文摘

p53构成一种多功能分子,主要参与感知各种细胞的压力。功能性p53利用大量的机制来保护细胞免受有害影响的基因毒性侮辱、衰老值得特别注意的地方。而令人印象深刻的p53的角色被认为仅仅antioncogenic棱镜的作用,它的存在似乎大大底部与代谢异常细胞老化,肥胖,和炎症。p53已经发现调节糖酵解等多种生化过程,氧化磷酸化,脂类分解,脂肪生成,β氧化、糖质新生和糖原的合成。值得注意的是,p53-mediated代谢效应是完全取决于胰岛素作用的结果。积累的数据量确定激活p53是一个因素在高血糖或过多的热量摄入,从而导致轻度慢性炎症和系统性胰岛素抵抗。突出其行动的迹象已观察到肌肉、肝脏、胰腺和脂肪组织与胰岛素信号的衰减。p53监管至关重要的白色和棕色脂肪生成同时作为preadipocyte分化的抑制因子。本文提供了一个深刻的洞察胰岛素抵抗的p - 53依赖的代谢行为指向推广以及有关实验数据obesity-induced p53-mediated代谢异常。

1。介绍

肥胖是现在被称为全球大流行,发病率及其预计增长以非常快速的方式(1,2]。环境因素如高卡路里摄入量伴随着减少能源支出仍视为其主要驱动程序,如何解释深刻的表观遗传研究[3]。然而,肥胖的遗传方面从未被忽视了(4- - - - - -6]。肥胖是一个优秀的背景过多的威胁生命的疾病,如2型糖尿病(T2D)、心血管疾病、非酒精性脂肪肝(非酒精性脂肪肝病),和许多癌症7- - - - - -10]。不可避免的是,肥胖与代谢综合征密切相关(大都会)。后者一个包含一组新陈代谢相关的心血管风险因素,也就是增加糖尿病的进展(11]。T2D的不断升级的全球发病率是惊人的,丰富了糖尿病的预期在2030年成为第七大死因(12]。由于这种戏剧性的数据,有一个伟大的需要调查pathomechanism潜在的糖尿病,它总是伴随着大量的血管并发症(13]。p53是一个非常多才多艺的分子主要涉及传感细胞压力,从而作为一种强有力的肿瘤抑制基因(14]。积累的数据表明p53的pathomechanism参与代谢异常引起的肥胖和高血糖。本文总结发现关于p53在胰岛素抵抗现象中的作用。

2。胰岛素信号通路和胰岛素抵抗

2.1。胰岛素信号

胰岛素是一种合成代谢激素参与葡萄糖和脂质稳态的规定(15]。胰岛素受体(IR)是一种酪氨酸激酶受体,这需要的胰岛素分子二聚和绑定激活。这heterotetrameric受体由2细胞外α子单元和2跨膜β子单元。自身磷酸化的红外结果创建许多phosphotyrosine残留物,作为后续对接网站组件的信号通路。PTP-1B(酪氨酸蛋白磷酸酶1 b)利用其磷酸酶活性改变受体激活的过程,因此在胰岛素信号的负调控因子之一16]。多个phosphotyrosines允许招聘和各种底物磷酸化蛋白,在国税局(胰岛素受体底物)蛋白质值得特别注意17]。磷酸化国税局激活和直接PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase)等离子体膜。PI3K磷酸化PIP2(磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate),从而生成PIP3 (phosphatidylinositol-3 4 5-trisphosphate)。PIP3是脂质信号的关键中间经历由两个脂质磷酸酶去磷酸化,SHIP2 (SH2-containing肌醇5′-phosphatase-2)和PTEN(磷酸酶和tensin同系物)(18]。增加水平PIP3激活丝氨酸苏氨酸激酶基因(phosphoinositide-dependent蛋白激酶1),从而使磷酸化和随后的激活PKB / AKT(蛋白激酶B也称为AKT)和非典型PKC (蛋白激酶C) (19,20.]。他们两人insulin-induced葡萄糖摄取增加GLUT4的触发易位(葡萄糖转运蛋白4)从细胞内囊泡到细胞膜。不仅是一种蛋白激酶凋亡分子(21),但也在所有的代谢影响其活动结果由胰岛素(22]。一种蛋白激酶磷酸化众多下游目标,从而抑制肝糖分解,脂解作用,蛋白水解作用和糖质新生。另一方面,AKT刺激脂肪生成,糖原生成和蛋白质合成。毫无疑问,胰岛素是一种强有力的生长因子触发细胞生长和分化15]。促有丝分裂的活动是发挥主要通过刺激增殖作用的蛋白激酶(MAPK)级联。胰岛素信号通路如图1。


图1
胰岛素信号通路。胰岛素刺激后,胰岛素受体的激活,从而形成许多phosphotyrosine残留物发生。绑定的国税局PI3K蛋白及其磷酸化先于招聘以及后续PIP2磷酸化。注意,PIP3可以转化成PIP2通过PTEN的活动。基因被激活在绑定PIP3,其次是PKC的磷酸化 和AKT刺激对细胞膜GLUT4易位,因此葡萄糖涌入。磷酸化AKT介导的镇压肝糖分解、脂类分解蛋白质水解,和糖质新生以及脂肪生成的激活,糖原生成,蛋白质合成和细胞生存。胰岛素受体的刺激也伴随着绑定适配器蛋白质,称为自燃。随后结合Grb2和Sos蛋白质发起MAPK级联途径。一种蛋白激酶的激活和MAPK级联促进细胞生长。
2.2。胰岛素抵抗

胰岛素的行动是必不可少的能量平衡的维护。它影响大量的激酶和酶在空腹和进食时间,使整个机体的正常运转。胰岛素抵抗是细胞的条件以降低反应循环胰岛素。而精确的分子机制还有待阐明,胰岛素抵抗总是体现在胰岛素信号干扰,从而导致其衰减。有几个分子途径已被建议发挥巨大的作用在这个复杂的代谢紊乱23]。肥胖仍然是主要的风险因素,游离脂肪酸的作用至关重要。从生理上,胰岛素分泌β细胞在提高血糖水平和作用于组织启用快速存储的能量盈余。因此,胰岛素信号最终导致移位修复细胞膜葡萄糖转运蛋白,导致葡萄糖涌入。当热量摄入超过要求,能源主要是沉积在白色脂肪细胞,细胞是唯一安全的脂肪存储(24]。如果持续这种状态,脂肪细胞的肥大和增生。因此,诱导脂肪组织缺氧导致低品位慢性炎症,这引发胰岛素抵抗[25]。作为胰岛素不能进一步在脂肪细胞储存能量,其提出赔偿是必要的。因此,β细胞发生适应性变化以产生和分泌一种令人难以置信的大量的胰岛素。而胰岛素敏感性下降,其抑制影响脂类分解是松了一口气。这导致血液游离脂肪酸水平的增加随后被肌肉、肝脏和胰腺。因此,所有这些组织成为影响lipotoxicity领导直接感应nonadipose组织胰岛素抵抗。然后,糖质新生和肝糖分解不再压抑,引发肝脏葡萄糖输出。同时,脂肪细胞炎症加剧与坏死由于加强巨噬细胞浸润。高胰岛素血症导致β肽疲惫使其功能下降。因此,葡萄糖耐受不良和建立高血糖(26]。β细胞群减少至多60%先于第一2型糖尿病的临床表现(27]。显然,与肥胖和胰岛素抵抗密切相关是底部氧化应激和炎症(26]。

3所示。p53概述

TP53基因已被宣布为主要的肿瘤抑制基因(28),作为其行动的盛行的数量被赋予保护基因组的棱镜。因此,野生型p53损失通常与肿瘤发生的现象29日),使p53复活奇迹般的和有前途的抗癌治疗的目标30.]。这个转录因子广泛被激活的过多的基因毒性侮辱,如缺氧、氧化应激、DNA损伤,与癌基因的激活,只有最重要的(14]。根据压力严重程度和DNA损伤的程度,p53决定是否保存细胞或执行自杀死亡影响的保护从改变其表型恶性。激活p53被迫实施直接的抗增殖计划,但这是由于一系列的细胞事件如细胞凋亡、衰老(不可逆的细胞生长被捕),或细胞周期阻滞14,31日- - - - - -33]。诱导细胞周期阻滞了p53的可能性进行DNA修复(34),凸显出p53的相关性的中介prosurvival和cytoprotective效果。另一方面,细胞凋亡与衰老声称p53肿瘤抑制的主要方法程序,因为他们意识到,当压力会导致不可挽回的和高度危险的DNA损伤。不管实现行为的类型,p53总是旨在阻止有害突变的传播。然而,确切的分子和机械的影响使p53选择生活或者死亡仍然引起一些争议35]。

TP53基因产物是一个广泛的已知的转录激活因子没有直接转录抑制因子(36]。另外,p53可以调解transrepression通过阻止其他转录激活物的绑定到目标站点(37]。其nontranscriptional活动涉及直接与Bcl2家庭apoptosis-regulatory蛋白质(蛋白质-蛋白质之间的关系38,39]。因此,p53诱导线粒体外膜透化作用和细胞色素c的释放,最终导致细胞凋亡。

主要的细胞看门人(40]纠缠到复杂的基因调控网络组成的介质,效应器,coregulators [41,42]。介质应力增敏剂决定p53行动标志着它与足够的铝(转译后的修改)。综述,ATM(共济失调teleangiectasia突变)和AMPK(活化蛋白激酶)是非常重要的。效应器构成一组超过一百个基因,表现出p53-mediated特定细胞的影响。p21被认为是一个主p53效应参与细胞周期阻滞和衰老43,44]。其表达水平无疑是肿瘤抑制基因p53活动的一项指标。此外,众所周知,p53 proapototic基因的表达增加,如彪马(凋亡p53-upregulated调制器)(45),病因46),和伯灵顿47]。虽然coregulators密切配合p53,他们引起组蛋白修饰以及染色质结构的变化(48]。考虑到大量的p53基因和功能目标,各种各样的转译后的修改应用到这个单一蛋白质不足为奇(49]。众多铝影响p53稳定和确定它的后续行动以应对不同的刺激,使细胞救生员迅速采取行动和极端的精度(50]。

3.1。p53活动的监管

基因组的“守护者”受到复杂的规定(51]。即它的稳定性和正是由最亲密的负监管机构监管,MDM2(鼠标两分钟2同族体)(52,53]。这E3泛素连接酶形成一个复杂的p53和决定它的命运将泛素分子的附件。高度MDM2表达进行p53 polyubiquitination从而引发核退化。MDM2-dependent p53 monoubiquitination介导核排除p53和排除了其转录活性54]。明显,p53泛素化水平高度依赖MDM2活动(54]。当基因毒性应激发生时,MDM2活动和p53退化是压抑的。p53经历稳定和积累的过程,其次是tetramerization和绑定到目标DNA序列(55]。作为最亲密的负调节的p53诱导表达,他们联合起来,组成自动调整的反馈循环相关维护平衡的细胞条件。生理、p53穿梭于两个主要的细胞隔间,细胞质和细胞核细胞循环依赖的方式(56]。

如前所述,AKT受到磷酸化胰岛素刺激后(57]。Ser473和Thr308磷酸化是最大的活动要求一种蛋白激酶(57]。这个分子已经报告给执行MDM2 Ser166和Ser186磷酸化(58]。因此,MDM2进入细胞核是提升59以及其self-ubiquitination是有限的(60]。此外,它降低p53转录活性和刺激MDM2泛素连接酶的活动,从而导致p53降解率增加(61年)(图2)。当压力出现,p53旨在阻止细胞生长和生存。因此,它触发AKT退化和transactivates PTEN、著名PIP3磷酸酶(图3)。值得注意的是,PTEN了身体与p53和促进其乙酰化作用,tetramerization, DNA结合和转录活动利用phosphate-dependent和phosphate-independent机制(62年,63年]。此外,PTEN-p53互动强大足以扭转MDM2-mediated p53的抑制64年]。另一研究小组表明,oroxylin-induced PTEN能够减少的速度MDM2转录,因此倾向于p53稳定(65年]。


图2
之间的串扰MDM2、p53在生理条件下和PI3K / AKT通路。胰岛素信号触发细胞生长和存活。AKT激活执行MDM2 Ser166和186年磷酸化从而使p53在细胞质和细胞核的退化。因此,p53不能转录调节过多的目标基因,这些使细胞周期阻滞、衰老和凋亡是至关重要。蓝线表示在生理条件下存在的分子机制。代表响应元件。更多细节请参见文本。

图3
ATM之间的串扰、MDM2、p53和PTEN / PI3K / AKT途径暴露于基因毒性和代谢压力下。ATM激酶经历激活发生在基因毒性压力。它进行MDM2 Ser395磷酸化以及磷酸化的p53 Ser15。MDM2不能负调控p53,立即变得稳定和积累。积极的监管执行p53由于其deubiquitination USP10被激活。核p53 tetramerization允许转录调节基因提供antioncogenic细胞保护。PTEN是p53目标基因负责胰岛素的抑制信号。除了phospho-AKT形成的阻塞,p53触发AKT变幻虫的退化。p53翻译是增强p53mRNA-MDM2复杂的形成和抑制RPL26退化。而蓝线描绘的现象出现在压力发生,红线代表抑制信号事件。 RE stands for response element. Only limited number of regulatory events is shown.

在压力的情况下发生ATM激酶经历Ser1981磷酸化从而被释放的抑制self-dimer复杂(66年,67年]。与此同时,它影响p53稳定通过磷酸化Ser15(老鼠Ser18) [68年,69年]。为了排除p53退化,ATM进行MDM2 Ser395磷酸化(70年]。有趣的是,自动取款机也显示出抑制MDM2通过影响其环域齐聚反应以及E3连接酶持续合成(71年]。一般来说,ATM激活释放MDM2-mediated抑制机制,从而使p53稳定(图3)。ATM进一步强化p53活动水平,围绕p53的抑制剂的抑制72年]。突出,p53立即deubiquitinylated由于USP10(泛素特定的肽酶10)活动(73年]。此外,ATM活动引发级联的分子事件与促进高效p53翻译水平(72年]。是促进通过绑定MDM2 p53mRNA以及通过绕过MDM2-mediated RPL26(核糖体蛋白质L26)降解[73年,74年]。有趣的是,MDM2-p53mRNA交互是必不可少的p53激活引起DNA损伤,因此提供了一个更深层次的理由p53-mediated MDM2感应(75年]。这种监管机制添加一个新的剂量的复杂性p53-MDM2交互和棚屋新MDM2的肿瘤抑制作用。

3.2。p53功能

p53角色丰富和极其多样化(图4)[76年]。不同的细胞定位和浓度可能因素确定p53功能(77年]。p53有牵连,在抗氧化防御78年)、抑制和促进细胞分化[79年,80年)以及老化(81年]。


图4
蜂窝现象大大受p53的影响。

有趣的是,p53已经宣布“分化的监护人”由于其突出的影响几间叶细胞分化程序(79年]。有趣的是,p53扮演双重角色的脂肪生成(80年]。虽然积极参与棕色脂肪形成,它抑制白色脂肪细胞的分化80年]。

p53扮演双重角色对氧化应激现象(77年]。过多的活性氧(活性氧)积累导致基因组不稳定性,成为引发p53激活。一致,p53 transactivates基因与抗氧化防御,如SESN1和SESN2 (sestrin 1和2,分别地。),减少活性氧的水平和保护细胞不受氧化应激的有害影响。抗氧化基因受到永久激活,因为缺乏功能性p53导致增加活性氧水平,其次是DNA损伤(78年]。这一系列事件被证实在许多正常和癌细胞株,表明p53的基本方式施加其antioncogenic效果(78年]。另一方面,感应prooxidant基因p53诱导细胞凋亡机制使用ROS-dependent的方式(77年,82年]。慢性炎症是肿瘤发生的过程,它是激活p53的另一个刺激83年,84年]。p53与炎症因素纠缠在一个广泛的相声,如前面提到的ROS、细胞因子、NFκ激活B细胞的核因子B (kappa-light-chain-enhancer) (84年]。尽管NFκB-p53关系盛产多种机制使他们共同镇压[85年),p53建议通过NF的激活引起炎症κB通路(86年]。令人惊讶的是,NFκB可能是不可或缺的分子对细胞凋亡的p - 53依赖的诱导87年]。

此外,轻微的氧化应激条件加剧单链损害赔偿引入端粒结构(88年]。损失和端粒的缩短形式一般的端粒功能失调,而引起p53激活,导致衰老或细胞凋亡(89年,90年]。然而,衰老被认为是一个主要的机制保护细胞介导的基因毒性影响压力(91年]。缩短端粒是一个生动的细胞老化的迹象,同时创建一个与p53的信号。然而,确切的p53老化作用仍然是不确定的和高度有争议的,因为研究表明p53可以作为其增强或抑制因子(81年]。

p53能够应对代谢压力。例如,葡萄糖剥夺状态感觉到通过AMPK(5′活化蛋白激酶),激活p53和抒发其转录程序(92年]。代谢压力构成巨大威胁向复制保真度力p53关闭促有丝分裂的信号表达的抑制igf - 1 / AKT和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶激酶)途径93年]。根据压力型p53证明规范的表达TSC2(薯球蛋白),IGF-BP3(胰岛素样生长因子结合蛋白3),以及PTEN AMPK [94年]。所有这些负面影响前面提到的促有丝分裂的分子通路组织或细胞类型特定的方式。值得注意的是,PTEN的刺激和TSC2表达尤其insulin-responsive所有组织所示。

随着新分子与p53仍然进入竞技场,整个监管网络的复杂本质的进步非常迅速。仍然持续,许多深刻的研究表明新的基因组的似是而非的《卫报》的角色,甚至超越预期的最坚定的p53人员(95年]。

4所示。p53-Orchestrated调节新陈代谢

p53的通用性也主导新陈代谢,使一个新的维度antioncogenic行动。利用转录激活以及其他机制,对糖酵解蛋白53有很大影响,氧化磷酸化,核苷酸生物合成,以及自噬glutaminolysis或脂肪酸氧化96年]。总之,p53已成为一个重要的代谢体内平衡的调节器96年]。这句话变得尤其突出Warburg效应的情况下,这是一个关键的癌细胞。它是体现为ATP合成主要依赖糖酵解途径,同时忽略了氧化磷酸化。野生型p53表达了截然对立的作用抑制糖酵解和促进氧化磷酸化。生动地看到,p53的metabolic-oriented行动指向中和Warburg效应和恢复生理的ATP生产方式。然而,增加致癌的风险患肥胖症和糖尿病的病人提供了一些线索可能链接到p53功能(97年]。p53的影响行为是完全反对由胰岛素(图的影响5);因此p53可视为从事产生胰岛素抵抗的分子状态(98年]。下面的例子p53-orchestrated代谢调节。


图5
反对由p53和胰岛素代谢调节执行。
4.1。葡萄糖的p - 53依赖的监管流入、糖酵解和糖原生成

首先,p53导致减少葡萄糖涌入通过直接抑制两个葡萄糖转运蛋白的表达,GLUT1和GLUT499年]。后者可能也会压抑通过间接机制(One hundred.]。据报道,即p53表达下调PGC-1α(过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1α),从事GLUT4表达式的刺激肌肉组织(One hundred.,101年]。此外,p53间接压制GLUT3表达式通过影响其他转录因子NFκB (102年]。详细的机制是专注于IKK的抑制α和IKKβNF激酶活动,是至关重要的组成部分κB信号级联。

此外,p53影响胰岛素信号的第一个组成部分。即胰岛素受体(IR)启动子已被证明进行镇压由p53和伴随着其他两个因素,C / EBP (CCAAT-enhancer绑定蛋白)和Sp1(特异性蛋白1)(103年]。

p53-stimulated镇压糖酵解以几种不同的方式执行。首先,它执行己糖激酶抑制HK1 HK2和磷酸甘油酸酯变位酶(PGAM),糖酵解促进第一和第八步骤(104年,105年]。后者没有受到p53转录镇压,但其蛋白质稳定性限制(105年]。己糖激酶upregulation是一个最重要的恶性表型的迹象(106年),同时是最重要的葡萄糖代谢的酶。p53压制己糖激酶和磷酸甘油酸酯变位酶的诱导表达miR-34a [104年]。然而,这些酶可以同样受到相反的规定,从而创建证据p53-stimulated积极调节糖酵解(107年,108年]。上述方面强调了相关性和p53的行为的复杂性。重要的是,p53-miR34信号通路也促成了GPI的镇压(glucose-6-phosphate异构酶),第二个糖分解的催化反应。此外,p53超表达本身已报道的减少与另一个糖酵解酶,醛缩酶C (ALDC) [104年]。

TIGAR (TP53-induced糖酵解和凋亡调节器)p53下游效应器,充当抑制磷酸果糖激酶1 (PFK)酶109年]。PFK催化糖酵解途径的第三步,同时被fructose-2限制酶发生变构调节速度,6-bisphosphatase。TIGAR充当fructose-2, 6-bisphosphatase导致fructose-6-phosphate的积累,其异构化glucose-6-phosphate紧随其后。不仅是TIGAR声称是糖酵解抑制剂,而且磷酸戊糖途径(PPP)增强剂。此外,它提供了防止ROS-dependent损害NADPH的生产所需的形成减少谷胱甘肽(109年]。TIGAR可以激活HK2活动,这可以被视为合理的机制使复杂的糖酵解中间产物方向磷酸戊糖途径,造成更深远的镇压葡萄糖的有氧氧化(110年]。

RRAD (Ras-related与糖尿病)被发现在一些T2D糖尿病患者(111年]。此外,它也同样负责胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少肌肉和脂肪组织(112年]。最近,它被发现p53目标基因参与糖酵解的镇压在缺氧条件下(113年,114年]。的确切机制以防止易位GLUT1细胞的质膜。虽然这项研究是进行肺癌组织,RRAD也可能受到p53监管insulin-responsive组织。

p53连接糖原合成在胰岛素抵抗者的抑制率(115年]。研究方等人提供的数据表明,p63 p53家族中的一员,直接mir-20a-5p的目标。减少数量的microrna导致增加表达p63,其次是与p53的物理相互作用,从而导致p53和PTEN的增加。限制糖原生成被证明是通过PTEN-mediated AKT /葛兰素史克通路抑制。

4.2。p53-Mediated增强氧化磷酸化

,p53视为消极的糖酵解调节器是由于糖酵解酶直接以及间接镇压必不可少的。P53也进行糖酵解途径限制通过深刻地促进ATP合成的氧化磷酸化。glutaminolysis的刺激和脂肪酸氧化(FAO)以及直接诱导的基因影响线粒体呼吸链复合物大大改善代谢开关。此外,这种代谢控制与p53肿瘤抑制的责任和呆在协议提出了完全相反的效果相比,胰岛素信号(图5)。

在生理条件下,丙酮酸,糖酵解的最终产品,转化为乙酰辅酶a。后者作为一个条目的分子在三羧酸循环(柠檬酸)。p53增加乙酰辅酶a的生成速率由于直接监管影响丙酮酸脱氢酶的基因(PDH),丙酮酸脱氢酶复合体的第一个酶的组成部分。P53的基因的表达减少和PDK2(丙酮酸脱氢酶激酶1和丙酮酸脱氢酶激酶2、职责),已知的进行压制的磷酸化PDH [104年,116年]。相比之下,p53显示增加的表达PARK2(帕金),积极调节PDH活动以及增强细胞抗氧化防御(117年]。此外,p53-mediated镇压的乳酸脱氢酶(LDHA)保护丙酮酸转化为乳酸,从而进一步促进乙酰辅酶A的形成(104年]。

p53影响三羧酸循环通过直接诱导线粒体的表达GLS2(谷氨酰胺酶2),也就是俗称的谷氨酰胺水解的过程。这导致谷氨酸的形成和随之增加α酮戊二酸,柠檬酸的一个组成部分。因此,p53加剧线粒体呼吸和随后的ATP产量(118年]。

直接执行p53对氧化磷酸化的影响通过增强SCO2(合成的细胞色素c氧化酶)表达水平。后者一个调节考克斯(细胞色素c氧化酶)复杂,氧气利用率的关键组成部分(119年]。AIF(凋亡诱导因子)是线粒体黄素蛋白推测积极影响线粒体呼吸复杂。至关重要的是,p53执行本构激活AIF的表达,从而使氧化磷酸化效率(120年,121年]。

4.3。p53在糖质新生的规定的影响

作为胰岛素对糖质新生施加高压影响,值得建立准确的p53在gluconeogenic监管中的作用。首先,肝脏p53水平似乎是由营养动态监管的可用性,激活p53和目标基因发生在食品撤军的情况下通过AMPK-mediated机制(122年]。另一个观点是,p53是涉及一个中央节点管理的规定禁食在关键代谢组织,如肝脏、肌肉和脂肪组织(123年]。有趣的是,功能性肝p53的缺失导致有缺陷的糖质新生促进低血糖症(122年]。然而,研究数据引起p53诱导抑制(124年,125年和刺激126年- - - - - -128年对新创葡萄糖生产)的影响。最近的发现表明p53进行直接激活sirtuin蛋白6 (SIRT6),进而促进出口FoxO1 (forkhead盒蛋白质O1)细胞质(124年]。因此,FoxO1并不能够提高表达的两个巨大gluconeogenic执行人,PCK1(磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase 1)和G6PC(葡萄糖6-phosphatase)。然而,积累的矛盾的数据量反映了需要进一步确认具体的p53在这个特殊的代谢途径的调控作用。

4.4。p53的含义一般葡萄糖体内平衡

如上图所示,大量的证据表明p53在葡萄糖代谢的重要影响。除了生化影响,p53信号似乎是构成一般生理葡萄糖稳态(129年,130年]。其影响一直在观察患者t(共济失调teleangiectasia),这非常容易胰岛素抵抗状态,其次是T2D的发展(131年]。ATM蛋白是一个t的触发疾病,同时被认为是一个分子的目标有关的代谢障碍(132年,133年]。它也作为上游中介p53功能(134年]。ATM通过Ser18磷酸化激酶执行激活p53, p53S18A的小鼠模型是用来检查的影响ATM-p53信号通路的生理调节胰岛素敏感性(129年]。这个分子缺陷是负责代谢压力伴随着葡萄糖耐受不良以及随后的胰岛素抵抗。胰岛素信号明显减少,与ROS水平增加有关,这种代谢失衡是逆转的抗氧化治疗(129年]。此外,据透露,高剂量的p53 transactivation域有助于加强保护反对任何有关葡萄糖稳态扰动(130年]。在这项研究中具体p53Ser18缺陷是利用小鼠模型,使观察效果与hzf的p - 53依赖的激活的损失(造血锌指蛋白)在白色脂肪组织135年]。值得注意的是,hzf是一个庞大的脂肪形成。老鼠表现出特定脂肪组织胰岛素抵抗以及肿瘤坏死因子水平的增加α以及脂联素水平显著降低。上述结果证实ATM-p53信号维护葡萄糖体内平衡的重要性。此外,它特别强调脂肪组织功能的价值,如果受到干扰,直接导致胰岛素抵抗和炎症。

另一方面,p53基因敲除小鼠胰岛素,没有表现出任何差异葡萄糖、丙酮酸耐受性测试相比,野生型小鼠(136年]。刺激葡萄糖摄取并没有改变在脂肪细胞siRNA-suppressed p53表达。完全不同的发现源于研究上执行相同的肝细胞治疗。虽然葡萄糖吸收是减少,没有表情的变化GLUT1和GLUT2相比控制肝细胞。同样,磷酸化水平的一种蛋白激酶被发现在两种类型的细胞,剩下的确切p53-mediated机制阐明。然而,p53本身并不是必不可少的一般维护的葡萄糖稳态(136年]。有趣的是,降低血清水平的TP53基因产物在糖尿病患者以及患者葡萄糖耐量(137年]。

4.5。p53诱导调节脂肪酸的新陈代谢

p53已经观察到发挥巨大作用的脂质分解代谢和脂肪酸β氧化(138年]。这有助于第一代谢途径通过直接刺激分子从事脂肪酸从脂肪的释放。即它激活的蛋白质,如细胞色素P450-4F2和4 f3,肉碱O-octanoyltransferase (CROT),两种碱palmityltransferase、CPT1A CPT1C [138年- - - - - -141年]。肉碱乙酰转移酶负责接合脂肪酸肉碱,使其运输到线粒体基质(141年]。细胞色素P450-4F长脂肪链酸羟基化,导致它β氧化(139年]。

Starvation-induced脂类分解报道是由p53通过刺激其下游目标,Ddit4 (DNA损伤诱导成绩单4),在脂肪细胞123年]。p53和脂类分解之间的关系同样与慢性压力超负荷和肥胖的脂肪细胞DNA损伤反应(142年,143年]。

考虑p53-mediated脂肪酸氧化的监管必须要强调的一点是,所有这些经历激活葡萄糖剥夺状态。LPIN1(油脂1)和GAMT (guanidinoacetate N-methyltransferase)表达水平受到p53-dependent增加(144年,145年]。LPIN1展品与两个转录监管机构合作,PPARα(过氧物酶体proliferator-activated受体α)以及PGC-1α(146年]。他们结合细胞的抑制效果与脂肪酸合成和脂肪酸氧化的增强。如前所述,p53与PGC-1被发现直接抑制和互动α之一,主代谢基因表达辅活化因子(101年]。此外,PGC-1α构成p53调节器,迫使它引起基因的转录激活代谢调节和细胞周期阻滞147年]。GAMT表达诱导导致大量增加粮农组织率的机制涉及刺激肌酸合成的145年]。

PANK1(泛酸酯激酶1)水平的影响细胞内辅酶A(辅酶)催化速率限制一步辅酶A合成途径(126年]。据报道是一个直接的积极监管p53基因转录目标。老鼠缺乏功能性PANK1基因和遭受饥饿了缺陷β氧化和糖质新生。因此,p53是涉及这两个过程的增强剂。

有趣的是,粮农组织感应也由RP-MDM2-p53代谢反应通路。RP(核糖体蛋白)成为激活后抑制核糖体生物起源发生在代谢压力。RP MDM2结合,有助于后续p53诱导(148年]。最后,MCD (malonyl-coenzyme脱羧酶),关键酶参与粮农组织的过程中,经历了p53-dependent upregulation。RP-MDM2-p53信号通路促进影响线粒体脂肪酸吸收,MCD酶调节malonyl-CoA营业额和后续CPT1α激活。

主肿瘤抑制基因的行为也针对抑制脂质合成代谢。即G6PD (glucose-6-phosphate脱氢酶)是明显压抑在p53刺激,什么会导致效率降低磷酸戊糖途径(PPP),因此减少了NADPH的水平。这些事件创建一个细胞信号,减少脂肪生成(149年]。

SREBP1c(固醇调节元件结合蛋白1 c),属于家族转录因子调节脂肪形成和脂肪生成150年,151年(差别),受到p53-dependent对这些152年]。SREBP1c刺激的表达FASN(脂肪酸合酶)以及ac (ATP柠檬酸裂解酶),而同样显示接受p53-mediated镇压[138年,152年]。

除了直接代谢酶,调节下丘脑SIRT1 / p53通路与响应对饥饿激素,激素调节食物摄入量(153年]。然而,老鼠缺乏功能性p53并不表现为受损ghrelin-dependent刺激生长激素的分泌。此外,p53-mediated脂肪形成的监管和脂肪生成的基因被发现ghrelin-induced存储的不可或缺的脂质在脂肪组织和肝脏(154年]。

5。组织p53-Mediated变化引发的肥胖和糖尿病的条件

另一个证据表明p53与葡萄糖代谢与响应对葡萄糖振荡以及高血糖的刺激。它已经建立高血糖激活p53及其下游介质导致肌细胞细胞凋亡的(155年]。此外,许多研究已经证明了激活p53在高脂肪和高热量的饮食治疗。发现的新诱因p53诱导鼓励科学界研究p53在多种组织中的作用。

5.1。在胰腺中p53的作用

p53-dependent细胞凋亡之间的关系,高血糖和线粒体功能障碍被广泛研究胰腺RINm5F细胞(156年- - - - - -158年]。首先,很明显,高血糖导致氧化应激导致胰腺β肽细胞凋亡(159年]。建议机制被认为是基于线粒体p53动员,进一步导致线粒体膜电位降低,其次是细胞色素c的释放和分裂的核DNA (156年]。隐含的另一项研究之间的合理联系p53 Ser392磷酸化和hyperglycemia-stimulated p38 MAPK激活β的肽质量下降(157年,160年]。抑制p38 MAPK活动恰逢p53易位的堵塞,降低细胞凋亡率。换句话说,p53 ser392磷酸化被证明是刺激高血糖和p53的线粒体易位。在过去的类似研究,MDM2-p53监管状态以及ATM和AKT监管检查(158年]。AKT发现接受hyperglycemia-dependent磷酸化,磷酸化MDM2 Ser166 [57,59- - - - - -61年,158年]。然而,MDM2 mRNA表达和蛋白质含量大大降低。高葡萄糖的形成似乎支持MDM2-p53抑制胞质复杂,对其核的形成没有任何影响。据报道,ATM核磷酸化与p53 Ser15磷酸化,表明p53激活(68年,69年]。尽管MDM2-p53复杂的形成,p53是稳定和泛素化率是有限的。在最近的一个评论作者提出许多似是而非的机制影响MDM2-p53 autoinhibitory反馈循环(161年]。看来MDM2经历激活在高葡萄糖刺激,但它的泛素连接酶活动干扰。这可能发生由于高血糖诱导的氧化应激和顺向多个磷酸化事件。特别强调ATM激酶的作用,这可能会损害MDM2泛素连接酶活动的磷酸化一些残留在无名指和酸中心域。此外,p53 polyubiquitination可以减少由于ROS-dependent细胞ATP水平的限制。根据作者,高血糖支持p53的形成多功能天车如磷酸化、保利ADP-ribosylation O-N-acetylglucosaminylation,可能导致其稳定和随后的易位线粒体(162年]。所有这些发现都示意图描述图6。


图6
导致p53-mediated高血糖诱导的变化β细胞质量下降。红色线条和箭头表示合理的机制使p53避免退化尽管p53-MDM2复杂的形成。

β细胞凋亡被发现与AGE-RAGE通路(163年]。年龄(先进的糖化结束产品)不仅可以来源于食物,但它们也可以在非酶的糖化过程中形成的蛋白质。愤怒(受体对先进的糖化结束产品)是一种已知的受体结合糖化蛋白质。高水平的年龄是最生动的慢性高血糖的迹象,支持糖尿病并发症的发病机制(164年]。p53也发现细胞凋亡的关键β细胞glycation-serum-induced机制(165年]。研究上执行INS-1细胞和p53的主要鼠胰岛表明转录活动成为大幅增加糖化血清(GS)的存在,导致细胞凋亡。有趣的是,β避免在p53抑制细胞死亡,强调主要的肿瘤抑制基因和AGE-RAGE通路之间的关系。

在一项研究中调查的线粒体功能以及GSIS(葡萄糖诱导胰岛素分泌)MDM2、p53表达水平β肽来自糖尿病模型被发现极大地调节(166年]。缺乏p53抑制了镇压的丙酮酸羧化酶(PC),线粒体酶参与草酰乙酸的生产和NADPH。Downregulation柠檬酸循环的中间体为受损的耗氧量最终导致线粒体代谢功能失调和GSIS缺陷。结果,紧要关头微分p53的作用取决于阶段的2型糖尿病。p53水平可以抑制GSIS而轻微的增加,糖尿病的进展可能会进一步刺激p53 upregulation和唤起β细胞凋亡,从而导致高血糖症。

此外,glucolipotoxicity被证实是一个因素的水平增加细胞质p53由于氧化和ER应激(167年]。抑制相互作用p53和帕金变成了罪魁祸首mitophagy受损与电子系统的干扰交通和顺向细胞ATP赤字。这一系列事件最终导致葡萄糖耐受不良和受损的胰岛素分泌两种类型的糖尿病的动物模型。虽然MDM2-p53关系仍然显得有趣,另一个泛素连接酶,ARF-BP1,据报道,p53的关键活动的背景下,与年龄相关的胰腺β肽可行性和体内平衡。支持这种说法,激活p53被证明引起并发急性糖尿病症状呈现寿命的arf-bp1突变小鼠短(168年]。

据马et al ., NHEJ-p53R172P突变小鼠,这证明缺乏p53和nonhomologous end-joining (NHEJ),表现出严重的糖尿病和间接死在早期的年龄169年]。积累的DNA损伤诱导p53、p21的增加,导致细胞衰老以及减少β胰岛的细胞增殖和总体消耗质量。其他研究表明,独立的刺激引起β细胞代谢压力,DNA双链断裂的形成以及由此导致p53诱导构成的主要机制β肽细胞凋亡(170年]。围绕机械p53丰富的细节,mir - 200用量是描绘成一个p53-amplifying因素促进糖尿病小鼠胰岛细胞凋亡(171年]。另一项研究提供了一个洞察的作用 40 p53, 44 kD p53同种型与截断transactivation域的上下文中β肽生物学(172年]。 40 p53从事设置所有p53亚型之间的平衡。其超表达赋予细胞高度稳定p53,从而煽动加速老化,减毒细胞增殖以及促进一些异常的胰岛素/ igf - 1信号(172年]。虽然 40同种型p53没有转录活动确实影响全身的p53活动形成四聚体由于其能力。研究结果证明, 40 p53的影响β细胞增殖导致进一步β的肽质量下降。葡萄糖耐受不良连同hypoinsulinemia成立于3个月老老鼠,但效果是随着年龄的发展最终导致明显的糖尿病和死亡。增加p21基因表达水平也显示。有趣的是,在另一项研究中,压力激发了p21被唤起β细胞大规模减少通过刺激内在凋亡通路(173年]。相比之下,p21过度被发现的关键β通过抑制细胞复苏β链脲霉素治疗后细胞复制速度(174年]。一致,缺乏或p21基因消融加深glucotoxicity的效果β肽细胞凋亡,同时促进食源性糖尿病(175年]。使用nutlin-3a, p53之间的交互和MDM2的抑制剂,刺激p21表达,从而防止prodiabetic ER-stress-mediated效应的条件和保护β细胞凋亡。同样,nutlin-3, p53的活化剂,表明糖尿病和提出改善体外实验提供抗糖尿病的影响(176年),因此提高一些关于p53 / MDM2的角色关系的问题。

此外,p53被发现纠缠之间的因果关系β细胞死亡和lipotoxicity FFA-dependent AKT激活降低,同时增加在p53水平(177年]。慢性接触远期运费协议被证明刺激p53和间接mir-34a的转录激活β肽,阐明替代机制β肽细胞凋亡(178年]。在另一项研究中,硬脂酸导致活跃的激活(kinase-like内质网的蛋白质激酶),这刺激了p53诱导mir-34a-5p在糖尿病小鼠胰岛和体外研究[179年]。最后,lipotoxicity是通过间接减少诱发bcl - 2 (B细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤2)和BCL-W (BCL-2-like 2), mir-34a-5p的直接目标。它不仅导致敏感性的增强作用β细胞凋亡,而且在胰岛素分泌障碍。

TCF7L2 (t细胞因子7 2)是一个转录因子,它吸引了大量的兴趣最近由于其病因的影响β肽病理生理学以及其与2型糖尿病协会(180年]。其贡献干扰胰岛素分泌,肠促胰岛素效应,间接降低β肽生存丰富的分子与主要的肿瘤抑制基因。即,TCF7L2被雇佣p53-p53INP1分子通路负调节胰岛的命运β肽(180年]。

尽管1型糖尿病之间的联系和p53超出了本文的范围,会使p53的活动同样毫不含糊地证明了在这种类型的环境中β细胞功能障碍(181年]。底部整个机制的存在ROS和炎性细胞因子,诱导物的激活和SAPK。GAD65(谷氨酸脱羧酶65 KDa同种型),这是一个非常重要的支撑pathomechanism自身抗原糖尿病1型,据报道,p53监管(182年]。

5.2。在内皮细胞和肌肉组织p53的作用

考虑到糖尿病和肥胖的后果,内皮功能障碍的作用仍不应低估。High-glucose孵化的内皮细胞诱发SIRT1的减少与较高的乙酰化作用和激活p53音乐会,这引发了内皮细胞的衰老和功能障碍183年]。体内相同的结果(184年]。内皮“代谢记忆”形成的高葡萄糖振荡也正在与p53。这里,p53-MDM2抑制性反馈回路的关键作用以及长期目标基因的激活压力去除后特别强调[185年]。p53的线粒体定位应该是基础代谢记忆现象,进一步导致器官功能障碍和氧化应激伴随着mtDNA损伤(155年]。此外,p53的显著负面影响已经被发现在内皮祖细胞(EPC) [186年]。EPC培养糖尿病环境和EPC糖尿病捐助者表现出加速senescence-like变化。这种效应共存与p21 / p53 / AKT信号通路的激活,指出p53的主要角色糖尿病新血管形成的障碍。另一方面,食源性肥胖小鼠模型启用示范内皮p53的巨大的内皮一氧化氮合酶抑制剂(以挪士)187年]。进一步的研究表明增加p53-dependent PTEN transactivation,因此影响Akt-eNOS通路。随后,它减少了PGC-1的表达α在骨骼肌,其次是显著降低水平的线粒体生物起源和能源消耗。此外,删除内皮p53体现了肌肉葡萄糖摄取增加,由于缺乏p53-GLUT1抑制监管。内皮细胞p53的upregulation声称所有观察到的代谢异常的病原体,包括强化胰岛素抵抗以及脂肪堆积。不靠谱的是,锻炼的差别支持对这些基因p53和TIGAR骨骼肌Goto-Kakizaki(门将)大鼠没有改变SCO2表达式(188年]。因此,运动实现构成武器对p53的危险活动导致降低氧化应激水平以及增强线粒体DNA水平的内容。

5.3。p53的作用在肝脏胰岛素抵抗的形成

非酒精性脂肪肝(非酒精性脂肪肝病)是通用术语定义肝脏异常如肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎(纳什),从而导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(189年]。非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗有关,由于肝甘油三酯积累与提高的循环游离脂肪酸水平。这两个因素进一步加剧炎症状态最终形成一个恶性循环190年]。调节p53证实诱导细胞毒性加剧各小鼠肝损伤模型,非酒精性脂肪肝(191年]。另一项研究调查了p53对细胞凋亡的影响,这是一个基本机制有利于肝细胞消除在非酒精性脂肪肝192年]。p53的数量依赖于肝脂肪变性的严重性,从而导致炎症。p53 upregulation bcl - 2抗凋亡的差别与对这些时,proapoptotic伯灵顿的表情并没有改变。实验小鼠纳什模型表现出p53激活其下游效应器(跟着改变193年]。p21的感应,抑制凋亡Bcl-XL,形成t-Bid证实了p53角色内在和外在的刺激线粒体凋亡通路。相同的营养纳什小鼠模型表明p53诱导提高p66Shc信号、活性氧积累,和肝细胞凋亡,从而促进肝病的进展(194年]。在小鼠模型获得的表达变化经评估患者的肝脏样本的特点是不同的非酒精性脂肪肝严重程度。其他发现连接非酒精性脂肪肝病理与p53 / miRNA34a通路,已知压制SIRT1 (sirtuin1)表达式195年]。选择性抑制剂名为pifithrin - p53转录活动α(击球)为高脂肪食源性非酒精性脂肪肝小鼠模型。免去p53-mediated抑制性影响,SIRT1 / PGC1的激活α/ PPARα和SIRT1 / LKB1 / AMPK途径。因此,malonyl-CoA脱羧酶(MLYCD)进行了活化导致malonyl-CoA浓度的减少。正如上面提到的,这一步总是紧随其后的是CPT1活动的增强,从而诱导β脂肪酸的氧化。值得注意的是,肝脏脂肪堆积的水平是减少,体现的减少脂肪变性,氧化应激和细胞凋亡。有趣的是,击球时作为一个因素降低总体脂肪堆积在高脂肪饮食治疗(195年]。增加水平的p53在肝细胞在体外糖尿病动物模型(196年]。所有上述p53-based机制导致肝细胞的凋亡在非酒精性脂肪肝呈现在图7。


图7
p53诱导细胞活动促进肝细胞凋亡。

p53水平调节肝细胞的治疗与饱和脂肪酸(SFA)及其抑制导致SFA-induced细胞死亡的预防197年]。再次,p53和胰岛素之间的对抗活动强烈强调,引起胰岛素治疗p53的有害影响。此外,如前所述,p53超表达肝脏糖尿病或非酒精性脂肪肝患者的差别可能造成的对这些mir-20a-5p,顺向抑制糖原合成和肝胰岛素抵抗[的引入115年]。

以前观察到患者的肝纤维化和p53积累之间的联系研究,其中,hepatocyte-specific Mdm2-knockout老鼠(198年]。减轻抑制MDM2促使p53引起自发的肝纤维化。这没有发生肝功能异常当p53受到伴随的删除。p53间接促进了CTGF的合成(结缔组织生长因子),这是一个臭名昭著相关参与纤维化病理生理学,分子通过下调mir - 17 - 92集群基因(198年]。

令人惊讶的是,p53的影响活动的上下文中测量葡萄糖稳态在胰岛素抵抗糖尿病老鼠是非常有益和描述为胰岛素样糖尿病作用[199年]。中p53的生化指标的改善如葡萄糖或血清甘油三酯水平。此外,糖原生成基因受到实质性upregulation gluconeogenesis-associated的差别与对这些。积极的改变在肝和胰腺胰岛素受体前体基因表达水平报道,PPAR -γ、GLUT2 GK(甘油激酶)。总的来说,这些结果强烈反对先前的发现,从而展示神奇p53-stimulated影响葡萄糖稳态的特别关注改善肝脏的胰岛素敏感性。

5.4。p53的角色在脂肪组织胰岛素抵抗的形成

p53高程的最初含义经典insulin-responsive组织遗传性肥胖是脂肪细胞所示( )的老鼠152年]。这项研究旨在评估p53的表达和其靶基因(p21, MDM2-2,伯灵顿,和IGFBP-3)在禁食和重新喂料时间。令人惊讶的是,所有枚举分子的表达被证明是在重新喂料增加刺激。在这项研究中,SREBP-1c透露由p53表达下调,突出p53的作用作为一个重要的脂肪生成抑制因子。p53大幅高水平的生动与obesity-induced胰岛素抵抗,创造出越来越多的问题与脂肪组织的确切性质的存在。

开创性的研究由Minamino等人建立了非常重要的作用的脂肪组织p53 upregulation增加胰岛素抵抗[127年]。最重要的是,白色脂肪组织来自雌性Ay治疗小鼠模型表现出p53、p21表达增加。这个观察建议senescence-like表型的诱导。此外,TNF的含量过高α(肿瘤坏死因子)和CCL2(趋化因子配体2)碳碳图案被发现发生由于衰老的,巨噬细胞和脂肪细胞。的比较结果从两只老鼠菌株,唉Trp53+ /−和啊Trp53+ / +,提供最终的证据p53因素强烈加剧胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良以及诱导增加血浆胰岛素水平。此外,它建立了p53的作用提高肝gluconeogenic酶的表达。p53是同样表示参与telomere-dependent胰岛素抵抗的形成。另一方面,adipo-p53-deficient老鼠表现出适当的胰岛素信号由于恢复胰岛素依赖型一种蛋白激酶磷酸化。结果表明,活性氧导致p53激活,NF紧随其后κB-dependent促炎细胞因子的诱导。最后,研究在人类脂肪组织移除在糖尿病和非糖尿病的患者的腹部手术证实的增加水平p53蛋白和CDKN1A mRNA的表达。值得注意的是,炎性细胞因子在脂肪组织来自糖尿病患者升高。上述结果指向一个复杂p53在胰岛素抵抗的病理生理学作用连接炎症,端粒缩短,脂肪组织的衰老。在这项研究中,细胞老化的重要作用是强调,一个新的光与年龄相关的肥胖和胰岛素抵抗。这个研究小组开展的进一步的研究发现的证据表明Sema3E (semaphorin 3 e)及其受体,plexinD1,可能扮演一个角色在创建脂肪组织炎症激活p53在戴奥(饮食诱导肥胖)小鼠模型(200年]。Sema3E是一种分泌蛋白,同时转录激活p53。显示作为化学引诱物,从而直接引起内脏脂肪炎症以及代谢异常加剧胰岛素抵抗状态。因此,Sema3E提出另一个潜在的治疗目标在对抗胰岛素抵抗。发现来自这些高度相关的研究都显示在图8。


图8
Obesity-induced p53-dependent分子机制发生在脂肪组织,导致胰岛素抵抗。

一个有趣的观察p53和高血糖症之间的关系研究调查的影响年龄衰老preadipocytes (201年]。RAGE-AGE轴了衰老preadipocytes恢复脂肪形成的功能,其脂肪形成的潜在的被压抑的p53与年龄相关的活动。糖化蛋白刺激愤怒抑制p53表达和修改其功能由于直接蛋白质-蛋白质之间的关系。完全,似乎p53-stimulated preadipocyte衰老是一种机制提供预防老年性肥胖过度,这可能被AGE-RAGE轴扭转。

除了高血糖刺激,高胰岛素血也被公认为一个因素强烈其余p53活动(202年]。3 t3-l1脂肪细胞的研究证明增加p53表达与减少phospho-MDM2干扰胰岛素信号和葡萄糖吸收,从而促进hyperinsulinemia-induced胰岛素抵抗。突出,p53受到时间增强没有细胞毒性的迹象。

脂肪组织p53海拔据报道与慢性压力超负荷(142年]。确切的pathomechanism是由交感神经刺激,随后导致脂类分解推广。特别是增加游离脂肪酸水平触发adipocytic p53超表达的促炎细胞因子,促进了upregulation NFκB-dependent方式。所有上述事件引起脂肪组织炎症,其次是连续胰岛素抵抗和高胰岛素血症。最终,p53积累导致心力衰竭,同时代谢形成恶性循环。p53诱导炎症反应的详细机制在压力超负荷有关内皮细胞和骨明天已经阐明,确认它在心脏功能障碍中的作用[203年]。糖尿病心肌病是还演示了底部diabetes-induced ROS-mediated p53和SCO2水平增加。基因表达变化广泛刺激线粒体氧消耗过度的一代的活性氧,从而支持脂质积累和心脏功能障碍(204年]。心肌病的糖尿病受试者伴随着水平提高了p53、p21水平降低了mir - 181 a和mir-30c验证的直接目标p53 [205年]。

Vergoni等人提供的结果充分表明,ROS-induced DNA氧化发生在肥胖的早期发病是肥胖的理由p53激活脂肪细胞(143年]。研究3 t3-l1细胞以及小鼠模型暗示上调p53、p21水平只是应对DNA损伤。这些分子的变化是紧随其后的是一个典型的级联事件导致胰岛素抵抗如脂肪组织炎症,增加巨噬细胞的趋化性,受损的胰岛素下游信号连同insulin-induced葡萄糖吸收,并增加了影响脂肪细胞的脂解作用。可以想象,脂肪细胞没有发现凋亡的保护作用引起p21。

Bogazzi和他的同事们调查了雄性C57BL / 6 j×CBA老鼠,证明脂肪p53和生长激素(GH)途径聚合,诱发胰岛素抗性的表型在高脂肪饮食治疗(206年]。堵塞的GH p38 MAPK通路是足够强大的p53水平正常化脂肪仓库,这表明GH行动是必不可少的p53-triggered代谢的影响。

相比之下,奥尔特加等人进行的一项研究提供了完全出乎意料的和矛盾的结果(207年]。这项研究是集中在脂肪组织p53表达的评价取决于炎症和胰岛素抵抗。令人印象深刻的是,对象的结果表现为不同程度的肥胖和胰岛素抵抗的严重性以及几个体内和体外模型。作者推测,p53的upregulation仅仅与因素引发炎症,如senescence-connected缩短端粒或进步的肥胖。令人惊讶的是,脂肪组织p53的表达与胰岛素抵抗和高血糖呈负相关。特别注意也集中在水平的p53在脂肪生成,发现越来越压抑。之间的因果联系,炎症和p53表达再次强调,作为成熟脂肪细胞产生大量的抗炎发病。高葡萄糖水平在preadipocytes差别加剧p53对这些是另一个因素。综上所述,p53受到双重和反对监管。在炎症刺激其表达式,胰岛素抵抗和高葡萄糖中和这种效果。

p53被发现是preadipocyte分化的抑制因子(208年]。尽管其表达式显示是提升过程的一开始,然后系统地抑制(207年,208年]。重要的是,p53−−/MEF细胞中能降低刺激的磷酸化水平一种蛋白激酶(208年]。另一个结果显示减少脂肪生成标记基因的水平由于过度p53 [208年]。反对p53-mediated白色和棕色脂肪形成的监管也显示(80年]。此外,p53基因敲除小鼠接受高脂肪高蔗糖(仁人家园能够)饮食表现出更高层次的脂肪积累与野生型同行相比。这些结果暗示p53对食源性肥胖提供保护作用。另一方面,p53显示是不可或缺的形成和功能组件的褐色脂肪组织(蝙蝠)[80年]。在最近的一项研究中p53揭示了影响褐色脂肪组织通过并发监管食源性肥胖小鼠的体重和生热作用[209年]。应该注意的是,p53受到不同类型的压迫上执行不同的发展阶段,因此它的操作产生了不同的研究结果。例如,尽管老鼠缺乏p53基因没有出现食源性肥胖由于前面提到的机制,p53在成年小鼠的急性BAT-specific镇压导致轻微的体重增加。有趣的是,药物激活p53的积极影响生热作用改善体重肥胖成人p53-wild类型小鼠模型。值得注意的是,棕色脂肪是能量稳态的相关性,参与能量消耗(210年,211年]。而其减少量与胰岛素抵抗[212年),这也是建立作为代谢综合征小鼠的高度决定因素(213年]。在新兴的光增强证据的棕色脂肪积累构成小说和令人兴奋的方式对抗肥胖的214年]。总结,p53可视为一个神奇分子允许保护从肥胖到围白色脂肪存款以及支持棕色脂肪形成和功能。数据通过Nakatsuka等人进一步确认说明这句话的确切机制所RXR类维生素a X受体拮抗剂,HX531 [215年]。其典型效应是通过刺激p53、p21相关信号通路,抑制内脏脂肪细胞的分化。此外,克0/ G1成熟脂肪细胞的诱导细胞周期阻滞,大大减少了肥大。相反,脂肪组织膨胀是由于p21的行为表现出对仁人家园能够饮食(216年]。不仅是p21假定刺激对脂肪细胞分化的影响,但它也涉及促进脂肪组织增生,保护细胞凋亡。综上所述,p21突出纠缠在肥胖和胰岛素抵抗的创造高脂肪饮食治疗(216年]。

5.5。p53在胰岛素和胰岛素抵抗的形成作用Noninsulin目标组织

Homayounfar等人评估的结果p53积累发生在外围组织的老鼠接受高脂肪饮食(HFD) [217年]。令人惊讶的是,发现p53升高经典胰岛素靶组织(脂肪、肌肉和肝脏)和在其他(肾脏和小肠)。治疗pifithrin -α(击球)导致减少在所有检查组织中p53和证明了至关重要的作用之间的串扰ATM / MDM2、p53和PTEN / Pi3K / AKT通路。p53-mediated PTEN过度被牵连病因影响胰岛素的行动的障碍。最后,系统的应用在击球压抑p53行动同时改善胰岛素敏感性,降低血清血糖水平,提高胰岛素细胞信号。在最近的研究中,obesity-induced p53-mediated有害代谢影响被两种受体激动剂的抑制β肾上腺素能受体在所有胰岛素靶组织(218年]。他们两个都显示刺激高程和AKT激活p53的减少和phospho-p53水平。p53抑制也透露noninsulin目标组织。换句话说,受体激动剂β肾上腺素能受体不能被认为是胰岛素增敏剂的风险与减少p53-dependent antioncogenic细胞保护太高了。

5.6。p53和与年龄相关的胰岛素抵抗

而糖尿病是众所周知的加速老化的过程,相反的同样是正确的。p53和与年龄有关的胰岛素抵抗之间的联系似乎与细胞衰老。以上问题是首先提出Minamino et al。127年),表明肥胖之间的因果关系,ROS和DNA损伤的一代,缺乏端粒和p53的激活。这一系列事件必然地导致senescent-like改变脂肪仓库的引入,从而刺激aging-associated胰岛素抵抗。相同的是隐含在氧化老化stress-exposed脂肪细胞219年]。aging-replicating小鼠模型,其特点是DNA修复损伤和DNA损伤积累,表示p53-associated细胞衰老的形成与胰岛质量下降和严重糖尿病表型的成就169年]。此外,删除ARF-BP1磷酸酶与激活p53的并发β肽,它经历了年龄相关性损耗(168年]。Upregulation p53的肝脏、肌肉和脂肪组织了年龄和肥胖的野生型小鼠相比,控制的(220年]。有趣的是,与年龄相关的p53在应用PTP1B增加是预防−−/老鼠,被证明是对食源性胰岛素敏感性的变化及特点是精益表型。根据全et al .,妇幼保健−−/老鼠表现出电阻对aging-induced体重积累以及胰岛素抵抗[221年]。与先前的研究相比,p53水平下降在应对老龄化的妇幼保健脾脏和肝脏−−/和野生型小鼠相比,年轻的控制;然而,p53的大小减少妇幼保健的较低−−/的人。

6。p53多态性在糖尿病及并发症

除了表达式的结果,糖尿病之间的联系和p53基因基础。即苏格兰民族党发生p53密码子72年的背景下不断检查对糖尿病的易感性。虽然主题与C核苷酸拥有p53的脯氨酸变体(R72),这些携带G等位基因有一个精氨酸(P72)。p53基因研究显示密码子72 (Arg72Pro)多态性作为完成T2D的诱发因素,中国汉族,欧洲人(222年- - - - - -224年],它强调了独立的变体比赛规格上下文。严重的胰岛素抵抗在2型糖尿病患者观察到这次多态性与证明(225年]。Arg72Pro也与腰围和确定T2D和BMI之间的关系(226年,227年]。在最近的研究中,上述SNP在小鼠模型研究,证明增加肥胖和代谢紊乱的风险与胰岛素抵抗和T2D [228年]。此外,运营商的风险G等位基因显示加速糖尿病肾病的进展229年]。Arg72Pro多态性之间的相关性和早期发病的年龄(< 6年)还发现在意大利女性内转至病人作为与俄罗斯人口多神经病的发展有关230年,231年]。p53多态性来自10基因内区,A17708T,据报道,配合尿毒症并发症(T2D学科232年]。有趣的是,关联p53和糖尿病引起的并发症是糖尿病心肌病(显示203年- - - - - -205年),视网膜病变(233年),神经病变(234年],肾病[235年),血管病变(183年),外周动脉疾病(PAD) (236年伤口愈合),缺陷(237年,238年),睾丸功能障碍(239年,240年[],血小板的并发症241年),或增强apoptosis-based响应对缺血(242年]。正当地注意,前面提到的多态性p53转录目标,TCFL2 (rs7903146)和p53INP1 (rs896854),是表示构成糖尿病发生的风险(243年,244年]。

7所示。结论

上述研究结果提供了一个深刻的洞察p53行动三角肥胖症或糖尿病条件表示。可以看到,一些实验结果不一致,主要在脂肪组织。同样是在葡萄糖稳态与p53的作用,强调其中性和高度决定性格。其令人印象深刻的影响已被证明在其他经典insulin-responsive组织。显然,p53负责组织胰岛素抵抗的形成以及被纠缠到内皮“代谢记忆”的现象,许多糖尿病并发症。在大多数的研究中,p53被发现在增加游离脂肪酸水平的升高以及高葡萄糖刺激。同时触发导致食源性肥胖,激活p53影响无数的细胞现象,特别是脂肪组织炎症的形式所示。,是不可能低估p53和NF之间的联系κB,相互交互的早些时候声称是底部主要功能对立。的确切性质的关系似乎是上下文相关的,如通过NF ROS-stimulated p53引发炎症κB-dependent机制。,干扰水平的支持和抗炎细胞因子激活p53导致葡萄糖耐受不良的恶化,胰岛素抵抗,和海拔的血清葡萄糖水平。换句话说,p53可以影响整个机体导致系统性障碍,由pifithrin——出色的可视化α管理。因此,卓越的重点应该放在错综复杂、相互监管的存在p53和胰岛素信号分子之间的事件。同时监管的一种蛋白激酶和p53明确形式的核心p53诱导异常。详细的机械的影响这一特定交互依赖于特定站点的磷酸化状态位于结构的自动取款机,p53, MDM2和AKT。ATM和p53的关系似乎是特别有趣的,肥胖相关DNA损伤被发现促进p53的活动。PTEN对胰岛素抵抗的贡献也被报道之前(245年],丰富整个pathomechanism严格与p53的关系。PTEN是建议AKT-p53相声的关键球员,负责主要由p53诱导的一些影响。

进一步关注脂肪组织,似乎p53在生理和病理生理条件下影响它的命运。虽然对褐色脂肪组织的功能是必不可少的,它已经显示抑制肥大和白色脂肪细胞分化。突出,p53执行senescent-like脂肪细胞的变化可视为两个深化炎症状态(210年),防止高胰岛素血的有害影响。这变得尤为重要的促有丝分裂的视图和合成胰岛素的性质活动,这完全不同于细胞p53所展现出来的效果。因此,它构成巨大的挑战对于每一个研究人员旨在治疗抑制p53,总删除可能导致恶性表型的发展。然而,管理pifithrin -α甚至可以防止体重增加对高脂肪饮食治疗。

考虑到p53的丰富活动,参与胰腺癌β细胞凋亡不应被视为非常难以预测。然而,p53认为加强β细胞大规模减少参与mitochondrial-dependent凋亡事件的同时避免MDM2-mediated退化。显然,p53利用其所有功能的调节葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。

说明的p53-mediated代谢调节如今是一个高度发展的研究领域,将其影响越来越多的著名的生化过程。所有的代谢活动由p53是指向抑制肿瘤形成的中和效果表现出的胰岛素。因此,胰岛素抵抗似乎是一个明显的上调p53在肥条件下水平的结果。然而,添加一个新维度的p53与年龄相关的活动对胰岛素抵抗的问题。

虽然大多数观察强调p53是无所不在地参与胰岛素抵抗的病理生理学,一些研究结果表明p53保护从肥胖和糖尿病。显然,它在肥胖相关疾病中的作用已经低估了太久,现在指向一个强烈的需要进一步的研究。希望,它可能导致创建新的和非常有前途的治疗方法。然而,有趣的是,无论是p53-mediated基因负责监管本文中描述的代谢调节糖尿病条件相似。此外,p53和microRNA网络之间的相互作用值得进一步调查diabetes-oriented研究,因为它们可能构成一个新奇的想法疗法的发展。丰富的p53介质和效应器需要深刻的检查以进一步阐明监管机制控制p53-associated行动组织和系统性胰岛素抵抗。当然,深刻的表观遗传研究p53和组件的网络将是至关重要的。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本文部分拨款支持的医科大学的罗兹(没有。503/0 - 077 - 09/503 - 01 - 002)和批准号2015/17 / B / NZ7/03019从波兰国家科学中心。