氧化应激的作用在人类肺结核的病理和管理

文摘

结核病,由细菌引起的结核分枝杆菌,全球死亡率的主要原因是由于一个传染病。病原体主要通过气溶胶传播,特别是感染肺泡巨噬细胞在肺部。肺发展各种生物机制,包括氧化应激(OS)反应,对抗结核感染。结核分枝杆菌感染引发活性氧的生成由宿主吞噬细胞(主要是巨噬细胞)。对常用抗生素产生抗药性的发展构成了挑战治疗结核病;这通常表现为耐药结核病(mdr - tb)。操作系统和抗氧化防御机制在结核感染和治疗中起着关键作用。例如,一些一线/二线抗生素antitubercle建立管理,随后以非活性的形式转化为活性形式的组件系统响应的主机(一氧化氮,年代氧化)和病原体(过氧化氢酶、过氧化物酶酶,EthA)。此外,结核分枝杆菌生存发展机制高在宿主操作系统负担,包括增加细菌NADH / NAD吗⁺率和增强细胞内生存(Eis)蛋白质、酶类、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶。在这里,我们审查肺操作系统之间的相互作用及其影响都激活antitubercle抗生素和使用的策略结核分枝杆菌对于生存至关重要的药物敏感和耐药细菌的亚型。然后概述潜在的新疗法是基于标准的抗结核的抗生素结合辅助代理可能会限制的能力结核分枝杆菌对抗宿主操作系统响应。

1。介绍了肺结核

结核病死亡率在世界范围内的主要原因是由于一个传染病,仅2016年一年就造成大约167万人死亡(1,2]。估计有1040万例新病例,2016年全球疾病的对应年度发病率约为每100000人(1401]。结核病发病率最高的被认为在南非(781/100,000)、莱索托(724/100,000),和菲律宾(554/100,000)在2016年[1]。全国五个国家记录超过050万新病例,占全球总量的50% > 2016年,即,India (2,790,000 cases), Indonesia (1,020,000 cases), China (895,000 cases), Philippines (573,000 cases), and Pakistan (518,000 cases) [1]。

世界卫生组织(世卫组织)已结束结核战略目标全球结核病死亡率降低95%,结核病的发病率90%不到10例每100000到2035年,相对于2015年的水平(3]。在工业化国家如澳大利亚被认为结核病负担较低(2014年全国发病率5.7/100000 (4]),世卫组织还建立了具体的低目标2035年结核病发病率国家结核病的pre-elimination(定义为< 10每百万人口结核病病例),到2050年消灭结核病(< 1 TB病例每百万人口)[5]。达到目标,消除结核病需要主要的进步我们对疾病的生物学的理解,以及改进的有效性和可访问性的预防,诊断和治疗干预措施。

2。结核病的发病机理

结核病在人类主要是由细菌引起的物种,结核分枝杆菌,但也可以由其他成员造成的结核分枝杆菌复杂的(MTBC),包括m . africanum和牛分枝杆菌。它主要是通过释放气溶胶传播从肺部的活动性结核病患者通过咳嗽、打喷嚏或吐痰。感染新宿主的吸入含有病原体的液滴后开始深入肺部的气囊。肺泡巨噬细胞,细菌成为内化的居民。结核分枝杆菌能够防止吞噬体成熟,因此,与溶酶体融合(6,7),使巨噬细胞内的病原体持续(8]。在这个阶段,活动性结核病并非不可避免。在大多数人感染结核分枝杆菌,接着就是潜伏性感染,细菌是保持在一个低复制,但可行的,国家在肺以最小的临床体征或症状明显(9,10]。

2016年,胡本和多德的比例确定潜伏感染了结核病的世界人口为23.0%(95%的不确定性区间[UI]: 20.4% - -26.4%),或约17亿人11]。然而,high-carriage率为随后的易感宿主疾病提供了一个水库,age-weighted的终生发展的风险潜伏性感染临床结核病人已经被估计为12%12]。此外,大量的人每年患活动性结核病最近密切接触索引结核病病例之后(13]。

如果被感染的巨噬细胞无法包含复制的结核分枝杆菌,一个肉芽肿炎性疾病的结果。在这里,更多的巨噬细胞周围感染的巨噬细胞和融合生成一个多核巨细胞(14]。成熟的人类发现了结核的病变包括干酪样坏死组织的中心地带接壤T淋巴细胞和巨噬细胞和一个还包括骨料的B细胞(14]。持续的炎症会导致肺结构的改造,这表现为广泛的纤维化,空化,牵引支气管扩张、支气管狭窄,或肺实质破坏15,16]。结核引起的病理结果显著肺功能损害以1秒用力呼气量 在诊断预测(17]。除了呼吸困难,额外的活动性结核病的症状包括发热、盗汗、体重减轻。没有合适的化疗,治疗痰检阳性结核艾滋病毒阴性个体之间有10年病死率为53%和86%,加权平均数为70% (18]。

即使成功的坚持和完成结核病治疗,患者可能产生长期的气流阻塞和前一个限制性肺功能的丧失。大型国际以人群为基础的研究中,阻塞性肺疾病负担(粗体),调查协会的气流阻塞和肺活量的限制与结核病的历史。研究人口来自18个国家的14050个参与者的一项研究中,研究建立,结核病是显著相关的自我报告的历史与气流阻塞(调整或2.51(95%置信区间:1.83—-3.42))和肺活量的限制(调整或2.13(95%置信区间:1.42—-3.19))(19]。大胆的研究的作者得出结论,结核病的历史”应被视为一个潜在的重要的原因阻塞性疾病和低肺功能,特别是在结核病是常见的“(19]。因此,识别的具体机制和事件,导致结核病患者肺组织损伤对回火疾病的影响至关重要。

3所示。氧化应激对肺部的影响

氧化应激(OS)出现由于不平衡自由活性氧(ROS)和抗氧化机制20.,21]。在肺,有操作系统相对于其他器官的风险更高(22]。在生理条件下,肺是暴露于大约10 - 15000升的空气每一天,每一次呼吸包含大量的外源氧化化合物,如污染物、烟草烟雾,过敏原(23]。所有这些外生因素刺激炎症细胞产生自由基(20.,24]。此外,在这种情况下,酶反应途径,比如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶类、髓过氧化物酶、黄嘌呤氧化酶,和嗜酸性粒细胞过氧化物酶被激活产生内源性活性氧,过氧化氢、氢氧自由基和过氧化物自由基(24]。为了补偿这个负担,肺发展大量抗氧化防御机制。

有两种截然不同的群体的抗氧化过程:酶和非酶的系统。酶促抗氧化过程中肺包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶,而非酶的过程涉及铁蛋白、抗坏血酸血浆铜蓝蛋白、胡萝卜素(24- - - - - -26]。在一起,这些抗氧化机制缓冲氧化剂和维护氧化平衡肺。然而,重要的是要注意,这些复杂的抗氧化机制可以不知所措如果ROS的产生大于细胞清除的能力,导致操作系统(20.,24]。

过量的活性氧的形成可以发起一系列的化学反应和破坏细胞组件,包括蛋白质、脂类和核酸20.,24,25]。此外,ROS也可以启动炎症信号级联通过蛋白激酶通路、转录因子、促炎的监管者和基因表达,导致应对免疫系统(27]。大量研究与操作系统各种肺部疾病,包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性肺窘迫综合征,结核病(28,29日]。例如,气道平滑肌细胞与COPD患者隔离了活性氧水平升高而健康的人(30.]。同样,哮喘病人有较高的氧化剂产品,包括过氧化物酶,chlorotyrosine,丙二醛,bromotyrosine [28]。患有急性呼吸窘迫综合征表现出一个氧化剂:抗氧化失衡,以及高水平的过氧化物酶和氧化α1-antitrypsin [28]。

4所示。氧化应激反应对结核分枝杆菌感染

值得注意的是操作系统是一把双刃剑,收益的不加区别的化学方式。尽管ROS可以破坏宿主细胞,它也杀死病原体,包括在主机入侵的病原体。在分子水平上,多余的操作系统造成损害外国病原体通过直接绑定ROS的氨基酸的侧链,如精氨酸、苏氨酸、赖氨酸、脯氨酸和/或组氨酸氧化或修改酪氨酸硝基酪氨酸,影响蛋白质的结构和功能性质(31日]。ROS是高度有毒的细菌,它可以直接破坏DNA,蛋白质,脂类或间接通过氧化破坏核酸的核苷酸池(32]。据报道,这种损害是由于ROS和细菌之间的相互作用通过各种生化过程,包括芬顿反应和三羧酸循环(32]。

此外,过量的活性氧产量可以引发一系列的氧化反应多不饱和脂肪酸存在于微生物的细胞膜(s),统称为脂质过氧化(31日]。这些反应可以严重破坏和影响微生物的体内平衡(31日]。因此,人体产生适量的活性氧对病原体的抗菌防御阿森纳。例如,先天免疫细胞,如中性粒细胞、使用免疫过程称为呼吸爆发作为抗菌防御念珠菌病的快速生产和释放活性氧在入侵白色念珠菌(33]。

结核分枝杆菌入侵和宿主巨噬细胞内的复制。作为一种免疫反应,受感染的巨噬细胞发起一个呼吸破裂,产生高水平的ROS抵消并杀死分枝杆菌(34]。调节血清丙二醛水平(脂质过氧化指标)患者中观察到结核分枝杆菌疾病与健康对照组(34]。指出的生存能力是很重要的结核分枝杆菌高度依赖宿主免疫细胞产生的活性氧的水平(35]。是否被ROS水平结核分枝杆菌抗氧化系统,则病原体将继续生存和复制的主机(35]。

从力学上看,在所有的ROS,一氧化氮(NO)是一个主要的贡献者作为抗结核剂。没有被巨噬细胞没有合酶合成,没有synthase-deficient老鼠表现出增强的易感性结核分枝杆菌(36]。活动性肺结核患者肺没有更高水平的(36]。活性氧的积累在操作系统可以进一步产生过氧化物,通过单电子还原过氧化氢和羟基自由基链式反应(32]。尽管研究报告说结核分枝杆菌具有细菌杆和过氧化氢酶降低过氧化物和过氧化氢,分别没有countermechanism羟基自由基(32]。有趣的是,结核分枝杆菌响应ROS浓度的方式。暴露的结核分枝杆菌ROS的低浓度(0 - 5.0毫米过氧化氢)没有对细菌细胞生存能力的影响,但它发起响应基因的表达对活性氧(敏感37),而高浓度的活性氧(50 - 200毫米过氧化氢)被发现是致命的结核分枝杆菌细胞(37]。集体,当宿主细胞产生的活性氧的水平很低,结核分枝杆菌触发释放DNA damage-responsive基因启动DNA修复机制内的细菌来抵消ROS(造成的损害37,38]。然而,这种反抗的机制结核分枝杆菌不能防止高浓度的活性氧(37,38]。

5。化疗的肺结核

药物敏感肺结核的标准治疗方案推荐的人需要病人采取四种药物:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和2个月,紧随其后的是延续与异烟肼和利福平一个额外的4个月(2 hrze / 4 hr) (39]。这是一个漫长的治疗细菌性疾病的持续时间,和临床试验正在进行中确定一个有效,缩短疗程。这包括bedaquiline、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺(BPaMZ)方案和bedaquiline pretomanid,和linezolid (BPaL)组合,目前在先进的2期临床试验通过结核联盟(https://www.tballiance.org/)。

新方案的开发管理的另一个司机结核病是耐多药结核病的出现,对关键的一线药物,异烟肼和利福平。有一个近似估计增长95%耐多药结核病例从2009年的每年250000到2016年的每年490000例(40]。此外,还有一个额外的110000例病例中,容易受到异烟肼耐利福平,但在2016年(1]。新结核病例的比例最高的国家是MDR位于世卫组织欧洲区域,大约有71000个事件rifampicin-resistant结核病和耐多药结核病病例出现在2016年(41]。例如,在白俄罗斯、新结核病例的38%和72%的2016年以前治疗的病例MDR [1]。这是紧随其后的是俄罗斯联邦,之前新结核病例的27%和65%的病例治疗MDR同期(1]。

耐多药结核病是困难和昂贵的治疗。治疗完成从整体结核病的83%成功率下降54%的耐多药结核病例全球由于更高频率的治疗失败,追踪损失和死亡的患者(1]。此外,估算成本与治疗结核病的大幅增加,从药物敏感结核病(17000美元在美国,€10282年的15个欧盟(EU)国家,每箱),耐多药结核病(134000美元在美国,€57213在15个欧盟国家,每箱)(42,43]。推荐的标准治疗耐多药结核病人由一个密集的8个月阶段至少有五个有效的抗结核药物,其中包括吡嗪酰胺(D1组)和至少四个核心二线药物:一个从A组,一个从B组,至少从C组(表两种药物1)。当药敏的隔离或药物中毒病人防止最小数量的五个有效的抗结核药物,药物组D2和D3被添加到使五(总数44]。然后紧接着延续阶段,至少有三个二线抗结核药物最有效的针对特定病人的隔离结核分枝杆菌,总共20个月的治疗时间(44]。2016年,世界卫生组织更新其治疗指南和建议更短的9 - 12个月的治疗耐多药结核病持续时间根据其成功使用在孟加拉国和其他几个国家45]。这里的方案由4 - 6个月密集阶段七药物,即。,moxifloxacin (group A), kanamycin (group B), prothionamide (group C), clofazimine (group C), pyrazinamide (group D1), high-dose isoniazid (group D1), and ethambutol (group D1), followed by a 5-month continuation phase with moxifloxacin, clofazimine, pyrazinamide, and ethambutol [45]。这个新方案降低了耐多药结核病的治疗费用,预计将减少从治疗病人的损失。

结核病治疗与患者的毒性水平有关,在某些情况下,要求停止特定的药物。与肝毒性相关的一线药物异烟肼和吡嗪酰胺(46]。随着利福平,他们也与肠胃不适和皮疹(46]。乙胺丁醇,另一方面,会导致眼部毒性(47,48]。二线抗结核药物而言,莫西沙星和其他氟喹诺酮类原料药携带的风险在心电周期的延长QT间隔(49]。卡那霉素和其他二线氨基糖甙类,需要肠外注入,与听力损失相关联,肾毒性,皮疹,过敏症,周围神经病变49]。Prothionamide引起胃肠道紊乱,包括呕吐,而氯法齐明会导致皮肤变色和QT延长(49]。因此明显,仍有需要改进结核病治疗管理提高结核病药物的疗效,进一步减少的持续时间对患者治疗和副作用降到最低。

6。在结核病的激活作用,氧化过程高活性化合物

几个结核药对病人的一种活动形式,必须激活内部主机。其中之一是异烟肼(isonicotinylhydrazide)。这个药物前体氧化中过氧化氢酶、过氧化物酶酶激活结核分枝杆菌KatG,产生isonicotinic酰基自由基(50]。这夫妻NAD⁺和辅酶ii⁺形成大量的加合物,抑制2-trans-enoyl-acyl载体蛋白还原酶,韩国仁荷,霉菌酸生物合成的基本部分(50]。相反,结核分枝杆菌是特别敏感的操作系统,因此需要KatG抵御活性氧,包括过氧化氢。矛盾的是,在屏蔽有毒的细菌细胞ROS的活动,KatG也暴露了病原体的抗感染作用异烟肼(51]。

二环nitroimidazole Pretomanid,是一个前药,需要激活deazaflavin - - - - - -(代数余子式F420)依赖硝基还原酶(Ddn)产生三个主要代谢产物,与des-nitroimidazole (des-nitro)的主要抗组件(52]。des-nitro代谢物生成活性氮物种,包括不,这些提供厌氧杀死结核分枝杆菌细胞(53]。因此,使用bacterial-encoded酶激活药物前体,pretomanid,造成细胞内水平的nitrosative压力这是有毒的结核分枝杆菌。硫代酰胺、乙硫异烟胺及其类似物,prothionamide,也是高活性化合物和一种酶被激活,EthA,编码结核分枝杆菌。EthA是黄素蛋白单氧酶催化NADPH -和O₂端依赖monooxygenation硫代酰胺(54]。目标韩国仁荷和生成的代谢产物抑制霉菌酸合成以类似方式异烟肼(55]。

7所示。氧化应激机制宽容和耐药性结核分枝杆菌

现在知道结核分枝杆菌显示明显的生存在主机尽管ROS的毒性作用,特别是因其能够有效地监控和对抗氧化还原信号通过一系列的机制。氧化应激和结核病之间的相互作用是描绘在图1。几项研究涉及的关键作用细胞wall-associated脂质(霉菌酸)形成物理屏障来对抗host-generated外生操作系统。利用lipidomic和基因组方法,Portevin等人报道的比例显著差异之间的结构内的霉菌酸变异和演化谱系结核分枝杆菌(56]。差异的存在在细胞壁的霉菌酸可能影响之间的相互作用结核分枝杆菌与宿主细胞(56]。

此外,结核分枝杆菌还开发了几种细胞机制应对氧化还原平衡,也可能影响前线antitubercle抗生素的疗效。例如,增加分枝杆菌NADH / NAD⁺通过突变的比例ndh编码II型NADH脱氢酶,授予coresistance异烟肼和乙硫异烟胺(57]。结核分枝杆菌株表现出耐异烟肼和pretomanid也证明更高的抗活性氧与野生型相比结核分枝杆菌(CDC1551和CB3.3) (34,36,58]。这些菌株也发现过氧化和酸化亚硝酸盐增加阻力35,58]。几株结核分枝杆菌装备产生一个特定的蛋白质,即增强细胞内生存(Eis),它可以检测活性氧和反抗的方式回应59]。此外,结核分枝杆菌可以识别具有蛋白酶体(酶类),修理,并去除氧化改变或损坏的蛋白质(60]。最近,另一个的酶类系统,由NADPH、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)和硫氧还蛋白,已被证明是非常有效的保护结核分枝杆菌对活性氧的压力(60]。结核分枝杆菌利用硫氧还蛋白系统(硫氧还蛋白)为防御操作系统通过二硫还原酶活性调节蛋白质的二硫酚/二硫平衡(61年]。贝茨等人证明,休眠状态结核分枝杆菌nutrient-limiting条件下表现出逮捕增长,减少呼吸率,并增加公差对异烟肼、利福平、甲硝哒唑(62年]。

结核分枝杆菌也表达过氧化物酶系统来维持其毒性,包括烷基氢过氧化物还原酶亚基的表达C (AhpC) [63年]。AhpC相关酶类的家人和包含三个半胱氨酸残基的活性部位和已被证明是过表达结核分枝杆菌表现出耐异烟肼(64年]。分枝杆菌利用AhpC解毒有机过氧化物减少到更少的反应性酒精衍生品。主等人证明AhpC在复活的早期阶段起着重要的作用结核分枝杆菌和/或传播结核分枝杆菌到一个新主机(65年]。

结核分枝杆菌还生成和分泌抗氧化酶持续异常氧化还原环境;这些酶包括SOD和KatG。值得注意的是,结核分枝杆菌港口一个KatG(过氧化氢酶)基因占过氧化氢酶,过氧化物酶和peroxinitritase活动(66年]。KatG也是一个已知的毒力因子结核分枝杆菌因为它艾滋病细菌感染宿主组织内存在(67年]。除了KatG,结核分枝杆菌还包含两个近年,含铁SOD(苏打水或FeSOD)和铜,zinc-containing SOD (SodC或CuZnSOD) (68年,69年]。苏打水在稳态条件下起来从而表达是一个主要的分泌蛋白结核分枝杆菌已被证明能够传授保护与过氧化物在体外实验(70年]。苏打水的表达增强,过氧化氢接触和营养饥饿(62年]。SodC构成只有一个小的分枝杆菌比例超氧化物歧化酶活动;然而,SodC包含lipoprotein-binding站点,这表明它是固定在细胞壁上,并已被证实能保护细菌免受活性氧(71年]。

其他的已经了解最新进展结核分枝杆菌幸存的氧化负担主机。例如,Nambi等人进行全基因组基因交互分析和证明了苏打水形式与DoxX膜相关复杂氧化还原酶(一种膜蛋白)和SseA(硫醇氧化还原酶)。这SodA-DoxX-SseA复杂链接激进的解毒与胞质硫醇体内平衡,在这个复杂的结果和任何异常缺陷回收mycothiol和细胞氧化损伤的积累29日]。总体而言,氧自由基解毒和硫醇之间的协调体内平衡是必需的结核分枝杆菌遇到和克服在宿主体内的氧化环境。

基因组分析揭示了存在heme-based氧化还原传感器(床铺和DosT)结核分枝杆菌,他处(72年]。Kumar等人报道,床铺正迅速autooxidized (Fe会面₃⁺)的形式,而难道存在于O₂绑定(氧)形式73年]。值得注意的是,阿₂,不,和作为配体的床铺,难道73年]。作者还提出,床铺作为氧化还原传感器和DosT主要是低氧传感器(73年]。它也被报道,床铺和DosT激活转录监管机构DosR,领先的感应DosR调节子,艾滋病的厌氧生存结核分枝杆菌并可能导致潜伏性感染(74年]。DosR调节子的生存起着至关重要的作用结核分枝杆菌缺氧微环境(在厌氧休眠),以及快速复苏的细菌再现性一旦有利的生长条件为准(75年]。从力学上看,杨等人证明了脱乙酰作用DosR增强其dna结合蛋白的能力,促进目标基因的转录(主要是黄素腺嘌呤二核苷酸绑定、氧化还原酶活性和辅酶绑定),从而允许结核分枝杆菌转向下休眠缺氧(76年]。

8。潜在的新的结核病疗法针对氧化剂:抗氧化平衡

正如前面提到的,一些一线抗结核药物需要先激活展示他们完成antitubercle属性(57,62年]。激活这些抗高活性化合物是通过宿主的免疫细胞释放的氧化剂的作用[77年]。然而,细菌的进化能力中和主机的操作系统也导致了这些“灭活”形式的药物的nonactivation施加对病原体的影响。因此,有必要研究和开发药物的潜在限制的能力结核分枝杆菌应对主机的操作系统,同时提高高活性化合物的活化和消除细菌。

有趣的是,针对细胞色素P450酶结核分枝杆菌也已被建议作为一个潜在的新类的来源的药物治疗耐多药结核病[78年]。同样,针对氧化磷酸化(NADH脱氢酶、甲基萘醌类的生物合成、终端氧化酶,ATP合酶)与特定抑制剂(吩噻嗪衍生物,DG70 imidazopyridine酰胺,diarylquinolines),结合antitubercle药物,短期和有效的治疗是一个激动人心的小说大道(79年]。值得注意的是,抑制细菌氧化磷酸化也可能导致限制在主持人“持续程序”的形成。

治疗半胱氨酸浓度和时间的方式(增加耗氧量)最近被证明,以防止“持续程序”和异烟肼耐药性的出现通过增加呼吸率,从而促进病原体(操作系统和新陈代谢80年]。类似的结果观察利福平。在感染的小鼠巨噬细胞,异烟肼和防治作用的组合(NAC)被发现更有效的消除细胞内结核分枝杆菌仅比异烟肼(80年]。在体外实验表明,半胱氨酸(1天内添加异烟肼治疗时)引起的增加延迟isoniazid-resistant突变体的生长,这是完全抑制浓度最高(4毫米)。有趣的是,异烟肼和异烟肼和半胱氨酸的结合导致strain-independent方式类似的细菌杀死结核分枝杆菌(Mtb H37Rv, Mtb北京,CDC1551)为第一个7天;然而,只有异烟肼/半胱氨酸组合收益率大约6-log杀死3周后最初的文化,没有isoniazid-resistant菌株的开发。因此,补充剂的使用结合antitubercle药物可以预防“持续程序”细菌的形成,以及产生更有效的杀死结核分枝杆菌在较短的时间(81年]。

其他几个潜在的组合治疗策略正在被调查。Vilcheze等人报道,维生素C(4毫米)专门消毒在体外文化的结核分枝杆菌,包括药物敏感(H37Rv)和MDR-resistant (mc²4997)和广泛耐药(TF275)变体的杆菌。维生素C-treated的转录概况结核分枝杆菌在差别显示对这些mbtD基因(含铁细胞的生物合成)(82年]。维生素C的antitubercle活动取决于高浓度的亚铁离子导致增加自由离子的水平,这两种细胞(50 - 75%)和细胞外(4倍)。维生素C治疗(4毫米)也增加了活性氧(过氧化物、过氧化氢和羟基自由基)生产(~三倍)通过Haber-Weiss和芬顿反应,从而导致DNA碎片的终端原位dUTP-biotin尼克结束标签(TUNEL)试验(82年]。维生素C的影响没有观察到当培养结核分枝杆菌在厌氧条件下(氧气 ),暗示prooxidant维生素C的影响(82年]。此外,mycothiol-deficient应变结核分枝杆菌(ΔmshA),高度敏感,操作系统,显示快速增长减少维生素C的存在,证实其杀菌活性氧化过程的作用[82年]。维生素C治疗也影响了FASI (eukaryotic-like脂肪酸合酶I型)可能导致改变脂质生物合成以NADPH浓度的方式。总的来说,维生素C展品杀菌活性结核分枝杆菌最有可能由于其prooxidant活动,至少在在体外文化(82年]。

最近,Vilcheze等人也表明添加维生素C(1毫米)异烟肼和利福平消毒在体外药物敏感的文化结核分枝杆菌比药物更迅速(~ 1周)。类似的效果观察与二线抗结核药物,即氟喹诺酮类氧氟沙星(的),注射卡那霉素(公里),乙(83年),添加维生素C相比减少了杀菌时间9天单独药物(83年]。此外,作者还表明,维生素C结合异烟肼和利福平减少了小鼠的肺部感染细菌的负担结核分枝杆菌在更短的时间只比异烟肼和利福平的组合(83年]。短暂,缓冲溶液1.7解决方案(3 g / kg)的维生素C是腹腔内接种CBA / J雌性老鼠和感染低(28 cfu)或(105 cfu)剂量的高结核分枝杆菌通过气溶胶(H37Rv)路线。老鼠接受降低感染剂量和治疗异烟肼、利福平、维生素C的组合表现出较低的肺部细菌负担(~一个日志)相比,小鼠对异烟肼和利福平平均在感染后4周。Post-6-week治疗,结核分枝杆菌从一个老鼠的肺康复异烟肼、利福平、维生素C和异烟肼和利福平组。老鼠接受高等感染剂量显示显著降低细菌只肺康复治疗6周后异烟肼、利福平、维生素C组(83年]。研究对补充维生素C在结核病的疗效结果很大程度上是积极的(在人类和动物模型);然而,集中研究解决几个尖锐的问题(维生素C数量、范围的活动,等等)在临床试验中可以提供明确的理论基础和底层的作用机制对结核病的治疗(84年]。

另一个化合物,AC2P36 (5-chloro-N - (3-chloro-4-methoxyphenyl) 2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxamide),已被证明结核分枝杆菌通过直接消耗的自由硫醇,特别是在酸性pH值(5.7),并加强antitubercle常用药物的杀菌活性,包括异烟肼和氯法齐明85年]。的antitubercle活动AC2P36似乎与“硫醇压力,导致增加细胞内活性氧的积累,在酸性pH值(85年]。

总的来说,这些研究突出氧化剂的至关重要的作用:抗氧化平衡限制和治疗结核分枝杆菌感染。利用相对安全的和廉价的补充治疗,如维生素C或半胱氨酸,可能有助于细菌杀死细菌通过增加活性氧的负担,改变脂质/硫醇合成在较短的时间内,没有形成的人口在宿主体内耐药“持续程序”。未来的研究还应该重点发展新型战略目标床铺/难道以及霉菌酸生物合成机制结核分枝杆菌生存,结合现有的抗生素可能为改善疗法来治疗这种疾病。

9。结论

氧化应激介导的宿主细胞,特别是巨噬细胞,防止恶性循环中起着举足轻重的作用结核分枝杆菌。然而,某些菌株结核分枝杆菌是已知耐药对抑制巨噬细胞产生的氧化破裂的影响,主要通过存在的脂质、蛋白质、酶和抗氧化防御系统,像SOD, KatG,和DosR调节子,在分枝杆菌。这些行动反抗模式与操作系统。这些抗氧化机制也影响抗生素药物治疗。各种研究成果已导致更好地了解药物敏感和耐多药结核病菌株的影响和小说的生成治疗干预措施应对分枝杆菌的反应对氧化负担。研究只是刚刚开始评估的影响相结合的疗法,包括antitubercle抗生素和代理针对氧化剂:抗氧化剂轴,它可能有利于消除病原体从主机在更短的时间框架。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关本文的发表。

作者的贡献

玛德d . Shastri Shakti Dhar舒克拉,罗南·f·奥图尔的贡献同样工作。

引用

1. 世界卫生组织,全球结核病报告,世界卫生组织,2017年。
2. p . Glaziou d Falzon、k .弗洛伊德和m . Raviglione“全球结核病流行病学”研讨会在呼吸道和危重病医学,34卷,不。1,3-16,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 世界卫生组织,最后的结核战略:全球战略和目标结核病预防、治疗和控制2015年之后瑞士日内瓦,世界卫生组织,2014年。
4. NNDSS年度报告工作小组”,澳大利亚法定传染病的地位,2014:年度报告全国法定传染病监测系统”传染病的情报,40卷,不。1,E48-E145, 2016页。视图:谷歌学术搜索
5. t .教区,j·特纳和n . g .斯托克”amiA是负的调节器acetamidase表达分枝杆菌smegmatis”,BMC微生物学,1卷,不。1,p。19日,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. l . Jordao c . k .黑鞋油,l·马约加·g·格里菲斯和e .麻醉法,“杀死分枝杆菌的巨噬细胞,”细胞微生物学,10卷,不。2、529 - 548年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. d·g·拉塞尔。”结核分枝杆菌:今天在这里,明天在这里。”自然评论分子细胞生物学,卷2,不。8,569 - 578年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. c . de在“许多利基市场和策略使用的致病性分枝杆菌为宿主巨噬细胞内生存,”免疫生物学,卷214,不。7,526 - 542年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. r·奥图尔”第三章——实验模型用于研究人类肺结核、”应用微生物学的发展卷,71年,第89 - 75页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. h . Getahun a . Matteelli r . e . Chaisson和m . Raviglione”潜伏结核分枝杆菌感染。”《新英格兰医学杂志》上,卷372,不。22日,第2135 - 2127页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. r·m·g·j·罗姆和p . j .多德“潜伏结核感染的全球负担:re-estimation使用数学模型,”《公共科学图书馆·医学》杂志上,13卷,不。10篇文章e1002152 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 大肠Vynnycky和p . e .好生命周期风险、潜伏期和串行间隔的肺结核,”美国流行病学杂志》,卷152,不。3、247 - 263年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m·r·赖赫利可汗,t·r·斯特林et al .,”风险和时间的肺结核的传染性肺结核密切接触者中,“《传染病杂志》上,卷218,不。6,1000 - 1008年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 朱查克推瓦蒂m . c .蔡s, g . et al .,”表征的结核性肉芽肿在小鼠和人类肺:细胞成分和相对组织氧张力,“细胞微生物学,8卷,不。2、218 - 232年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. t . s .约旦、e·m·斯宾塞和p·戴维斯,“肺结核、支气管扩张、慢性气流阻塞,”Respirology,15卷,不。4、623 - 628年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. k . Dheda h·布斯,j . f . Huggett m·a·约翰逊,a . Zumla和g·a·w·车”在肺结核肺重建,”《传染病杂志》上,卷192,不。7,1201 - 1209年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. g·p·马奎尔,n . m . Anstey m . Ardian et al .,“肺结核、肺功能受损、残疾和生活质量在一个高负担,”肺结核和肺部疾病的国际期刊,13卷,不。12日,第1506 - 1500页,2009年。视图:谷歌学术搜索
18. e . w . Tiemersma m·j·范德·沃夫m . w . Borgdorff b·g·威廉姆斯和n . j . d . Nagelkerke“自然历史的肺结核:持续时间和HIV阴性患者未经治疗的肺结核死亡:系统回顾,“《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。4篇文章e17601 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a·f·阿马拉尔库顿,加藤b . et al .,“结核病伙伴气流阻塞和低肺功能:大胆的结果,“《欧洲呼吸杂志》,46卷,不。4、1104 - 1112年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. w . c .庄和r .蓖麻,m.d. Shastri“内质网应激和氧化应激:恶性关系与肠道疾病病理生理学,”国际分子科学杂志》上,18卷,不。4 p。771年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. r . Gundamaraju r . Vemuri w . c . Chong d·p·格拉提神和r .蓖麻,“细胞压力信号级联调节细胞命运,”当前的药物设计,24卷,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. p . Cheresh S.-J。金,美国Tulasiram和d·w·坎普,“氧化应激和肺纤维化,”Biochimica et Biophysica学报(BBA)——疾病的分子基础,卷1832,不。7,1028 - 1040年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. e·马里诺·m·卡鲁索d·坎帕尼亚大区,r . Polosa”空气质量对肺部健康的影响:神话还是现实?”治疗慢性疾病的发展》第六卷,没有。5,286 - 298年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. f .奥尔金市中心“氧化应激在气道疾病,”美国胸科学会上补充卷。10日,S150-S157, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. e . Birben m .领域,c . Sackesen s .埃尔祖鲁姆o . Kalayci,“氧化应激和抗氧化防御。”世界变态反应组织杂志》,5卷,不。1,9-19,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. Ghosh和s c·埃尔祖鲁姆“一氧化氮代谢哮喘病理生理学、”Biochimica et Biophysica学报(BBA)——一般科目,卷1810,不。11日,第1016 - 1008页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. g . Choudhury和w·马克尼炎症和氧化应激的作用在慢性阻塞性肺病的病理衰老:潜在的治疗干预措施,”慢性阻塞性肺病:慢性阻塞性肺疾病杂志》上,14卷,不。1,第135 - 122页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. d·h·Ingbar“Fishman的肺部疾病和障碍,”美国胸科学会上,12卷,不。8,1255 - 1256年,2015页。视图:谷歌学术搜索
29. s . Nambi j . e .长比比Mishra et al .,“氧化应激的网络结核分枝杆菌揭示了激进的解毒系统之间的协调。”细胞宿主和微生物,17卷,不。6,829 - 837年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. c . h . Wiegman c . Michaeloudes g·哈吉et al .,“氧化应激的线粒体功能障碍促使炎症和气道平滑肌重构在慢性阻塞性肺疾病患者,”《变态反应与临床免疫学杂志》上,卷136,不。3、769 - 780年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. b . Ezraty a . gennari f·彭,j . f .夹头“氧化应激、蛋白质损伤和修复在细菌中,“自然评论微生物学,15卷,不。7,385 - 396年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. h·阿克和t . Coenye活性氧的作用antibiotic-mediated杀死细菌,”微生物学的趋势,25卷,不。6,456 - 466年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. Dantas本人交出密码,a, m . Ikeh科斯,亚干,和j·奎因”,氧化应激反应在人类真菌病原体,白色念珠菌”,生物分子,5卷,不。1,第165 - 142页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. n . Goyal b卡:辛格,i r·考尔”Neopterin和氧化应激的标记在肺外结核病的诊断,“生物标记物,22卷,不。7,648 - 653年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. h . Jamaati e . Mortaz z Pajouhi et al .,“一氧化氮的发病机理和治疗肺结核、”微生物学前沿,8卷,p。2008年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. j . Idh b·安德森·m·Lerm et al .,”临床菌株的敏感性降低结核分枝杆菌在激活巨噬细胞活性氮物种促进生存,”《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。7篇文章e0181221 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. Voskuil, i l . Bartek k .维斯孔蒂和g·k . Schoolnik”的反应结核分枝杆菌活性氧和氮物种。”微生物学前沿,卷2,p。105年,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. y吴、大肠Gulbins和h . Grassme“鞘磷脂酶之间的串扰和活性氧在分枝杆菌感染,”抗氧化剂和氧化还原信号,28卷,不。10日,935 - 948年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 世界卫生组织,药物敏感结核病治疗的指导和病人护理,2017年更新瑞士日内瓦,世界卫生组织,2017年。
40. c·兰格d . Chesov j . Heyckendorf c . c .梁z Udwadia,和k . Dheda“耐药结核病:一个更新在疾病负担,诊断和治疗,”Respirology,23卷,不。7,656 - 673年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 欧洲疾病预防和控制中心/世卫组织欧洲区域办事处,结核病监测和监控欧洲2018 - 2016年的数据欧洲疾病预防和控制中心,斯德哥尔摩,瑞典,2018年。
42. r·一昼夜的j . Vandeputte g . de Vries j . Stillo m . Wanlin和a . Nienhaus“肺结核病在欧盟的成本:系统分析和成本计算,”《欧洲呼吸杂志》,43卷,不。2、554 - 565年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. s . Bhakta g . s . Besra a . m .厄普顿et al .,“芳基胺N乙酰转移酶的合成需要霉菌酸和复杂的脂质牛结核分枝杆菌BCG和代表一个新型药物的目标。”实验医学杂志,卷199,不。9日,第1199 - 1191页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 世界卫生组织,同伴的世卫组织规划管理指南手册抗药性肺结核瑞士日内瓦,世界卫生组织,2014年。
45. 世界卫生组织,Factsheet-the短耐多药结核病疗法瑞士日内瓦,世界卫生组织,2016年。
46. d .绮c . Valiquette m . Pelletier《,巧克力,和d·孟”严重的副作用的发生率从一线对公开药物患者中治疗活动性肺结核,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷167,不。11日,第1477 - 1472页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. j . e .雷鲍德”,乙胺丁醇的眼毒性及其与剂量的关系,“纽约科学院上卷,135年,第909 - 904页,1966年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. b . e . Gulbay O。美国Gurkan, O。a . Yıldız et al .,“由于公开主要的药物副作用在初始阶段1149年住院病人的治疗肺结核、”呼吸系统药物,卷100,不。10日,1834 - 1842年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. 世界卫生组织,他为耐药结核病的治疗指南,2016年更新。2016年10月修订瑞士日内瓦,世界卫生组织,2016年。
50. g . s . Timmins和诉Deretic异烟肼的作用机制。”分子微生物学,卷62,不。5,1220 - 1227年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. Abubakar, m . Zignol d Falzon et al .,“耐药结核病:有远见的政治领导,”《柳叶刀传染病,13卷,不。6,529 - 539年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. r·辛格Manjunatha, h . i m . Boshoff et al .,“pa - 824杀死了当时结核分枝杆菌通过细胞内没有释放,”科学,卷322,不。5906年,第1395 - 1392页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. 美国Manjunatha、h . i m . Boshoff和c·e·巴里”的作用机制pa - 824:从转录剖析小说的见解,“生物交流与综合,卷2,不。3、215 - 218年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. a t a . Vannelli Dykman, p . r . Ortiz de Montellano”公开药物乙硫异烟胺由黄素蛋白激活单氧酶,”生物化学杂志,卷277,不。15日,第12829 - 12824页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. f . Wang r·兰利g . Gulten et al .,“硫代酰胺药物作用机制对结核病和麻风病,”实验医学杂志,卷204,不。1,第78 - 73页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. d . Portevin s Sukumar m . Coscolla et al .,“Lipidomics和基因组学的结核分枝杆菌揭示lineage-specific霉菌酸生物合成的趋势。”MicrobiologyOpen,3卷,不。6,823 - 835年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. c . Vilcheze t·r·Weisbrod b . Chen等人“改变NADH / NAD⁺比率调节coresistance在分枝杆菌异烟肼和乙硫异烟胺,”抗菌药物和化疗卷,49号2、708 - 720年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. m·a·Firmani, l·w·莱利。”结核分枝杆菌CDC1551是抵抗体外活性氮和氧中间体,”感染和免疫,卷70,不。7,3965 - 3968年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. j . a . Awuh和t·h·弗洛“分枝杆菌在巨噬细胞生存的分子基础,”细胞和分子生命科学,卷74,不。9日,第1648 - 1625页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. 分枝杆菌t . Jaeger“酶类系统”,亚细胞的生物化学,44卷,第217 - 207页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. j . Lu和a . Holmgren“硫氧还蛋白的抗氧化系统,”自由基生物学和医学卷,66年,第87 - 75页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. j·c·贝茨·t·Lukey l·c·罗伯·r·a·麦克阿当和k·邓肯,”营养饥饿的评估模型结核分枝杆菌藉由基因和蛋白质表达图谱持久性。”分子微生物学,43卷,不。3、717 - 731年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. d·r·谢尔曼k . Mdluli m . j . Hickey et al .,”补偿层次分析法在isoniazid-resistant C基因表达结核分枝杆菌”,科学,卷272,不。5268年,第1643 - 1641页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. r . Chauhan s C·曼丁哥语,“定点诱变揭示了一个新颖的催化机理结核分枝杆菌alkylhydroperoxidase C,”生物化学杂志,卷367,不。1,第261 - 255页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. 美国美国主人,p .桑德b·斯普林格诉Deretic e·c·Boettger和g s Timmins氧化应激反应基因结核分枝杆菌:角色ahpC在巨噬细胞抗过氧亚硝基和stage-specific生存,”微生物学,卷148,不。10日,3139 - 3144年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. g·a·迪亚兹和l·g·韦恩”产生的过氧化氢酶的分离和表征结核分枝杆菌”,美国的呼吸道疾病,卷110,不。3、312 - 319年,1974页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. z, c .凯利·柯林斯,d·劳斯和s . Morris”的表达katG在结核分枝杆菌与小鼠和豚鼠的增长和持久性,”《传染病杂志》上的研究,卷177,不。4、1030 - 1035年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. p .安徒生,d . Askgaard l . Ljungqvist j . Bennedsen和苍鹭,“蛋白质释放结核分枝杆菌在增长,”感染和免疫卷,59号6,1905 - 1910年,1991页。视图:谷歌学术搜索
69. y, r . Lathigra t . Garbe d .斤和d .年轻,“超氧化物歧化酶基因分析,23 kilodalton抗原结核分枝杆菌”,分子微生物学,5卷,不。2、381 - 391年,1991页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. k·m·爱德华兹,m . h . Cynamon r·k·r·Voladri et al .,“Iron-cofactored超氧化物歧化酶抑制宿主反应结核分枝杆菌”,美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷164,不。12日,第2219 - 2213页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. d . l . Piddington f·c·方,t . Laessig a . m . Cooper, i m·奥姆镇和n . a . Buchmeier铜、锌超氧化物歧化酶结核分枝杆菌有助于激活巨噬细胞的存活率就生成一个氧化破裂,“感染和免疫,卷69,不。8,4980 - 4987年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. 美国Sivaramakrishnan和p . r . Ortiz de Montellano DosS-DosT / DosR分枝杆菌传感器系统,”生物传感器,3卷,不。3、259 - 282年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. a·库马尔j·c·托莱多r·p·帕特尔·j·r·兰开斯特和a·j·c·Steyn说,“结核分枝杆菌睡眠是一个氧化还原传感器和难道是一个低氧传感器,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。28日,第11573 - 11568页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. r·w·Honaker r . l . Leistikow i l . Bartek和m . i Voskuil”的独特角色难道和床铺DosR调节子感应结核分枝杆菌休眠”,感染和免疫,卷77,不。8,3258 - 3263年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. r . l . Leistikow r·a·莫顿。l . Bartek Frimpong, k .瓦格纳和m . i Voskuil”结核分枝杆菌DosR调节子协助代谢体内平衡,使从nonrespiring休眠迅速复苏,”细菌学期刊,卷192,不。6,1662 - 1670年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. h·杨,w•沙z刘et al .,“DosR赖氨酸乙酰化调节的缺氧反应结核分枝杆菌”,新兴微生物与感染,7卷,不。1,34页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. b . Lechartier s t·科尔,”模式的作用氯法齐明和联合治疗benzothiazinones反对结核分枝杆菌”,抗菌药物和化疗卷,59号8,4457 - 4463年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. s·a·哈德逊k·j·麦克莱恩,a·w·芒罗和c·阿贝尔。”结核分枝杆菌细胞色素P450酶:一群新的结核病药物的目标。”生化社会事务,40卷,不。3、573 - 579年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. 伊克巴尔,s . Bajeli领队人,和a·库马尔,生物能疗法”分枝杆菌:一个新兴的景观药物发现。”病原体,7卷,不。1,p。24日,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. c . Vilcheze t·哈特曼b Weinrick et al .,“强化呼吸防止药物耐受性和耐药性结核分枝杆菌”,美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷114,不。17日,第4500 - 4495页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. k . Sikri p . Duggal C·库马尔et al .,“维生素C多方面的改造增加的敏感性结核分枝杆菌亚种群anti-tubercular药物联合治疗的。”生物氧化还原15卷,第466 - 452页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. c . Vilcheze t·哈特曼b . Weinrick和w·r·雅各布斯。”结核分枝杆菌非常敏感造成的维生素C-induced芬顿反应,”自然通讯,4卷,不。1,p。1881年,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. C . Vilcheze j . Kim和w·r·雅各布斯Jr .)“维生素C强化杀害结核分枝杆菌一线结核病药物异烟肼和利福平的老鼠,”抗菌药物和化疗,卷62,不。3,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. l . Susanto、y Siregar和l . Kusumawati”补充维生素C提高肺结核治疗的痰转换文化率虽然利福平敏感,”IOP会议系列:地球和环境科学,卷125,不。1,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. 郑g·b·库尔森b·k·约翰逊h . et al .,”目标结核分枝杆菌硫醇应力敏感性在酸性pH抗生素杀死细菌和强化,“细胞化学生物学,24卷,不。8日,页。993 - 1004。e4, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2018年玛德d Shastri等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。