糖尿病动脉粥样硬化的细胞和分子机制：草药作为一种潜在的治疗方法

摘要

越来越多的糖尿病患者最终发展为严重的冠状动脉粥样硬化疾病。1型和2型糖尿病都会增加与动脉粥样硬化相关的心血管疾病的风险。影响糖尿病动脉粥样硬化发生的细胞和分子机制仍不清楚，预防和治疗糖尿病动脉粥样硬化的适当策略也不清楚。本文就中药作为糖尿病动脉粥样硬化潜在治疗药物的研究进展作一综述。

1.介绍

包括动脉粥样硬化在内的心血管疾病(cvd)是糖尿病的重要并发症，也是糖尿病患者死亡的主要原因。伴随糖尿病的全身因素，如血脂异常和高血压，被认为影响糖尿病血管疾病的发展。此外，胰岛素抵抗和过量产生的晚期糖基化终末产物(AGEs)会导致脂质代谢紊乱、氧化应激、内皮功能障碍、单核细胞募集、泡沫细胞形成、血管平滑肌细胞(VSMCs)表型改变和血栓形成[1.］.另外，糖尿病和动脉粥样硬化表现出常见的病状，尽管潜在机理仍正在探讨。

植物和天然药物在治疗糖尿病和血管疾病方面有着悠久的历史。草药保护血管的特性包括清除自由基、抑制细胞凋亡、减少炎症和血小板聚集[2.］.最近，Li等人[3.]揭示了青蒿素的抗糖尿病作用，其机制涉及驱动胰腺细胞在体内向功能性转化β通过增强伽马氨基丁酸信号。此外，由于草药的多靶点效应和综合来源，尽管有报道称其有副作用，但提高我们对其在糖尿病和糖尿病动脉粥样硬化治疗中的潜在用途的了解仍然是至关重要的。鉴于糖尿病动脉粥样硬化是一种多因素的疾病，本文首先对糖尿病动脉粥样硬化发病的细胞和分子机制以及中药作为潜在治疗药物的研究进展进行了综述。

2.糖尿病动脉粥样硬化的细胞类型

2．1．髓细胞

糖尿病和动脉粥样硬化是慢性炎性病症。髓样细胞（嗜中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞）参与动脉粥样硬化二者和糖尿病。循环单核细胞进入血管壁的迁移是糖尿病动脉粥样硬化的发展是至关重要的。另外，细胞间粘附分子-1（ICAM-1），趋化蛋白-1（MCP-1），和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），从而调节单核细胞的粘附性，在动物模型中的高血糖症引起的动脉粥样硬化的失调.巨噬细胞衍生的增加泡沫细胞促进动脉粥样硬化病变的糖尿病的ApoE加速度^−−/老鼠[4.,5.］.在动物模型和糖尿病患者中检测到更多炎症单核细胞/巨噬细胞表型，分泌更高水平的促炎细胞因子[6.］.长链酰基coa合成酶1 (ACSL1)、toll样受体(TLR) 2和TLR4的增加有助于糖尿病背景下炎症单核细胞/巨噬细胞表型的增加[6.］.中性粒细胞浸润在糖尿病动脉粥样硬化中也有作用。此外，t细胞功能与糖尿病环境中的动脉粥样硬化密切相关，炎症单核细胞已被证明在糖尿病条件下激活Th17细胞[7.］.

2.2. 内皮细胞

由炎症和氧化应激引起的内皮功能障碍是糖尿病相关动脉粥样硬化的一个重要特征。内皮功能障碍与一氧化氮(NO)可用性降低有关，这可能是由于NO产生或NO生物活性的丧失[8.,9］.过量生成的游离氧自由基导致内皮细胞凋亡[9］.在高血糖时，慢性炎症增加血管通透性，促进粘附分子和趋化因子的产生，并刺激单核细胞在动脉壁的积累。白介素-1 (IL-1)拮抗剂anakinra通过减弱由糖尿病在血管壁触发的促炎酶环氧化酶(COX)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)改善糖尿病动物内皮功能障碍[10,11］.

2.3。平滑肌细胞

1型和2型糖尿病均可检测到平滑肌细胞的增殖和积聚。然而，平滑肌细胞的变化是糖尿病环境直接导致的，还是内皮损伤和巨噬细胞募集引起的，目前尚不清楚。根据Chen等人的报告[12]，不同浓度的葡萄糖（5.6,11.1,16.7和22.2 mM）48小时后以浓度依赖性方式增加血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖 另一项研究表明，在初始损伤后，内皮细胞、炎症细胞和血小板释放的生长因子和细胞因子促进VSMC表型的变化，从而促进VSMC增殖和迁移[13］.此外，主动脉平滑肌细胞从NOX分离^−−/ApoE⁻小鼠表现出去分化表型，包括收缩性基因表达缺失[14］.

２.４.血小板

越来越多的证据表明，在动物模型和糖尿病患者中，血小板的高反应性是导致糖尿病动脉粥样硬化的重要原因。在链脲佐菌素- (STZ-)依赖性诱导糖尿病的大鼠模型中，检测到血小板聚集增强和血栓素A2的合成[15］.糖尿病患者的血小板对抗聚集药物的敏感性降低，如前列环素(PGI2)和NO [16]糖化低密度脂蛋白（GlyLDL-）和高胰岛素血症导致钙稳态受损、蛋白激酶C（PKC）激活、活性氧（ROS）生成增加和NO生物活性降低，导致血小板过度活化[17］.根据Wang等人的报道，在高脂饮食诱导的糖尿病C57BL/6J小鼠中，血浆CTRP9浓度(一种新型脂联素类似物)与血小板聚集幅度显著相关。增强CTRP9的产生和/或外源性补充CTRP9可能通过抑制异常血小板活动来保护糖尿病性心血管损伤[18］.

3.分子或信号转导途径

３．１．分子

3.1.1.年龄

高血糖的有害影响可归因于与过量葡萄糖相关的细胞内代谢的生化后果，包括与AGEs形成相关的非酶糖基化[1.］.AGEs是一种异构化合物，通过AGE受体与动脉壁相互作用。glyldll和其他AGEs的形成诱导培养的主动脉SMCs摄取致动脉粥样硬化的脂质[19]以及巨噬细胞RAGE的刺激和清清剂受体的表达[20.］.Schmidt等发现AGEs和rage之间的相互作用通过刺激核因子-的表达增强单核细胞与内皮细胞的粘附κB (NF -κB-)依赖的促炎和血栓形成前分子[21］.因此，AGE/RAGE轴通过将单核细胞吸引到血管内膜，增加氧化应激，诱导内皮功能障碍，并促进血管壁重塑，从而促进糖尿病动脉粥样硬化[22,23］.Menini等人的研究表明，d-肌苷-辛酯- (DCO-)衰减的AGE形成与其反应性羰基物种- (RCS-)猝灭活性有关[24］.此外，他们还发现DCO处理可减少糖尿病apoe缺失小鼠的病变大小、坏死面积和凋亡细胞。早期处理(60 mg/kg体重，从第1周到第11周，DCO较早)比晚期处理(60 mg/kg体重，从第9周到第19周，DCO较晚)更有效地实现了这些保护效果[25］.Zhu等[26证实免疫糖尿病ApoE^−−/低密度脂蛋白(LDL)受体敲除(LDLR)^−−/AGE-LDL可显著降低动脉粥样硬化，提示AGE-LDL疫苗可能为糖尿病患者动脉粥样硬化的治疗提供了新途径。小鼠可溶性RAGE (sRAGE)抑制RAGE可减轻stz诱导的糖尿病ApoE的动脉粥样硬化病变^−−/老鼠和载脂蛋白e^−−// db / db老鼠[27］.这些发现进一步支持了AGE和RAGE在糖尿病大血管并发症中的作用，阻断RAGE可能是糖尿病动脉粥样硬化的潜在治疗策略。

3.1.2。ACSL1

最近的一项研究表明，在糖尿病小鼠模型和人类受试者中，单核细胞和巨噬细胞表达的ACSL1(一种催化脂肪酸硫酯化的酶)水平升高[6.]ACSL1在分离的巨噬细胞中被TLR4配体脂多糖（LPS）显著诱导，表明ACSL1可能是巨噬细胞中TLR4级联的下游效应器[28］.髓系特异性ACSL1缺乏导致特异性降低20:4-COA水平，完全阻止糖尿病小鼠单核细胞和巨噬细胞中前列腺素E2 (PGE2)释放增加和炎症表型增加，提示炎症表型与ACSL1表达增加相关。此外，ACSL1缺陷完全阻止了糖尿病小鼠巨噬细胞分泌增多的趋化因子(C-C motif)配体2 (CCL2)，支持ACSL1缺陷减少单核细胞募集[6.］.坎特等人[29]证明ACSL1可直接影响小鼠巨噬细胞中atp结合盒转运体A1 (ABCA1)水平和胆固醇外流。与野生型小鼠巨噬细胞相比，ACSL1缺陷的小鼠巨噬细胞在存在不饱和脂肪酸时表现出ABCA1水平升高和载脂蛋白a - i依赖性胆固醇流出增加。相反，在不饱和脂肪酸存在的情况下，过表达ACS1导致ABCA1水平降低，胆固醇外流减少。总之，在糖尿病和脂肪负荷升高的情况下，小鼠巨噬细胞中胆固醇外排水平的降低和ABCA1的表达部分是由ACSL1介导的。

3.1.3。Paraoxonase (PON1)

在高氧化应激状态下，如STZ诱导的糖尿病，血清PON1和芳基酯酶活性降低[30.,31］.血清PON活性下降与高血糖状态下高密度脂蛋白(HDL)的糖基化和乙二醇氧化有关，从而导致HDL活性受损，如保护LDL免受氧化、胆固醇流出细胞、抑制单核细胞向内皮细胞迁移[32,33]Taş等人证明，补充维生素B6可增强血清PON1和芳基酯酶活性，这可能与该维生素对酶的潜在直接作用和/或其降低氧化应激的能力有关[34］.这些结果表明，PON1的失活保护可能是一种潜在的治疗糖尿病动脉粥样硬化的方法。

3.1.4。Insulinotropic多肽(GIP)

如前所述，高糖加速动脉粥样硬化和泡沫细胞的形成。GIP在正常糖耐量的条件下，能有效地刺激胰腺释放胰岛素。然而，在糖尿病情况下，GIP的活性降低[35］.因此，GIP被认为与糖尿病动脉粥样硬化有关。根据Nogi等人[36]，体内慢性给药GIP可减弱stz诱导的糖尿病ApoE中巨噬细胞驱动的动脉粥样硬化病变^−−/小鼠，虽然这种效应被GIPR拮抗剂的混合消除，[Pro^3.吉普赛人。GIP输注可降低两种糖尿病ApoE中泡沫细胞的形成^−−/小鼠和db/db小鼠。GIP (1 nM)体外处理可减少糖尿病ApoE巨噬细胞中15%的泡沫细胞形成^−−/老鼠。

3.1.5.小RNA（miRNA）

miRNA是一类保守的19–25核苷酸非编码RNA，在转录后调节基因表达。最近，研究人员证明miRNA在糖尿病和相关并发症中发挥重要作用（表1）1.）.根据Distel等人的研究，stz诱导的糖尿病LDLR的治疗^−−/小鼠与反miR-33降低糖尿病低密度脂蛋白受体斑块巨噬细胞含量和炎症基因表达^−−/小鼠，伴随ABCA1的上调，介导斑块中巨噬细胞的胆固醇流出[37]Villeneuve等人[38的作用mir - 125 b糖尿病的血管并发症。他们证实,mir - 125 b，其靶向SUV39H1，导致炎症基因水平升高，如il - 6和MCP-1。mir - 125 b在db/db小鼠中，单核细胞与平滑肌细胞的结合显著增加[39的表达水平miR-200b和miR-200c与对照组db/+小鼠相比，db/db小鼠的VSMCs和主动脉中Zeb1蛋白水平降低。转染与和平号-200模仿下调Zeb1，上调炎症基因cox - 2和MCP-1，并促进单核细胞结合在db/+ VSMCs。miR模拟物和Zeb1 siRNA都增加了db/db VSMCs的促炎反应。相比之下,和平号-200抑制剂逆转了db/db-VSMCs增强的单核细胞结合。此外mir - 504db/db VSMCs与db/+VSMCs相比显著上调[40］.mir - 504可能通过靶向Grb10增强细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）的激活，从而导致VSMC表型的改变。根据徐等人的观点[41]，更高mir - 138在从db/db小鼠分离的SMCs中观察到沉默信息调节因子1 (SIRT1)的水平和表达减少。此外,mir - 138通过下调SIRT1促进db/db小鼠平滑肌细胞增殖和迁移，而转染mir - 138抑制剂可逆转这些作用。

3.1.6。Tribbles同系物3 (TRIB3)

由358个氨基酸组成的TRIB3蛋白在2型糖尿病患者和动物中的表达增加[42]内质网应激是糖尿病的一个重要特征，也被证明能增加TRIB3的表达，从而促进内质网应激引起的细胞死亡[43］.TRIB3通过增加胰岛素受体底物1 (IRS-1)的丝氨酸磷酸化，减少磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt的激活，从而破坏胰岛素代谢信号[44]，或直接抑制Akt磷酸化[45,46］.

trib3依赖性促进动脉粥样硬化病变有多种机制。TRIB3损伤胰岛素介导的内皮细胞IRS-1/Akt信号[47]，导致内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和NO生物利用度降低[46，与内皮功能障碍和白细胞粘附内皮细胞增加有关，这是动脉粥样硬化病变形成的重要步骤(图1.) [9］.此外，TRIB3是参与脂质代谢和巨噬细胞凋亡，对于易损斑块的重要特征[48,49].根据王等人的研究[49， STZ加饮食诱导的糖尿病ApoE中TRIB3的沉默^−−// LDLR^−−/小鼠胰岛素抵抗和血糖明显降低，动脉粥样硬化病变中凋亡细胞和巨噬细胞数量减少。因此，在糖尿病小鼠中，TRIB3的沉默可以减轻动脉粥样硬化负担并促进斑块稳定性。因此，TRIB3是治疗糖尿病动脉粥样硬化的一个有前景的靶点。

3.2.信号通路

3.2.1之上。Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活子(STAT)级联

JAK/STAT是调节白细胞募集、泡沫细胞形成、VSMCs增殖和迁移的重要细胞内通路，是动脉粥样硬化的重要特征[50–52］.STAT亚型已在人类和动物模型的动脉粥样硬化病变中发现[53,54]STAT信号级联参与晚期动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞凋亡[55］.抑制JAK2、STAT1和STAT3可减少病变大小和内膜增生[56,57］.此外，JAK/STAT也是高血糖促进糖尿病及其血管并发症发病的关键炎症机制[58–60］.高糖通过氧化还原依赖机制刺激内皮细胞IL-6分泌，从而诱导STAT3激活和ICAM-1表达;特异性STAT3抑制剂SI-201 (20μM)在培养的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中抑制高糖诱导的ICAM表达[61］.细胞因子信号抑制因子(SOCS)家族通过STAT结合、激酶抑制、蛋白酶体降解靶向或直接抑制JAK酪氨酸激酶活性来调节JAK/STAT信号[62,63］.根据Recio等人的报告[64]在体外，SOCS1肽抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞中STAT1/STAT3的激活和靶基因的表达，并阻断巨噬细胞的迁移和粘附。他们的结果表明，腹腔注射SOCS1到STZ中可诱导糖尿病ApoE^−−/小鼠(8和22周)6-10周抑制了动脉粥样硬化斑块中STAT1/STAT3的激活，并显著降低了早期和晚期病变的大小。SOCS1肽处理后，脂质、巨噬细胞和T淋巴细胞的积累减少，而胶原蛋白和平滑肌细胞含量显著增加。因此，SOCS/JAK/STAT级联是糖尿病促进动脉粥样硬化斑块形成的关键分子机制，SOCS1内源性蛋白可能是调节糖尿病炎症相关并发症的可行靶点。补充或模拟原生SOCS1功能的方法可能对糖尿病加速动脉粥样硬化有治疗作用。

3.2.2。以挪士/不通路

eNOS产生的NO是一种重要的血管扩张剂，具有多种抗动脉粥样硬化特性。enos衍生的NO已经被证明可以通过抑制NF-的激活来抑制血小板聚集，阻断血管炎症κB (65，抑制VSMC增殖。如前所述，NO生物活性降低与内皮细胞暴露于高糖浓度相关[9］.高糖水平通过降低eNOS/NO生物利用度阻止内皮祖细胞(EPCs)修复内皮损伤[9,66,67］.根据Sun等人的研究[68]，Akt激酶抑制剂（GSK690693）抑制Akt和eNOS磷酸化，表明Akt可能是激活eNOS所必需的。PI3K抑制剂LY-29402抑制vaspin诱导的eNOS和Akt磷酸化，表明PI3K作用于Akt激活和eNOS的上游。此外，vaspin通过PI3K/Akt/eNOS途径诱导内皮保护作用。Ouchi等人[69]表明，当将细胞与AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的显性负形式转导的脂联素诱导的Akt磷酸化，磷酸化的eNOS和细胞在HUVEC中迁移和分化被废除。然而，AMPK磷酸化没有受到在HUVEC中显性负转导，提示AMPK作用上游Akt的在AKT / eNOS的/ NO途径高血糖症的情况下，调节内皮功能。SIRT1是已经通过示出在赖氨酸残基脱乙酰化的eNOS [刺激NO产生的第III类组蛋白脱乙酰70]或者通过介导AMPK的激活[71］.Yang等人[70]发现SIRT1在改善高糖损伤的eNOS表达方面具有积极作用，高糖培养的内皮细胞中NO水平的降低可能与SIRT1表达的降低部分相关(图)1.）.

3.2.3。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径

MAPK通路包括p38 MAPK、ERK和c-Jun n -末端激酶(JNK)分支，参与血管炎症。ERKs通常由Ras启动，可由高糖损伤内皮细胞的炎症细胞因子刺激，导致SMCs的增殖[72–75］.p38 MAPK激活与糖尿病及其并发症相关，高糖的有害影响可以通过与p38 MAPK抑制剂共孵育而被阻断[67]此外，p38 MAPK已被证明与糖尿病动脉粥样硬化有关。高血糖培养条件加速EPC衰老的开始，导致内皮修复受损，可能通过p38 MAPK途径的活性实现[76］.微粒(MPs)，是亚微米膜泡(0.1-1)μM)从激活或凋亡细胞的质膜脱落，在高糖水平存在的情况下显著增加。根据Jansen等人的研究[77]，当人冠状动脉内皮细胞(HCAECs)被“损伤的”EMP (iEMP，来自葡萄糖处理的HCAECs的MPs)处理后，p38MAPK在30分钟内被磷酸化- p38mapk激活，而在正常内皮细胞来源的MPs (EMPs)处理后没有变化。p38MAPK抑制剂SB-203580预处理hcaec后，iemp诱导的ICAM-1和VCAM-1表达和单核细胞对hcaec的粘附均显著降低(1μ因此，这些结果表明，p38MAPK参与了iep诱导的内皮功能障碍和单核细胞粘附。进一步的研究表明，iEMP通过激活内皮细胞NADPH氧化酶(NOX)增加ROS的产生，从而导致p38 MAPK的激活。糖尿病动脉粥样硬化中的p38 MAPK信号通路如图所示1..

3.2.4。蛋白激酶(PKC)途径

高浓度的葡萄糖和非酯化脂肪酸导致PKC的激活。活性PKC通过生成促炎细胞因子和趋化因子参与血管炎症。PKC激活NOX，这是高糖应激时产生ROS的主要来源，从而导致ERK、p38 MAPK和NF-等信号通路的激活κB和NO生物利用度降低(图1.) [78,79]ROS不仅激活p38 MAPK，而且作为激动剂激活核苷酸结合域样受体3（NLRP3）炎症体，进一步破坏内皮功能。AMPK可以阻止这些作用[80］.Durpès等[78显示PKCβ降低IL-18结合蛋白(IL-18BP)的表达，从而增加细胞因子和细胞粘附分子的产生，促进stz诱导的糖尿病ApoE中动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定性。IL-18结合蛋白是一种参与IL-18产生的负反馈机制的分子^−−/孔等人[81发现激活了质膜结合的PKCβ低剂量stz诱导的高血糖ApoE^−−/PKC的药理抑制作用β降低高血糖ApoE的动脉粥样硬化病变^−−/老鼠。PKC不足β阻断Egr-1、ERK1/2和JNK的上调，导致糖尿病ApoE中病变巨噬细胞和表达cd11c的细胞减少^−−/老鼠。在体外，PKC抑制剂βERK1/2显著降低高糖诱导的CD11c、CCL2和IL-1的表达βU937巨噬细胞。这些研究表明选择性PKCβ抑制剂可能对糖尿病相关动脉粥样硬化有潜在的治疗作用。

3.2.5。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ信号通路

越来越多的证据表明，PPARγ对糖尿病和动脉粥样硬化都有保护作用。在糖尿病/动脉粥样硬化小鼠联合模型中，PPARγ研究发现，激动剂能发挥抗动脉粥样硬化作用，而不依赖于降低胰岛素抵抗和血糖[82，说明胰岛素抵抗的减弱并不是PPAR的唯一机制γ作为一种抗动脉粥样硬化剂。PPARγ激动剂激活AMPK，进而增加eNOS的生物活性，防止pkc激活的NOX由高葡萄糖引起[80,83］.吡格列酮下调RAGE表达，抑制ROS生成和NF-κ通过PPAR激活Bγ这可能会阻止糖尿病中AGE/RAGE系统的炎症效应[84]最近的研究表明，吡格列酮通过AMPK依赖性和非依赖性抑制雷帕霉素（mTOR）/p70S6K和ERK信号的哺乳动物靶点，减弱血小板衍生生长因子（PDGF）诱导的VSMC增殖[85].此外，PPARγ有报道称，激动剂通过上调ABCA1表达促进巨噬细胞胆固醇外流[86,87］.的PPARγ图中显示了高血糖条件下抗动脉粥样硬化的信号通路1..

3.2.6。活化T细胞核因子(NFAT)信号通路

NFAT蛋白是Ca的一个家族^2＋钙调磷酸酶依赖的转录因子首次出现在t淋巴细胞中，作为细胞因子基因表达的诱导剂。NFAT家族有4个特征明确的成员，它们在动脉粥样硬化和高血压背景下的VSMC增殖中发挥作用，并在葡萄糖和胰岛素稳态中发挥作用[88］.根据Nilsson等人的一项研究，在完整的大脑动脉中，将细胞外葡萄糖浓度从11.5 mM(对照)提高到20 mM (HG) 30分钟显著增加NFAT核聚集，并伴有转录活性增强。UTP和UDP通过P2Y受体介导葡萄糖诱导的NFAT激活。高糖浓度下调糖原合成酶激酶3 (GSK)β和JNK活性，导致从细胞核输出NFATc3减少，增强NFATc3核积累，代表葡萄糖诱导NFAT激活的另一机制[89］.NFATc3可被高血糖激活，从而诱导骨桥蛋白(OPN)的表达，这是一种促进糖尿病动脉粥样硬化的细胞因子[90]Zetterqvist等人使用STZ诱导的糖尿病载脂蛋白E证明NFAT激活与糖尿病动脉粥样硬化之间存在联系^−−/老鼠。In vivo treatment with the NFAT inhibitor A285222 (0.29 mg/kg/day i.p.) for 4 weeks prevented diabetes-associated atherosclerosis lesions in the aortic arch independent of blood glucose lowering, accompanied by decreased expression of IL-6, OPN, MCP-1, and ICAM-1 and the macrophage markers CD68 and tissue factor (TF) in the aortic arch. These findings revealed that the NFAT signalling pathway may be a promising target for the treatment of diabetes-associated atherosclerosis [91］.

3.2.7.Nrf2信号通路

Ungvari等人利用Nrf2证明了Nrf2在糖尿病中的血管保护作用^−−/老鼠。结果表明，糖尿病Nrf2下游基因表达明显上调^+/+但在糖尿病Nrf2中没有^−−/老鼠[92]正常情况下，Nrf2组成性地与keap1相互作用，keap1是一种负调节因子，在胞浆中泛素化和降解。在高糖胁迫下，Nrf2从keap1释放并转运到细胞核，随后与抗氧化反应元件（ARE）结合这导致NADPH：奎宁氧化还原酶1（NQO1）、血红素加氧酶1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等基因转录增加。这些抗氧化酶降低ROS水平，从而减轻糖尿病动脉粥样硬化（图2.) [93］.这些结果提示Nrf2激活剂可能在糖尿病动脉粥样硬化的治疗中有疗效。

4.草药:治疗糖尿病动脉粥样硬化的有前途的药物

４．１．银杏叶

银杏叶是一种雌雄异株乔木，在中药中有使用历史，有许多药理作用。银杏具有抗氧化、清除自由基、稳定细胞膜、抑制血小板活化因子等功能，具有血管保护作用。银杏叶提取物(GBE)，由银杏叶叶，通常用于食物的膳食补充剂，在许多情况下显示出良好的临床效果。GBE含有萜类、黄酮类、烷基酚类、聚戊烯醇和有机酸。萜类（包括银杏内酯和比奥巴利酯）黄酮类化合物是银杏叶中两类主要的活性物质。银杏内酯、银杏内酯和银杏内酯的基本结构银杏叶黄酮醇苷元如图所示3(一个),3 (b),3 (c).

有几篇报道表明，标准GBE EGB761可以改善血糖稳态，可能是因为通过保护胰腺，提高了血浆胰岛素水平β-细胞和/或刺激胰岛素分泌。Cheng等人报告GBE（100、200和300 每天口服一次（mg/kg），持续30天，可导致糖尿病大鼠血糖水平显著降低，且呈剂量和时间依赖性。在他们的研究中，GBE增加了糖尿病大鼠体内SOD、CAT和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，并对胰腺癌起到保护作用β-细胞[94］.此外，一些报道已经表明GBE降低血糖通过改善胰岛素抗性[95–97］.因此，GBE可减轻糖尿病患者的动脉粥样硬化。根据Lim等人的研究[98]， EGb761(100或200 mg/kg/d)治疗6周后，球囊损伤的颈动脉内膜形成明显减少，导致VSMCs的增殖和迁移减少。EGb761 (50 - 200μg/mL）在体外以浓度依赖性方式降低大鼠主动脉平滑肌细胞的增殖。此外，EGb761在100和200 μg/mL可抑制HUVECs中ICAM和VCAM的表达。赵等人[99]发现GBE可提高糖尿病患者外周血SOD活性，降低EPCs凋亡率，且呈剂量依赖性。根据Tsai等人[One hundred.]，GBE抑制经由AKT / eNOS和p38蛋白激酶途径人主动脉内皮细胞（HAECs）高糖诱导ROS产生，粘附分子的表达，和单核细胞粘附性。另一项研究表明，银杏内酯A，在10，15和20 μM抑制高糖诱导的IL-4、IL-6和IL-3在HUVECs中的表达。银杏内酯A通过调节stat3介导途径减轻血管炎症[61].根据王等人的研究[101]，用芦丁治疗(30和100μM)在高糖条件下，HUVECs通过降低NOX4 mRNA和蛋白水平以及减少ROS的生成，显著恢复NO的生成。此外，芦丁35和70 mg/kg剂量可通过恢复由葡萄糖触发的内皮细胞产生的受损NO，改善高糖饮食大鼠胸主动脉内皮收缩和舒张反应来改善内皮功能。GBE治疗糖尿病动脉粥样硬化的潜在机制如图所示4..

4．2．四甲基吡嗪(TMP)

川芎嗪是一种从黄芪根茎中分离得到的生物活性化合物当归chuanxiong，一种传统中药(图3（d））.几项研究已经表明，TMP施加通过促进内皮保护，抑制血管平滑肌细胞增殖的，减少氧化应激，和抑制炎症和细胞凋亡的影响antiatherosclerosis。TMP和NO的生成之间的联系已经被一些研究人员证实。例如，吕等人。[102证明TMP预处理可增强Akt和eNOS的磷酸化。此外，Xu等人报道琼脂宜好(QHYH)是一种基于中医“清热解毒”原则的多种草药，具有清除高浓度葡萄糖处理后内皮细胞中的超氧阴离子的强抗氧化作用[103]TMP是QHYH中的一种活性化合物，已被证明是QHYH在防止ROS产生方面最强的成分，其作用是阻止Akt/eNOS磷酸化，并减少高浓度葡萄糖处理的内皮细胞中NO的生成[104］.Xu等人进一步证明TMP通过逆转高糖诱导的SIRTI1抑制而增加线粒体生物发生，从而改善高糖诱导的内皮功能障碍[105]这些发现为TMP在高血糖情况下的内皮保护功能提供了证据。研究表明TMP可以抑制VSMC的增殖[106]ERK和p38MAPK通路可能参与了这一过程[107］.此外，TMP可以在蛋白和mRNA水平阻断lps诱导的IL-8在HUVECs中过表达，这可能是由于抑制ERK和p38MAPK通路以及NF-的失活κB (108]TMP的抗凋亡作用可能与抑制JAK/STAT信号转导有关[109］.

重要的是，李某等人。[110]研究TMP对stz诱导的糖尿病小鼠脂质过氧化的影响。结果表明，TMP剂量依赖性地抑制血糖浓度、血尿素氮升高和脂质过氧化程度。因此，TMP可能是治疗糖尿病及相关血管并发症的有效药物。TMP保护糖尿病的机制如图所示5..

4．3．Danggui

当归补血汤（DBT）是一种著名的传统配方[111]发现口服DBT(3或6 g/kg/天，持续4周)可降低c反应蛋白和肿瘤坏死因子-的浓度α并使糖尿病GK大鼠的存活率提高，体重减轻程度降低;采用NO抑制(饮水中I-NAME, 1 mg/mL)加高脂饮食诱导糖尿病动脉粥样硬化大鼠。他们还研究了DBT对糖尿病GK大鼠动脉粥样硬化早期血脂和泡沫细胞形成相关基因表达的影响。结果表明，DBT具有调节血脂、抑制脂质表达的作用微通道板,ICAM-1,CD36主动脉中的基因[112］.治疗糖尿病的传统药方是中药“糖根汤”。在Lee等人的一项研究中[113]， GGDGT可改善载脂蛋白e的脂质代谢和胰岛素抵抗^−−/用西方饮食喂养的老鼠免疫组化染色显示，GGDGT抑制ICAM表达，恢复胸主动脉和骨骼肌eNOS和IRS-1表达。在糖尿病动脉粥样硬化中，GGDGT通过改善NO-cylic guanosine monophosphate信号通路来减轻内皮功能障碍，并促进胰岛素敏感性。

4.4。丹参丹参和丹酚酸

丹参(丹参)是一种传统的中草药，通常用于预防和治疗心血管疾病。丹酚酸B是从丹参中提取的最丰富的水溶性化合物(图)3（e））.抑制炎症、改善抗氧化作用、调节白细胞内皮细胞黏附、调节内皮细胞NO生成等都参与了丹参及其生物活性化合物的心血管保护机制[114,115］.丹参提取物及纯化丹酚酸B通过诱导nrf2介导的HO-1表达，抑制LPS诱导的RAW267.4巨噬细胞iNOS表达和NO生成，发挥抗炎作用[114,116］.李等人[117]也证实丹酚酸B通过诱导nrf2依赖的HO-1抑制血小板来源的生长因子诱导的动脉内膜增生。此外，丹酚酸B通过抑制精氨酸酶活性增加离体小鼠主动脉内皮NO的生成[114］.根据Raoufi et al .,管理salvianolic酸B的剂量20或40毫克/公斤/天(i.p。)3周显著降低血清葡萄糖和提高口服葡萄糖耐量试验(OGTT)通过衰减STZ-induced糖尿病大鼠氧化应激和细胞凋亡,增强抗氧化系统118］.血管内皮的保护功能丹参和丹酚酸B在高糖条件下的作用已经在体外和体内得到验证。根据Qian等人[119]，丹参(10 μg/mL）显著减少暴露于30μg/mL浓度的人微血管内皮细胞中血管内皮活性氧的形成 mM.Ren等人[120]表明酚酸B显著恢复在STZ诱导的糖尿病大鼠eNOS和减少NOX和内皮细胞凋亡的水平。通过该酚酸B防止动脉粥样硬化的糖尿病的机理示于图2..

4.5。Catalpol

梓醇是植物根中含量最丰富的生物活性成分地黄（图3（f））.梓醇改善stz诱导的糖尿病大鼠血糖[121，总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇降低，而高密度脂蛋白胆固醇升高。122］.此外，梓醇组的动脉粥样硬化病变和炎症标志物明显减少，梓醇可减轻四氧嘧啶诱导的糖尿病兔的动脉粥样硬化病变，延缓动脉粥样硬化进展。这些保护作用与调节葡萄糖胰岛素稳态和抑制氧化应激和炎症有关[123］.

4.6.白藜芦醇

白藜芦醇(反式-3,5,4 ' -三羟基二苯乙烯)是一种天然多酚植物抗毒素(图3（g）)，具有多种生物效应。该药物有益的心血管作用可归因于其抗炎、抗氧化应激、内皮保护、抗血小板和胰岛素增敏作用[124］.白藜芦醇通过调节SIRT1, AMPK和ROS增加NO生物利用度。根据Yang等人的一项研究[125]，白藜芦醇以sirt1依赖的方式恢复高糖对内皮细胞NO生物利用度的损害。其他研究表明，白藜芦醇下调NF-κB在高糖诱导的平滑肌细胞和减少平滑肌细胞的增殖和迁移，功能类似mir - 138抑制因子，导致SIRT1上调[41］.Zhang等[126发现白藜芦醇部分通过PPAR抑制rage，从而阻止AGEs对巨噬细胞脂质稳态影响的破坏γ因此，白藜芦醇对糖尿病动脉粥样硬化的保护作用提供了新的见解。此外，白藜芦醇通过刺激依赖于SIRT1活性的AMPK来降低脂质水平并减少肝脏脂质积聚。这些发现表明白藜芦醇可能具有潜在的治疗作用，通过靶向SIRTI/AMPK信号调节糖尿病血脂异常相关的动脉粥样硬化[127,128］.白藜芦醇在糖尿病中的抗动脉粥样硬化机制如图所示6..

4．7．姜黄素

姜黄素(diferuloylmethane)是姜黄(姜黄)香料。动脉粥样硬化患者服用10mg姜黄素，每天2次，连续28天，观察到血清LDL水平降低，血清HDL水平升高[129］.Usharani等人[130结果显示，姜黄素标准化制剂(NCB-02，含150 mg姜黄素胶囊2粒，每日2次)给药8周可显著改善2型糖尿病患者的内皮功能。姜黄素还通过调节PPAR阻断氧化应激和炎症γ和Nrf2活性[131］.Zheng等人发现姜黄素类似物L3可以缓解STZ和高脂饮食诱导的糖尿病小鼠的血脂异常和高血糖，并降低氧化应激。此外，L3能有效降低主动脉弓中凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1的表达。这些结果表明，姜黄素通过多种机制改善糖尿病动脉粥样硬化[132］.

5.未来的视角

胰岛素抵抗和高血糖与糖尿病动脉粥样硬化有关，内皮功能障碍、血管炎症、髓细胞募集、氧化应激、VSMC表型改变、血小板反应性增高均与糖尿病动脉粥样硬化有关。最近报道，巨噬细胞极化和自噬之间的串扰可能参与了糖尿病和相关动脉粥样硬化并发症[133,134]广泛的临床前研究已经确定了作用于这些靶点的分子靶点和草药，作为治疗糖尿病动脉粥样硬化的潜在治疗剂（见表）2.）.然而，目前，大多数临床研究的样本量较小，并没有采用随机设计。高质量临床试验的缺乏阻碍了中药在糖尿病动脉粥样硬化患者中的应用。因此，需要更严格的药草治疗糖尿病动脉粥样硬化的临床试验，大样本量和随机对照设计。此外，由于糖尿病动脉粥样硬化的多层面特征，检测新分子和调节糖尿病和动脉粥样硬化的信号级联将有助于改善治疗方法。对中药多靶点作用机制的研究也有助于建立治疗糖尿病和糖尿病动脉粥样硬化的新药物。今后，中西医结合治疗糖尿病性动脉粥样硬化也有可能发挥作用。因此，需要进一步研究药物的相互作用和安全性。

的利益冲突

作者没有利益冲突声明。

作者的贡献

刘悦构思的主题，并在起草文件的帮助。树正吕帮助在修订稿。金帆田进行文献检索与燕飞刘写的手稿一起，他们共同第一作者。陈可冀帮助起草的手稿。所有作者阅读并认可的终稿。

致谢

作者非常感谢北京新星项目(no. 2)的资助。基金资助:国家“十二五”科技支撑计划重点项目(no. Z171100001117027);2011 bal11b05)。

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