激素治疗前12小时内从诊断(2剂量,10毫克/公斤,在小时间隔)显著降低脂质过氧化标记,MDA + 4-HDA,在治疗后1和4个小时63年)(表2)。Melatonin-treated婴儿还显示白细胞计数显著减少,绝对中性粒细胞计数,和c反应蛋白在治疗后24小时内,同时治疗感染性婴儿呈现稳定的白细胞计数和中性粒细胞计数和CRP水平增加。此外,虽然3 10脓治疗婴儿死亡,死亡病例观察melatonin-treated组(63年]。这些令人鼓舞的结果符合良好prooxidant和促炎通路诱导的抑制褪黑激素治疗新生儿败血症,口服后发生早在1小时(63年]。想法一致,在最近的一次非随机试验包括40新生儿败血症的治疗用抗生素和褪黑激素(20毫克/公斤,单剂量)或抗生素,褪黑激素治疗是降低明显更强的CRP水平和改善临床参数相比单独抗生素治疗(99年),它也显示改善临床脓毒症得分相比,抗生素治疗仅在一群50感染性新生儿(One hundred.]。这些数据也整合的有益影响的观察褪黑素在新生儿时期,时间均显示nitrite-nitrate和促炎细胞因子水平降低褪黑激素管理相比,治疗手术后新生儿(101年]。有趣的是,更高的褪黑激素水平与洛相比在新生儿败血症的未感染的控制(102年),这表明褪黑激素内生生产可能是调节在脓毒症,参与抗氧化防御。基于这些有利的初步数据,随机对照试验是保证评估的有效性和安全性褪黑素作为一种辅助治疗新生儿败血症(103年]。
取得了可喜的成果在抗氧化治疗新生儿败血症pentoxifylline管理,产生一些抗氧化剂和抗炎活动,减少谷胱甘肽水平恢复,线粒体可行性维护、抑制tnf生产、保存适当的内皮功能和适当的凝固活动,和预防胃肠道血管收缩(104年]。随机对照试验,包括120名新生儿在洛杉矶和平均30周胎龄,pentoxifylline管理(5毫克/公斤/小时输液为6天6小时)与降低tnf和CRP水平,减少需要血管加压的,短时间的呼吸支持和抗生素治疗,缩短住院时间,降低播散性血管内凝血病的发病率,代谢性酸中毒,血小板减少症(105年)(表2)。然而,没有观察到的差异之间的短期死亡率和发病率pentoxifylline-treated和未经治疗的新生儿感染性105年,106年]。荟萃分析包括6个小型研究,pentoxifylline管理新生儿脓毒性被证明有效地降低全因死亡率和住院时间,和亚组分析显示显著降低死亡率在早产儿中,证明了脓毒症患儿,在革兰氏阴性脓毒症患儿92年),导致这样的结论:pentoxifylline可能代表一个有益的辅助治疗新生儿败血症,虽然需要较大的试验是为了定义pentoxifylline疗效和安全性。有趣的是,在体外pentoxifylline最近被证明新生儿的发挥更强大的抗炎作用比成年人(107年]。脐带血和成人血液中与LPS刺激,pentoxifylline治疗抑制TLR-mediated细胞因子水平,tnf和IL-1beta剂量依赖性的方式,这种效果更加明显在脐带血相比成人血(107年),这表明pentoxifylline辅助治疗新生儿人口可能尤其有益。
母乳的正常组成部分,乳铁蛋白是一个抗感染和抗氧化剂代理,代理通过铁封存和直接不利影响病原体细胞膜(108年]。在一个随机对照试验,包括472年出生的婴儿被随机分配单独乳铁蛋白和乳铁蛋白和益生菌或安慰剂,乳铁蛋白单独或结合的补充益生菌显著降低发病率的洛杉矶,真菌和细菌,与安慰剂相比,109年]。此外,最近的一项荟萃分析包括6个随机对照试验表明,乳铁蛋白补充在早产新生儿肠内喂养,单独或结合益生菌,减少了洛杉矶的发病率和NEC阶段II或III,尽管总体死亡率没有影响89年]。然而,目前没有证据表明可用乳铁蛋白可能有益影响的政府在新生儿败血症;因此,还需要进一步的研究来评估是否乳铁蛋白可能是有益的不仅作为一种预防措施,也作为一种辅助治疗新生儿败血症和建立最佳给药方案。有趣的是,在15个早产新生儿血清乳铁蛋白水平明显下降证明脓毒症患者相比,那些临床败血症和与白细胞计数呈正相关,或绝对中性粒细胞计数,这表明最低的乳铁蛋白在更成熟的婴儿可能是导致次优的白细胞活动和补充乳铁蛋白可能是特别有效的人口(110年]。
维生素E,主要是循环直接抗氧化剂,进行了广泛的调查预防prematurity-related死亡率和发病率的和被证明是有效地减少颅内出血的发生率和视网膜病变早产出生婴儿的子集的荟萃分析包括26个随机对照试验(111年]。然而,补充维生素E与脓毒症的风险增加相关的静脉和nonintravenous管理和血清维生素E水平高于截止3.5 mg / dL是积极与脓毒症的风险增加相关111年),导致的结论是,常规补充维生素E在早产新生儿不能推荐。在最近的一次随机开放研究包括65早产新生儿平均出生胎龄34周,维生素E补充剂降低GPx活性在30天内感染性新生儿相比,治疗感染性新生儿虽然也发生在败血症患者减轻减少GPx观察脓毒症发病后60天(68年]。此外,补充维生素E抑制GR活性在治疗败血症的病人,同时增加GPx活性在控制相比,未经处理的控制68年]。直接清除效果的组合与GPx活性增加维生素E会导致增强的H2O2去除和减少病原体放电循环的效率,因此可以解释维生素E-supplemented新生儿败血症中观察到的风险增加(68年,111年]。
其他抗氧化剂措施与潜在功效在新生儿败血症临床设置包括硒的研究发现,(112年和补锌113年),和布洛芬治疗114年]。
药物不良反应(3-methyl-1-phenyl-pyrazolin-5-one)、自由基清除剂中引入最新的年实验设置,产生多种抗氧化效果,如氢氧自由基清除,抑制hydroxyl-dependent脂质过氧化反应,和电子捐赠ROS (115年),导致动物模型的有利影响新生儿缺血脑病(116年]。在新生儿败血症的小猪模型,药物不良反应是证明减少TH水平CLP后1小时,nitrite-nitrate水平3和6小时感染性未经处理的动物相比,显示良好的抗氧化作用[117年)(表3)。这些变化被临床改善脓毒性动物,平行,表现出更高的心输出量和平均动脉压,降低心率,和更长的生存时间处理与未经处理的动物,暗示可能有益的药物不良反应在新生儿败血症的临床过程(117年]。此外,药物不良反应延迟tnf治疗动物和预防激增的增加高机动组框1 (HMGB-1),核转录因子参与系统性炎症反应(117年]。在同一动物模型,药物不良反应也被证明是有效地降低sepsis-related肺动脉高压和之间的比例意味着肺循环和体循环动脉压tnf水平正相关,这表明药物不良反应可能产生抑制tnf行动释放(118年]。在一个小的儿童脑梗塞患者,药物不良反应最近与改善神经结果没有显著的不利影响(119年]。
内皮素系统参与脓毒症是众所周知的,作为endothelin-1 (ET-1)诱导激活NF -κB-mediated促炎通路和粘附分子的表达120年)和ET-1水平出现在新生儿败血症的增加,特别是在肺动脉高压的情况下(121年,122年]。内皮素受体拮抗剂的注入ETR-P1 / fl被证明有效地降低血清亚硝酸盐和硝酸盐、tnf和HMBG-1新生儿败血症的小猪模型也在降低肺动脉高压和增加平均动脉压和生存时间(123年)(表3)。按照这项研究中,在相同的动物模型中,治疗ETR-P1 / fl减少TH, OSI(计算总氢过氧化物/生物抗氧化电位),和il - 6在CLP 3和6小时后,指示衰减prooxidant和促炎的侮辱124年]。目前,内皮素受体拮抗剂从未在新生儿临床调查。
线粒体功能失调是器官损害的关键因素在脓毒症(8,28),mitochondrial-targeted抗氧化治疗在临床前模型研究了成人脓毒症(125年]。为了实现抗氧化保护线粒体、潜在有用的策略包括ROS拾荒者的管理,专门针对线粒体和线粒体内的行动在需要的地方,或诱导内源性线粒体的抗氧化系统125年]。特别,主要研究了代理通过接合的抗氧化分子亲脂性的阳离子,积聚在线粒体,线粒体膜电位驱动,MitoQ,包含泛醌抗氧化剂一半,或片段的接合与稳定的硝基氧自由基TEMPOL抗生素,能够接受电子不稳定的ROS, dismute超氧化物阴离子,发挥catalase-like活动(125年]。其他策略在调查中包括管理的小型合成肽(SS肽)和食腐动物活动,选择性地集中在线粒体和增强作用的内生N-acetyl-l-cysteine线粒体的抗氧化防御系统的管理,在线粒体中积累,增加当地的谷胱甘肽的可用性或遗传方法,与MnSOD [adenoviral转染125年]。目前,这些策略在新生儿败血症模型研究;因此,mitochondrial-targeted抗氧化治疗可以代表未来潜在的研究领域的新生儿败血症。
4所示。结论
氧化应激和炎症通路、证明在新生儿败血症发挥重要作用在体外和体内。然而,很少有证据目前可用的辅助抗氧化治疗新生儿败血症的临床实用性。
一些相关研究的局限性研究氧化应激和抗氧化治疗新生儿败血症可能部分限制可用的证据的质量。大部分的研究评估新生儿败血症是基于血清抗氧化酶活动测量,可以受溶血过程实际上提供了部分不同证据相比,基于红细胞水平观察测量(68年]。此外,从动物实验获得的数据在氧化应激标记或抗氧化剂治疗新生儿败血症可能不严格反映了新生儿败血症的临床条件,在实验设置,动物模型是挑战与高水平的有限合伙人或细菌,通常不是这样在临床实践52,53,117年,118年,123年,124年]。作为临床观察认为,并不是所有的研究报告严格的入选标准,定义是否EOS和洛杉矶或只包括两类之一;因此,结论来自这些研究可能是误导的氧化还原病理生理学EOS和洛杉矶部分不同。此外,有些研究只包括culture-proven败血症,其他人包括证明和临床脓毒症,和其他人没有指定这方面。然而,由于几个nonsepsis-related围产期变量可以影响新生儿的氧化应激,只有数据来自证明脓毒症病人应考虑充分可靠,而来自临床脓毒症患者可能只是反映了不同条件下激活氧化应激通路的影响。最后,临床研究调查的有用性抗氧化治疗在新生儿败血症往往缺乏严格的随机化,导致证据,虽然承诺,需要得到适当的设计研究。
尽管有一些局限性,现有证据表明氧化应激过程被激活在新生儿败血症,带来潜在的临床实用性的基础的抗氧化剂作为辅助治疗新生儿败血症的策略。抗氧化剂,实际上,在新生儿败血症抵消有害prooxidant周期,收益,一旦启动,独立于病原体本身,因此不受抗生素治疗的影响。还需要进一步的研究来确定有用的代理和规范抗氧化治疗新生儿败血症。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。