OMCL 氧化医学和细胞寿命 1942 - 0994 1942 - 0900 Hindawi 10.1155 / 2017/9080869 9080869 评论文章 糖尿病动脉粥样硬化的细胞和分子机制:草药作为一个潜在的治疗方法 http://orcid.org/0000 - 0002 - 3610 - 6814 田 刑事 1 刘 Yanfei 2 http://orcid.org/0000 - 0002 - 0084 - 863 x 刘 悦 3 程ydF4y2Ba 科基 3 http://orcid.org/0000 - 0003 - 4843 - 2761 律 Shuzheng 1 朱利亚诺 Mariateresa 1 心内科 北京安贞医院 首都医科大学 北京100029年 中国 ccmu.edu.cn 2 研究生院 北京中医药大学 北京100029年 中国 bucm.edu.cn 3 心血管疾病中心 西苑医院 中国中医科学院 北京100091年 中国 xyhospital.com 2017年 13 8 2017年 2017年 26 04 2017年 30. 06 2017年 10 07年 2017年 13 8 2017年 2017年 版权©2017年刑事、田等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

越来越多的患者被诊断为糖尿病最终发展成严重的冠状动脉粥样硬化疾病。1型和2型糖尿病会增加心血管疾病的风险与动脉粥样硬化有关。的细胞和分子机制影响糖尿病动脉粥样硬化的发病率仍不清楚,也适当的糖尿病动脉粥样硬化的预防和治疗策略。在这次审查中,我们讨论草药作为潜在的治疗药物的研究进展为糖尿病动脉粥样硬化。

 北京新星计划 Z171100001117027 国家科学和技术支柱项目 2011年bal11b05 1。介绍

动脉粥样硬化等心血管疾病(心血管病)是糖尿病的重要并发症,糖尿病患者死亡的主要原因。dyslipidaemia等系统性因素伴随糖尿病和高血压,被认为影响糖尿病血管疾病的发展。此外,胰岛素抵抗和过剩生产先进的糖基化终端产品(年龄)对脂质代谢的紊乱,氧化应激、内皮功能障碍、单核细胞招聘、泡沫细胞形成,血管平滑肌细胞表型的变化(VSMCs)和血栓形成 1]。此外,糖尿病和动脉粥样硬化表现出常见的病态,尽管仍在探索底层机制。

植物和天然药物有很长的,在治疗糖尿病和心血管疾病记录历史。草本药物的vascular-protective属性包括清除自由基的能力,抑制细胞凋亡,减少炎症和血小板聚集( 2]。最近,李et al。 3)发现了青蒿素的糖尿病影响,机制涉及到开车的胰岛细胞的体内转换功能 β例如细胞通过增强GABA信号。此外,由于目标的影响和全面的草药,它仍然是至关重要的提高我们理解他们潜在的用于治疗糖尿病和糖尿病动脉粥样硬化尽管他们报道的副作用。因为糖尿病动脉粥样硬化是一种多因素疾病,在本文中,我们首先讨论的细胞和分子机制糖尿病动脉粥样硬化的发病机制和草药作为潜在的治疗药物的研究进展为糖尿病动脉粥样硬化。

 2。细胞类型参与糖尿病动脉粥样硬化 2.1。髓细胞

糖尿病和动脉粥样硬化是慢性炎症性疾病。髓系细胞(中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)都参与动脉粥样硬化和糖尿病。循环单核细胞迁移到血管壁对糖尿病动脉粥样硬化的发展至关重要。此外,细胞间细胞粘附molecule-1 (ICAM-1),化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、调节单核细胞的粘附,特异表达在高血糖诱导动脉粥样硬化动物模型。增加泡沫细胞来源于巨噬细胞促进动脉粥样硬化病变糖尿病ApoE的加速度−−/老鼠( 4, 5]。更多的炎症性单核细胞/巨噬细胞表型与更高水平的促炎细胞因子的分泌检测在糖尿病患者和动物模型( 6]。增加长链酰coa合成酶1 (ACSL1), toll样受体(TLR) 2, TLR4有助于增加炎症单核细胞/巨噬细胞表型的糖尿病( 6]。嗜中性粒细胞浸润在糖尿病动脉粥样硬化也有作用。此外,t细胞功能在糖尿病动脉粥样硬化密切相关的环境,和炎症单核细胞已被证明在糖尿病条件下激活Th17细胞( 7]。

 2.2。内皮细胞

内皮功能障碍是由于炎症和氧化应激是糖尿病mellitus-linked动脉粥样硬化的关键特征。内皮功能障碍与减少一氧化氮(NO)的可用性,通过生产损失或没有生物活性 8, 9]。多余的一代的氧自由基导致细胞凋亡在内皮细胞( 9]。在高血糖症,慢性炎症增加血管通透性,促进粘附分子和趋化因子的产生,刺激单核细胞在动脉壁的积累。interleukin-1 (il - 1)拮抗剂anakinra改善内皮功能障碍在糖尿病动物通过衰减的酶促炎的环氧合酶(COX)和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)由糖尿病引起的血管壁( 10, 11]。

 2.3。平滑肌细胞

平滑肌细胞的增殖和积累检测1型和2型糖尿病。然而,目前尚不清楚是否平滑肌细胞的变化是由于糖尿病引起的环境直接或内皮损伤和巨噬细胞招聘。据陈et al。 12),不同浓度的葡萄糖(5.6,11.1,16.7,和22.2毫米)增加血管平滑肌细胞的增殖(VSMCs) 48 h的孵化后浓度的方式。另一项研究表明,在初始损伤,内皮细胞生长因子和细胞因子的释放,炎症细胞和血小板促进VSMC表型的变化,从而提高VSMC增殖和迁移 13]。此外,主动脉平滑肌细胞分离氮氧化物−−/ApoE−肉瘤小鼠表现出一种表现型,包括丧失收缩基因表达( 14]。

 2.4。血小板

越来越多的证据表明,血小板代糖尿病动脉粥样硬化的一个至关重要的原因是糖尿病患者和动物模型。增强血小板聚集和血栓素A2的合成在几天内被发现的链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型的依赖( 15]。糖尿病患者的血小板减少敏感性antiaggregation代理,如环前列腺素(PGI2),没有 16]。糖化低密度脂蛋白(GlyLDL)和hyperinsulinemia-induced障碍的钙稳态,激活的蛋白激酶C (PKC),增加一代的活性氧(ROS),和没有生物活性下降导致hyperactivation血小板的 17]。据王et al .,等离子体之间的显著相关性CTRP9浓度(一种新型脂联素假字)和血小板聚集振幅在高脂肪食源性糖尿病C57BL / 6 j小鼠。加强CTRP9生产和/或外源性补充CTRP9可能防止糖尿病心血管损伤通过抑制血小板异常活动( 18]。

 3所示。分子或信号转导通路 3.1。分子 3.1.1。年龄

高血糖的不利影响可以归因于细胞内代谢的生化结果与多余的葡萄糖,包括非酶的糖化年龄的形成( 1]。年龄是异构化合物通过受体年龄与动脉壁交互(狂怒)。形成GlyLDLs和其他年龄段的诱发proatherogenic脂类的吸收培养主动脉smc ( 19)和刺激愤怒和清道夫受体表达在巨噬细胞( 20.]。施密特等人发现,年龄和肆虐之间的交互通过刺激增强单核细胞与内皮细胞的粘附抑制核转录因子的表达 κB (NF - κB -)依赖的促炎和凝血分子( 21]。因此,年龄/愤怒轴有助于糖尿病动脉粥样硬化血管内膜通过吸引单核细胞,增加氧化应激诱导内皮功能障碍,促进血管壁重构( 22, 23]。Menini等人表明d-carnosine-octylester——(DCO)减毒时代形成有关其羰基活性物种——(RCS)淬火活动( 24]。此外,他们还透露,DCO减毒治疗病变大小,坏死区,凋亡细胞在糖尿病ApoE-null老鼠。这些保护效果更有效地通过早期治疗(60毫克/公斤体重,从星期1到11日DCO)早期比后期治疗(60毫克/公斤体重,于周9日至19日,DCO晚)( 25]。朱et al。 26)表明,免疫糖尿病的载脂蛋白e−−/和低密度脂蛋白(LDL)受体敲除(LDLR)−−/小鼠AGE-LDL显著降低动脉粥样硬化,这表明接种AGE-LDL可能提供了一个新颖的方法治疗在糖尿病患者动脉粥样硬化。使用murine-soluble抑制的愤怒(sRAGE)变弱STZ-induced粥样硬化病变糖尿病的载脂蛋白e−−/老鼠和载脂蛋白e−−// db / db老鼠[ 27]。这些发现进一步支持角色的年龄和愤怒macrovascular糖尿病并发症,并封锁的愤怒可能在糖尿病动脉粥样硬化的一种很有潜力的治疗策略。

 3.1.2。ACSL1

最近的一项研究表明,单核细胞和巨噬细胞表达水平的提高ACSL1(一种酶,这种酶催化脂肪酸的thioesterification)在糖尿病小鼠模型和人体( 6]。ACSL1明显TLR4配体诱导的脂多糖(LPS)在孤立的巨噬细胞,这表明ACSL1可能在巨噬细胞TLR4瀑布的下游效应( 28]。Myeloid-specific ACSL1缺乏20:4-COA减少的结果在一个特定的水平,完全可以防止前列腺素E2 (PGE2)和释放的增加增加炎症在糖尿病小鼠单核细胞和巨噬细胞表型,这表明炎性表型与ACSL1表达增加有关。此外,增加趋化因子(碳碳主题)配体2 (CCL2)在糖尿病小鼠巨噬细胞分泌物完全阻止ACSL1不足,缺乏支持,单核细胞的招募是减少ACSL1 [ 6]。坎特et al。 29日]表明ACSL1可能直接影响腺苷结合盒转运体A1 (ABCA1)水平和在小鼠巨噬细胞胆固醇流出。小鼠巨噬细胞缺乏ACSL1显示增加ABCA1水平和增加载脂蛋白A-I-dependent胆固醇流出的不饱和脂肪酸与野生型小鼠巨噬细胞。相反,过度的ACS1导致ABCA1水平降低和减少胆固醇流出的不饱和脂肪酸。综上所述,减少胆固醇流出,ABCA1的表达在小鼠巨噬细胞在糖尿病和脂肪负荷升高的背景下被ACSL1部分介导的。

 3.1.3。Paraoxonase (PON1)

高氧化应激状态,如STZ-induced糖尿病、血清PON1和芳香酯活动减少( 30., 31日]。降低其血清糖化相关活动和乙二醇氧化高血糖的高密度脂蛋白(HDL)的状态,从而导致高密度脂蛋白活动的障碍,如保护低密度脂蛋白的氧化,从细胞胆固醇流出,抑制单核细胞迁移到内皮细胞( 32, 33]。Taş等人表明,补充维生素B6提高血清PON1和芳香酯的活动,这可能与潜在的直接影响这种维生素的酶和/或减少氧化应激的能力( 34]。这些结果表明,保护PON1从失活可能是一个潜在的治疗方法治疗糖尿病动脉粥样硬化。

 3.1.4。Insulinotropic多肽(GIP)

如之前所示,高葡萄糖加速动脉粥样硬化和泡沫细胞的形成。从胰腺GIP强有力地刺激胰岛素释放的条件下正常糖耐量。然而,糖尿病条件下,GIP是减少活动 35]。因此,吉普赛人被认为是参与糖尿病动脉粥样硬化。根据避难所et al。 36)、慢性管理GIP体内变弱macrophage-driven STZ-induced粥样硬化病变糖尿病的载脂蛋白e−−/老鼠,尽管这种效应被cofusion GIPR拮抗剂,[Pro3吉普赛人。GIP注入变弱糖尿病ApoE泡沫细胞的形成−−/老鼠和db / db老鼠。体外治疗GIP(1纳米)减少泡沫细胞形成15%糖尿病ApoE的巨噬细胞−−/老鼠。

 3.1.5。微rna (MicroRNA的)

microrna是一种守恒19-25-nucleotide非编码rna调节基因表达转录后的。最近,研究人员已经证明,microrna糖尿病和相关并发症(表中扮演很重要的角色 1)。一项研究显示,Distel et al .,治疗糖尿病LDLR STZ-induced−−/小鼠与反 miR-33减少斑块巨噬细胞和炎症在糖尿病LDLR基因表达的内容−−/ABCA1的老鼠,伴随着upregulation介导从斑块中巨噬细胞胆固醇流出 37]。维伦纽夫et al。 38首先证明的作用 mir - 125 b在糖尿病血管并发症。他们证实, mir - 125 b目标SUV39H1,导致炎症基因的水平,增加等 il - 6和MCP-1。 mir - 125 b模仿显著增加单核细胞与平滑肌细胞在db / db老鼠。一项研究显示,Reddy et al。 39的表达水平 mir - 200 b和 mir - 200 c蛋白质含量增加,而Zeb1减少VSMCs和主动脉db / db / db的老鼠相对于那些在控制+老鼠。转染与 mir - 200模仿表达下调Zeb1,调节炎症基因 cox - 2和 MCP-1,促进单核细胞在db / + VSMCs绑定。米尔模仿和Zeb1 siRNA db / db VSMCs增加了促炎反应。相比之下, mir - 200抑制剂逆转db / db VSMCs增强单核细胞绑定。此外, mir - 504相比显著调节db / db VSMCs在db / + VSMCs [ 40]。 mir - 504可提高细胞外调节蛋白激酶1/2 (ERK1/2)激活目标Grb10,从而促进VSMC表型的变化。据徐et al。 41),高 mir - 138水平和减少表达无声的信息监管机构1 (SIRT1)观察smc隔绝db / db老鼠。此外, mir - 138促进平滑肌细胞增殖和迁移在db / db SIRT1的差别通过对这些基因的小鼠,而转染 mir - 138抑制剂逆转这些影响。

微rna参与糖尿病动脉粥样硬化。

米尔类型 动物模型 机制 目标基因 参考
miR33 STZ-induced糖尿病Ldlr−−老鼠 增加巨噬细胞和脂质含量 ABCA1 ( 37]
米尔125 b 2型糖尿病小鼠db / db 增加炎症基因表达 SUV39H1 ( 38]
米尔200 2型糖尿病小鼠db / db 增加炎症基因表达 Zeb1 ( 39]
米尔504 2型糖尿病小鼠db / db 血管平滑肌表型变化 Grb10 ( 40]
miR138 2型糖尿病小鼠db / db 血管平滑肌表型变化 SIRT1 ( 41]

ABCA1:腺苷结合盒转运蛋白A1;信息监管机构1 SIRT1:沉默。

 3.1.6。毛球族同族体3 (TRIB3)

TRIB3的表达,蛋白由358个氨基酸组成,增加在2型糖尿病患者和动物 42]。内质网应激,糖尿病的一个重要特性,也已被证明能够增加TRIB3表达式,从而促进细胞死亡在内质网应激反应 43]。TRIB3损害胰岛素代谢信号通过增加丝氨酸的磷酸化胰岛素受体底物1 (IRS-1),减少激活磷脂酰肌醇3-kinase PI3K / Akt ( 44),或直接抑制一种蛋白激酶的磷酸化( 45, 46]。

几种机制参与TRIB3-dependent促进动脉粥样硬化病变。TRIB3损害IRS-1 / Akt信号在内皮细胞介导的胰岛素 47),导致减少内皮一氧化氮合酶(以挪士)和生物利用度 46),这是与内皮功能障碍和白细胞粘附内皮细胞增加,动脉粥样硬化病变的形成(图的重要步骤 1)[ 9]。此外,TRIB3参与脂质代谢和巨噬细胞凋亡,脆弱的斑块的重要特性( 48, 49]。一项研究显示,王et al。 49),沉默的TRIB3 STZ +食源性糖尿病的载脂蛋白e−−// LDLR−−/小鼠显著降低胰岛素抵抗和血糖,减少凋亡细胞的数量和巨噬细胞在动脉粥样硬化病变。因此,沉默的TRIB3变弱的糖尿病小鼠动脉粥样硬化负担,促进斑块的稳定。因此,TRIB3是一种很有前途的糖尿病动脉粥样硬化的治疗目标。

NF - κB信号通路参与了糖尿病动脉粥样硬化。减少由以挪士与糖尿病动脉粥样硬化有关。PI3K和AMPK上游Akt和以挪士。在高血糖的情况下,PKC激活氮氧化物,活性活性氧的主要来源生产,导致p38 MAPK和NF -的激活 κB和没有生物利用度下降。AMPK抑制高葡萄糖的上下文中的差别导致了对这些Akt /不级联。水平的提高TRIB3抑制一种蛋白激酶的磷酸化直接或通过减少PI3K / Akt激活。SIRT1刺激生产的脱去乙酰基赖氨酸残留物或移植AMPK以挪士。PPAR γ受体激动剂激活AMPK,进而增加以挪士和防止PKC-activated氮氧化合物的生物活性引起的高葡萄糖。PKC:蛋白激酶;氮氧化物:NADPH氧化酶;TRIB3:毛球族同族体3;ROS:活性氧;p38 MAPK: p38增殖蛋白激酶;PI3K:磷脂酰肌醇3-kinase;AMPK活化蛋白激酶;以挪士:内皮没有合酶;IRS-1:胰岛素受体底物1; SIRT1: silent information regulator 1; PPAR γ:过氧物酶体proliferator-activated受体 γ。

 3.2。信号通路 3.2.1之上。Janus激酶(激酶)/信号传感器和催化剂的转录(STAT)级联

JAK / STAT是一个重要的细胞内途径调节白细胞招聘、泡沫细胞形成,和VSMCs增殖和迁移的重要特征在动脉粥样硬化( 50- - - - - - 52]。STAT亚型在动脉粥样硬化病变的发现了人类和动物模型( 53, 54]。STAT信号级联导致巨噬细胞凋亡在先进的动脉粥样硬化斑块 55]。抑制JAK2、STAT1和STAT3减少病变大小和新生内膜增生( 56, 57]。此外,JAK / STAT也是一个关键的炎症机制高血糖导致糖尿病及其血管并发症的发病机理( 58- - - - - - 60]。通过redox-dependent高葡萄糖刺激内皮细胞il - 6分泌机制,可能因此引发STAT3激活和ICAM-1表达式;具体STAT3抑制剂si - 201 (20 μ米)抑制高glucose-induced ICAM表达培养的人脐静脉内皮细胞(HUVECs) [ 61年]。抑制细胞因子的信号(soc)家庭调节JAK / STAT信号通过统计绑定,激酶抑制蛋白酶体降解目标,或直接抑制木菠萝酪氨酸激酶活性( 62年, 63年]。据Recio et al。 64年),SOCS1肽抑制STAT1 / STAT3激活和目标VSMCs和巨噬细胞的基因表达,体外巨噬细胞的迁移和附着力。他们的研究结果表明,腹腔内注射SOCS1 STZ-induced糖尿病的载脂蛋白e−−/老鼠(年龄8 - 22周)6 - 10周抑制STAT1 / STAT3激活在动脉粥样硬化斑块和显著减弱对早期病变的大小和先进的病变。脂类的积累、巨噬细胞和T淋巴细胞降低SOCS1肽治疗后,而胶原蛋白和平滑肌细胞含量显著增加。因此,soc / JAK / STAT级联是一个重要的分子机制通过糖尿病动脉粥样硬化斑块的形成,SOCS1内源性蛋白质可能是一个可行的目标调节炎症相关的糖尿病并发症。方法来补充SOC1或模仿本机SOCS1函数可能在糖尿病治疗对加速动脉粥样硬化的影响。

 3.2.2。以挪士/不通路

没有生产的以挪士是一个重要的血管舒张,拥有多个antiatherosclerotic属性。eNOS-derived没有被证明能抑制血小板聚集,阻止血管炎症通过抑制NF -的激活 κB ( 65年,抑制VSMC增殖。正如先前所示,减少生物活性的内皮细胞与接触high-glucose浓度( 9]。High-glucose水平块内皮损伤修复循环内皮祖细胞(epc)通过减少以挪士/不生物利用度( 9, 66年, 67年]。一项研究显示,太阳et al。 68年),一种蛋白激酶激酶抑制剂(GSK690693)抑制一种蛋白激酶,以挪士磷酸化,表明一种蛋白激酶可能需要激活以挪士。ly - 29402抑制PI3K抑制剂vaspin-induced以挪士和一种蛋白激酶磷酸化,表明PI3K徒上游Akt激活和以挪士。此外,vaspin诱发内皮保护作用通过以挪士/ PI3K / Akt通路。大内et al。 69年]表明adiponectin-induced一种蛋白激酶磷酸化,以挪士磷酸化,细胞迁移和分化HUVECs被废除当细胞转导的显性负形式活化蛋白激酶(AMPK)。然而,AMPK磷酸化并不是受到HUVECs显性负性传导的影响,表明上游AMPK行为一种蛋白激酶/ Akt的条件下以挪士/不通路调节内皮功能的高血糖。SIRT1是第三类组蛋白脱乙酰酶可以刺激生产的脱去乙酰基以挪士在赖氨酸残基 70年)或通过调解激活AMPK ( 71年]。杨et al。 70年)发现,SIRT1在改善有积极作用的表达以挪士受高葡萄糖和低水平的内皮细胞培养中没有高葡萄糖的存在可能是相关SIRT1(图的表达下降 1)。

 3.2.3。增殖蛋白激酶(MAPK)的途径

MAPK通路,包括p38 MAPK、ERK和c-Jun n端激酶(物)分支机构,参与血管炎症。erk通常由Ras,可以刺激由high-glucose受伤的内皮细胞,炎症细胞因子导致的扩散smc ( 72年- - - - - - 75年]。p38 MAPK激活与糖尿病及其并发症有关,和高葡萄糖的不利影响可以被coincubation p38 MAPK抑制剂( 67年]。此外,p38 MAPK已被证明是参与糖尿病动脉粥样硬化。高血糖的培养条件加速EPC衰老的发生,导致内皮损伤修复,可能通过p38 MAPK通路的活动 76年]。微粒子(MPs),这是亚微米膜囊泡(0.1 - 1 μ米)从激活或凋亡细胞的质膜,显著增加在high-glucose级别的存在。一项研究显示,詹森et al。 77年],p38 MAPK活性在30分钟内phospho-p38MAPK当人类冠状动脉内皮细胞(HCAECs)处理“受伤”电磁脉冲(iEMP,议员来自glucose-treated HCAECs),而没有改变治疗后与正常内皮细胞衍生议员(EMP)。iEMP-induced表达ICAM-1 VCAM-1和单核细胞粘附HCAECs显著降低了预处理的HCAECs p38MAPK抑制剂sb - 203580 (1 μ米)。因此,这些结果表明,p38MAPK参与iEMP-induced内皮功能障碍和单核细胞粘附。进一步研究表明,iEMP ROS增加生产通过NADPH氧化酶(NOX)激活内皮细胞,从而导致p38 MAPK的激活。p38 MAPK信号通路在糖尿病动脉粥样硬化如图 1。

 3.2.4。蛋白激酶(PKC)途径

高浓度的葡萄糖和nonesterified脂肪酸导致激活PKC。活跃的PKC参与血管炎症通过促炎细胞因子和趋化因子的产生。PKC激活氮氧化物,活性氧的主要来源在high-glucose生产压力,从而导致信号通路如ERK的活化,p38 MAPK和NF - κB和没有生物利用度下降(图 1)[ 78年, 79年]。ROS不仅激活p38 MAPK还作为受体激动剂激活nucleotide-binding域受体3 (NLRP3) inflammasome,进一步破坏内皮功能。这些影响可以通过AMPK [ 80年]。Durpes et al。 78年)表明,PKC β减少IL-18-binding蛋白的表达(IL-18BP),一个分子参与一个负面的反馈机制,以应对高地震生产,从而提高生产的细胞因子和细胞粘附分子,促进动脉粥样硬化斑块形成和不稳定STZ-induced糖尿病的载脂蛋白e−−/老鼠。香港et al。 81年)发现,等离子体膜结合PKC激活 β低剂量的升高在主动脉STZ-induced高血糖的ApoE吗−−/老鼠和药物抑制PKC β减弱高血糖的ApoE粥样硬化病变−−/老鼠。PKC不足 β块的upregulation Egr-1 ERK1/2,物和结果在减少lesional巨噬细胞和CD11c-expressing细胞在糖尿病的载脂蛋白e−−/老鼠。在体外,PKC抑制剂 β和ERK1/2显著减少CD11c glucose-induced表达高,CCL2, il - 1 βU937巨噬细胞。这些研究表明选择性PKC β抑制剂可能在糖尿病危害动脉粥样硬化有潜在疗效。

 3.2.5。的过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPAR) <斜体>γ< /斜体>信号通路

越来越多的证据表明,PPAR γ在糖尿病和动脉粥样硬化有保护效应。在糖尿病和动脉粥样硬化小鼠模型相结合,PPAR γ受体激动剂被发现起到antiatherogenic作用独立于减少胰岛素抵抗和血浆葡萄糖 82年),这表明胰岛素抵抗的衰减是PPAR不是唯一的机制 γ函数作为antiatherognic剂。PPAR γ受体激动剂激活AMPK,进而增加以挪士和防止PKC-activated氮氧化合物的生物活性引起的高葡萄糖[ 80年, 83年]。吡格列酮会使愤怒表达和抑制ROS生产和NF - κ通过PPAR B激活 γ激活,防止炎症影响糖尿病的年龄/愤怒系统( 84年]。最近的研究表明,吡格列酮减弱血小板源生长因子(PDGF)全身VSMC增殖通过AMPK-dependent和独立抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) / p70S6K和ERK信号 85年]。此外,PPAR γ受体激动剂已报告,促进巨噬细胞胆固醇流出通过upregulation ABCA1的表达( 86年, 87年]。的PPAR γ信号通路在antiatherosclerosis高血糖的情况如图 1。

 3.2.6。核转录因子激活的T细胞(NFAT)信号通路

NFAT蛋白质是一个家庭的Ca2 +/ calcineurin-dependent转录因子首先表现为Tlymphocytes细胞因子基因表达的诱导物。有四个特征NFAT家族的成员,在VSMC增殖功能在动脉粥样硬化和高血压和角色的背景下,在葡萄糖和胰岛素的体内平衡 88年]。根据尼尔森的一项研究et al .,在完整的脑动脉,提高细胞外葡萄糖浓度从11.5毫米(控制)为30分钟20毫米(HG)显著增加NFAT核积累,伴随着增强转录活动。UTP和UDP调解glucose-induced NFAT通过P2Y受体激活。High-glucose浓度表达下调糖原合成酶激酶- 3 (GSK) β和物活动,导致出口减少NFATc3离原子核和增强健壮NFATc3核积累,代表另一个机制glucose-induced NFAT激活( 89年]。高血糖NFATc3被激活,从而诱导骨桥蛋白(OPN)表达的细胞因子,促进糖尿病动脉粥样硬化( 90年]。Zetterqvist等人证明了之间的联系NFAT激活并使用STZ-induced糖尿病ApoE糖尿病动脉粥样硬化−−/老鼠。体内治疗NFAT抑制剂A285222 i.p(0.29毫克/公斤/天)4周糖尿病危害预防动脉粥样硬化病变的主动脉弓独立于血糖降低,伴随着il - 6的表达减少,OPN, MCP-1, ICAM-1和巨噬细胞标记CD68在主动脉弓组织因子(TF)。这些发现表明NFAT信号通路可能是一个有前途的目标治疗糖尿病危害的动脉粥样硬化( 91年]。

 3.2.7。Nrf2信号通路

Ungvari等人证明了vasoprotective使用Nrf2 Nrf2在糖尿病中的作用−−/老鼠。他们表明,Nrf2下游基因的表达显著调节糖尿病Nrf2+ / +老鼠,但不是在糖尿病Nrf2−−/老鼠( 92年]。在正常情况下,Nrf2既定与keap1,消极的监管机构,对泛素化在细胞溶质和退化。high-glucose压力下,Nrf2从keap1释放出来,把核,随后结合antioxidant-responsive元素(是);这导致基因转录增加如NADPH:奎宁氧化还原酶1 (NQO1)、血红素oxygenase-1 (HO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)。这些抗氧化酶减少活性氧的水平,从而衰减糖尿病动脉粥样硬化(图 2)[ 93年]。这些结果表明,Nrf2活化剂可能管理糖尿病动脉粥样硬化的功效。

通过Nrf2 Salvianolic酸B预防糖尿病动脉粥样硬化信号通路。在正常情况下,keap1 Nrf2既定的结合,细胞溶质负监管机构。high-glucose压力下,Nrf2从keap1释放出来,把核,提高NADPH的转录活动:奎宁氧化还原酶1 (NQO1)、血红素oxygenase-1 (HO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)。这些抗氧化酶减少活性氧的水平。Salvianolic酸B能够移植Nrf2活性或直接抑制氮氧化物的生成。是:antioxidant-responsive元素;HO-1:血红素oxygenase-1;NQO1:奎宁氧化还原酶1;SOD:超氧化物歧化酶;猫:过氧化氢酶。

 4所示。草药:有前途的治疗代理管理糖尿病动脉粥样硬化 4.1。银杏<斜体> < /斜体>

银杏叶是雌雄异体的树使用中药的历史,有许多药物的效果。银杏具有保护血管功能由于其抗氧化效果,自由基清除活性,稳定细胞膜,抑制platelet-activating因素。 银杏叶对提取(GBE)产生 银杏叶叶子,是常用的小病痛的膳食补充剂和在许多情况下已经显示出良好的临床疗效。GBE含有萜类、黄酮类化合物、烷基polyprenols和有机酸。萜类化合物(包括ginkgolides和biobalide)和类黄酮活性物质的两个主要群体银杏树叶。biobalides ginkgolides的基本结构, 银杏叶黄酮醇苷配基图所示 3(一个), 3 (b), 3 (c)。

本文中描述的化合物的分子结构。

Bilobalide

Ginkgolide

银杏叶黄酮醇苷配基

四甲基吡嗪

Salvianolic酸乙

Catalpol

白藜芦醇

姜黄素

有一些EGB761的报告显示,对一个标准GBE,提高葡萄糖体内平衡,可能是因为增加的血浆胰岛素水平,通过保护胰腺 β肽和/或刺激胰岛素的分泌。对程等人报道,GBE(100、200和300毫克/公斤)的口服药物一天一次30天造成显著的剂量和时间降低糖尿病大鼠的血糖水平。对在他们的研究中,GBE SOD的活动增加,猫,谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)在糖尿病大鼠和导致胰腺癌的保护 β肽( 94年]。此外,对一些报告表明GBE降低血糖,改善胰岛素抵抗( 95年- - - - - - 97年]。对因此,GBE可能减弱糖尿病动脉粥样硬化的上下文中。一项研究显示,Lim et al。 98年),新生内膜形成balloon-injured颈动脉时显著降低胰岛素抵抗大鼠是对待EGb761(100或200毫克/公斤/天)为6周,导致减少了VSMCs的增殖和迁移。EGb761 (50 - 200 μg / mL)降低大鼠主动脉smc的扩散浓度的方式在体外。此外,在100年和200年EGb761 μg / mL抑制ICAM和HUVECs VCAM的表达。赵et al。 99年)对发现GBE提高SOD活性,降低细胞凋亡率在糖尿病患者的外周血内皮祖细胞的剂量依赖性的方式。据蔡et al。 One hundred.对,GBE抑制高glucose-induced ROS生成、粘附分子的表达,单核细胞粘合度在人类主动脉内皮细胞(HAECs)通过一种蛋白激酶/以挪士和p38 MAPK通路。另一项研究表明,Ginkgolide 10、15、20 μ米高glucose-induced抑制il - 4、il - 6和HUVECs IL-3表达式。Ginkgolide对抗STAT3-mediated血管炎症通过调节通路( 61年]。一项研究显示,王et al。 101年)、治疗与芦丁(30 - 100 μ米)显著恢复生产减少NOX4信使rna和蛋白质水平和降低ROS的生成在HUVECs high-glucose条件。此外,芸香苷剂量的35和70毫克/公斤改善内皮功能通过恢复受损没有代glucose-triggered内皮细胞,改善内皮收缩和放松反应在大鼠胸主动脉high-glucose饮食。对潜在的机制GBE治疗糖尿病动脉粥样硬化如图 4。

对机制GBE antiatherosclerosis糖尿病条件下。统计:信号传感器和转录的激活;ICAM:细胞间细胞粘附molecule-1;VCAM-1:血管细胞粘附分子1。

 4.2。四甲基吡嗪(TMP)

TMP是一种生物活性化合物孤立的根状茎 当归chuanxiong传统中药(图 3 (d))。多项研究表明,TMP施加antiatherosclerosis通过促进内皮细胞的保护作用,抑制VSMC增殖,降低氧化应激,抑制炎症和细胞凋亡。TMP和一代之间的联系已经被一些研究人员验证。例如,Lv et al。 102年体内]表明,TMP预处理提高Akt并以挪士磷酸化。此外,徐等人报道,琼霍伊浩(QHYH),由几种草本植物基于“清算热量和排毒”原则的传统中药,具有很强的抗氧化作用,清除超氧化物阴离子在内皮细胞处理高浓度的葡萄糖( 103年]。QHYH TMP,一个活跃的化合物,已被证明是最强大的组成部分QHYH ROS生产,预防的功能块Akt /以挪士磷酸化和减少内皮细胞中没有一代处理高浓度的葡萄糖( 104年]。许等人进一步证明TMP改善高glucose-induced内皮功能障碍通过增加线粒体生物起源扭转高glucose-induced抑制SIRTI1 [ 105年]。这些发现提供证据的内皮保护功能的上下文中TMP高血糖。研究表明,TMP可以抑制扩散VSMCs [ 106年),ERK和p38MAPK途径可能参与这个过程 107年]。此外,TMP可以阻止LPS-induced引发过度在蛋白质和HUVECs mRNA水平,这可能是由于抑制ERK和p38MAPK通路和NF -的失活 κB ( 108年]。TMP的凋亡功能可以归因于JAK / STAT信号传导的抑制 109年]。

重要的是,李et al。 110年)调查了TMP对STZ-induced糖尿病小鼠脂质过氧化作用的影响。结果表明,TMP剂量依赖性抑制葡萄糖的浓度,血尿素氮升高,lipoperoxidation的程度。因此,TMP治疗糖尿病的可能是一个有效的代理和相关的血管并发症。TMP预防糖尿病的机制如图所示 5。

四甲基吡嗪预防糖尿病动脉粥样硬化机制。

 4.3。Danggui

Danggui-Buxue-Tang(印度生物技术部)是一个著名的传统公式。Zhang et al。 111年]发现,口服的印度生物技术部(3或4周6克/公斤/天)降低c反应蛋白的浓度和肿瘤坏死因子- α并导致更高的生存率和降低糖尿病GK大鼠体重损失;糖尿病动脉粥样硬化引起的老鼠没有抑制(命名的饮用水中,1毫克/毫升)+高脂饮食。他们还调查了印度生物技术部对血脂的影响和泡沫细胞形成相关基因的表达在动脉粥样硬化的早期糖尿病GK大鼠。结果表明,印度生物技术部可以调节血脂和抑制的表达 MCP, ICAM-1, CD36基因在主动脉 112年]。Galgeun-dang-gwi-tang (GGDGT),韩国草药,历来是治疗糖尿病的规定。在李的研究等。 113年),脂质代谢和胰岛素抵抗被证明提高GGDGT载脂蛋白e−−/西方饮食的老鼠。免疫组织化学染色显示,GGDGT抑制ICAM表达式,而以挪士的表达和IRS-1 GGDGT恢复的胸主动脉和骨骼肌。GGDGT变弱通过改善内皮功能障碍NO-cylic鸟苷酸信号通路在糖尿病动脉粥样硬化并促进胰岛素敏感性。

 4.4。<斜体>丹参< /斜体>(丹参)和Salvianolic酸

丹参(丹参),传统的中草药,通常用于心血管疾病的预防和治疗。Salvianolic酸B是最丰富的水溶性化合物提取丹参(图 3 (e))。抑制炎症反应,改善抗氧化效果,调节内皮粘附白细胞,调制的不生产内皮细胞参与心血管保护机制对丹参及其生物活性化合物( 114年, 115年]。丹参提取和纯化salvianolic B酸通过抑制伊诺表达起到抗炎作用,没有生产由有限合伙人RAW267.4巨噬细胞诱导Nrf2-mediated HO-1表达式( 114年, 116年]。李等人。 117年)也证明了salvianolic酸B抑制血小板源生长因素在动脉血管内膜增生通过感应Nrf2-dependent HO-1。此外,salvianolic酸B增加生产隔离通过抑制小鼠主动脉内皮的精氨酸酶活性( 114年]。根据Raoufi et al .,管理salvianolic酸B的剂量20或40毫克/公斤/天(i.p。) 3周显著降低血清葡萄糖和提高口服葡萄糖耐量试验(OGTT)通过衰减STZ-induced糖尿病大鼠氧化应激和细胞凋亡,增强抗氧化系统 118年]。的血管内皮保护作用 丹参和salvianolic酸B high-glucose条件下验证体外和体内。根据黔et al。 119年), 丹参(10 μg / mL)显著降低血管内皮ROS形成人类微血管内皮细胞暴露于30 mM的葡萄糖。任等。 120年]表明salvianolic酸B显著恢复以挪士STZ-induced糖尿病老鼠和减少氮氧化物和内皮细胞凋亡的水平。salvianolic酸B的机制防止糖尿病动脉粥样硬化如图 2。

 4.5。Catalpol

Catalpol是最丰富的生物活性成分的根源 地黄(图 3 (f))。Catalpol改善糖尿病大鼠血浆葡萄糖在STZ-induced [ 121年)、总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇降低,而高密度脂蛋白胆固醇升高时,与高胆固醇食物喂养的老鼠接受catalpol [ 122年]。此外,动脉粥样硬化损伤和炎症标记物明显减少catalpol组和catalpol减弱动脉粥样硬化病变和延迟alloxan-induced糖尿病兔动脉粥样硬化的进展。这些保护作用与葡萄糖胰岛素调节体内平衡和抑制氧化应激和炎症( 123年]。

 4.6。白藜芦醇

白藜芦醇( 反式3、5、4′-trihydroxystilbene)是一种天然多酚植物抗毒素(图 3 (g)与各种生物效应)。这种药物的心血管疾病有益归因于其抗炎、抗氧化应激、内皮保护,抗血小板和insulin-sensitizing效果( 124年]。白藜芦醇没有增加生物利用度通过调节SIRT1, AMPK, ROS。一项研究显示,杨et al。 125年),白藜芦醇恢复没有生物利用度受高葡萄糖SIRT1-dependent的方式在人类内皮细胞。其他研究已经表明,白藜芦醇会使NF - κB高葡萄糖诱导的平滑肌细胞和平滑肌细胞的增殖和迁移,减少类似于一个函数 mir - 138抑制剂,导致upregulation SIRT1的 41]。Zhang et al。 126年)表明,白藜芦醇可以防止损伤的年龄的影响巨噬细胞脂质稳态部分通过抑制通过PPAR肆虐 γ激活,从而提供新的见解白藜芦醇对糖尿病动脉粥样硬化的保护作用。此外,白藜芦醇能降低血脂水平,降低肝脂质积累AMPK依赖SIRT1的刺激活动。这些发现表明,白藜芦醇可能潜在的治疗效果通过调节dyslipidaemia-associated针对SIRTI / AMPK在糖尿病动脉粥样硬化信号( 127年, 128年]。底层antiatherosclerotic白藜芦醇在糖尿病机制见图 6。

Antiatherosclerotic机制在糖尿病条件下白藜芦醇。愤怒:高级糖基化终产物受体。

 4.7。姜黄素

姜黄素(diferuloylmethane)是姜黄的组成( 姜黄)香料。降低血清低密度脂蛋白水平和增加血清HDL水平后观察动脉粥样硬化患者服用10毫克姜黄素连续28天(每天两次 129年]。Usharani et al。 130年]表明,管理标准化制备curcuminoids (NCB-02,两个包含150毫克姜黄素胶囊,每天两次)8周显著改善2型糖尿病患者的血管内皮功能。姜黄素也能阻止通过调制PPAR氧化应激和炎症 γ和Nrf2活性( 131年]。郑等人表明,姜黄素类似物L3减轻dyslipidaemia和高血糖,减少氧化应激在糖尿病小鼠诱导STZ和高脂肪食物。此外,L3有效减少lectin-like氧化低密度脂蛋白在主动脉弓receptor-1表达式。这些结果表明,姜黄素改善糖尿病动脉粥样硬化通过多种机制( 132年]。

 5。未来的视角

胰岛素抵抗和高血糖与糖尿病动脉粥样硬化有关,内皮功能障碍,血管炎,骨髓细胞招聘,氧化应激,VSMC表型变化,和血小板代所有有助于糖尿病动脉粥样硬化。近日报道,巨噬细胞极化之间的串扰和自噬可能参与糖尿病和动脉粥样硬化相关并发症( 133年, 134年]。广泛的临床前研究确定了目标分子和香草,作用于这些目标作为潜在的治疗药物管理糖尿病动脉粥样硬化(见表 2)。然而,目前,大多数临床研究小样本大小和不使用一个随机的设计执行。缺乏高质量的临床试验阻碍中药的应用在糖尿病患者动脉粥样硬化。因此,更严格的药草在糖尿病动脉粥样硬化的临床试验,与大样本大小和一个随机,对照设计,是必要的。此外,发现新的分子和信号级联控制糖尿病和动脉粥样硬化将有助于改善治疗糖尿病动脉粥样硬化的方法由于多方面的特征。调查目标的影响机制的草药还将帮助建立新的药物治疗糖尿病和糖尿病动脉粥样硬化。在未来,草的组合与西方医学也可能促进糖尿病动脉粥样硬化的治疗。因此,进一步研究药物相互作用和安全是必要的。

草在糖尿病动脉粥样硬化的基本应用程序。

药物 剂量 政府 模型 参考
体外研究
GBE 100年 μ克/毫升 孵化18 h HAECs培养高葡萄糖 ( One hundred.]
Ginkgolide一 10、15、20 μ米 预培养30分钟 HUVECs培养高葡萄糖 ( 61年]
芦丁 100 μ米 预培养30分钟 HUVECs培养高葡萄糖 ( 101年]
TMP 10 μ米 孵化48小时 弯曲。3和HUVECs培养高葡萄糖 ( 104年]
TMP 30 μ摩尔/升 孵化48小时 弯曲。3和HUVECs培养高葡萄糖 ( 105年]
丹参 10 μ克/毫升 孵化48小时 HMECs培养高葡萄糖 ( 119年]
白藜芦醇 1 μ摩尔/升 预培养24小时 HUVECs培养高葡萄糖 ( 70年, 125年]
体内研究
EGb761 100年,200毫克/公斤/天 订单6周。 肥胖和胰岛素抵抗大鼠 ( 98年]
芦丁 70毫克/公斤/天 12周订单。 SD大鼠喂食高葡萄糖 ( 101年]
TMP 10、25、50毫克/公斤 i.p。2周 STZ-induced糖尿病小鼠 ( 110年]
印度生物技术部 3、6克/公斤/ d 订单4周。 一氧化氮抑制+高脂饮食大鼠 ( 111年]
印度生物技术部 3、6克/公斤/ d 订单4周。 一氧化氮抑制+高脂肪食物的老鼠 ( 112年]
GGDGT 200毫克/公斤/天 12周订单。 西方饮食ApoE−−老鼠 ( 113年]
Salvianolic酸乙 80年,160毫克/公斤/天 订单6周。 STZ-induced糖尿病动脉粥样硬化 ( 120年]
Catalpol 5毫克/公斤/天 12周订单。 Hyperlipidemic饮食+四氧嘧啶diabetic-induced兔子 ( 123年]

HUVECs:人类脐静脉内皮细胞;肝:人类主动脉内皮细胞;弯曲。3: murine brain microvascular cell line; HMECs: microvascular endothelial cells; DBT: Danggui-Buxue-Tang; GGDGT: Galgeun-dang-gwi-tang; STZ: streptozotocin.

 的利益冲突

作者没有利益冲突声明。

 作者的贡献

刘曰构思主题,帮助起草。Shuzheng律在修改了手稿。刑事、田搜查了文学和写手稿连同Yanfei Liu co-first作者。陈可冀陈在起草了手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

 确认

作者欣然承认金融支持从北京新星计划(没有。Z171100001117027)和国家科学技术支柱计划中的关键项目中国第12个五年计划期间(不。2011 bal11b05)。

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