人参皂甙RB1治疗衰减小鼠肠缺血再灌注损伤后患有肺炎炎症细胞因子释放和组织损伤

抽象的

客观的．小肠缺血再灌注(II/R)损伤在肺损伤等远端器官功能障碍中起关键作用，其与核因子红细胞2相关因子2 (Nrf2)/血红素加氧酶1 (HO-1)信号通路相关。在本研究中，我们检测了人参皂苷Rb1是否通过Nrf2/HO-1途径减轻II/R诱导的肺损伤。方法. 在雄性C57BL/6J小鼠中用45%乙醇诱导II/R损伤 肠系膜上动脉（SMA）闭塞后2小时再灌注。在II/R前，在再灌注前给予人参皂苷Rb1，同时给予或不给予ATRA（全反式维甲酸，Nrf2/ARE信号通路的抑制剂）。结果．II / R诱导肺组织学损伤，伴随着丙二醛（MDA），白细胞介素 - （IL-）6水平增加，和肿瘤坏死因子 - （TNF-）α但在肺组织中的超氧化物歧化酶（SOD）和IL-10水平降低。人参皂苷Rb1降低肺组织学损伤和TNF的水平α丙二醛，湿/干重比。有趣的是，人参皂苷Rb1可促进II/R诱导肺组织Nrf2和HO-1表达的增加。ATRA能抑制或阻止上述变化。结论．人参皂甙RB1能够通过激活NRF2 / HO-1途径来改善II / R诱导的肺部损伤。

1.介绍

肠缺血再灌注（II / R）损伤是威胁危及生命的临床外科急诊，其与肠损伤的恶化和导致进步远端器官障碍的全身炎症反应有关，最终导致心细管，呼吸道，肝癌和肾脏失败。肺损伤诱导的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是最严重的并发症之一。这些临床问题涉及多样化的原因，如肠道阻挡损伤，细菌易位和氧化应激，以及多个炎症介质的激活[1，2］．然而，II / R诱导偏远器官损伤的病理生理学和治疗剂仍然存在许多疑问，特别是肺损伤。

人参皂苷Rb1是人参(人参)，具有抗氧化作用，并已证实可保护多个器官免受缺血再灌注损伤[3.- - - - - -9]. 然而，它是否也能减轻II/R诱导的急性肺损伤尚未完全阐明。核因子-红系2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路是最重要的内源性抗氧化应激机制。据报道，在消化系统、循环系统、神经系统和免疫系统疾病的病理生理学中，Nrf2/ARE信号通路在保护机体免受外源性物质和氧化损伤方面起着重要作用[10.- - - - - -13.]. Nrf2是一种核转录因子，控制编码解毒酶和抗氧化蛋白的一系列防御基因的表达和协调诱导[14.］．响应于氧化应激的刺激，NRF2从细胞质转移到细胞核中，然后与a结合顺式-作用增强子序列，指定为ARE，调控ARE介导的抗氧化酶基因，如血红素加氧酶-1 (HO-1)的表达和诱导[15.，16.］．HO-1属于热休克蛋白家族的成员，对抗炎症过程和氧化组织损伤起显着的保护作用[17.］．

在本研究中，我们建立了肠系膜上动脉（SMA）闭塞/再灌注小鼠模型以诱导肺损伤。我们使用ATRA（全反式维甲酸）作为Nrf2/ARE信号通路的抑制剂，其干扰Nrf2向ARE的募集，从而破坏ARE驱动基因的激活[18.］．研究人参皂苷Rb1是否能通过Nrf2/ARE途径减轻II/R诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)。

2.材料和方法

2．1.老鼠

本研究由中国武汉大学动物保护委员会批准，并按照国家卫生研究院实验动物使用指南进行。雄性C57BL/6小鼠(9-12周龄;17-22 g)购自湖南SLAC JD实验动物有限公司。他们被安置在22-24°C的标准实验室条件下，相对湿度为％，并保存在12小时/夜间节奏，免费获得水和食物。小鼠中进行的所有实验方案是根据国家健康研究所的护理和使用实验动物的指南进行（NIH Publication Numbers 80-23）进行。

2.2. 手术准备

用戊巴比妥钠（50%）腹腔麻醉动物 mg/kg体重）。进行中线剖腹手术；分离肠系膜上动脉（SMA）。如前所述，通过微血管夹阻断SMA 45分钟，然后再灌注2小时，建立II/R损伤[19.］．缺血可以通过小肠无脉或苍白的颜色来识别。脉冲的返回和粉红色的重建被认为表明有效的肠再灌注。Sham组进行了相同的手术过程，除了SMA闭塞。再灌注2 h后处死小鼠。进行正中胸骨切开术;肺和肠标本用于进一步分析。

2.3。实验方案

将小鼠随机分为八组((图1）：（1）假手术制剂包括没有闭塞的SMA分离（假）;（2）对小鼠进行II / R而不治疗（II / R）;（3）在再灌注（II / R + NS）之前10分钟对小鼠进行II / R，治疗生理盐水10分钟;（4），用30mg / kg（II / R + RB1-30）或60mg / kg（II / R + RB1-60）人参皂甙RB1处理，其中手术如II/ R组在再灌注前10分钟腹腔内腹腔内腹腔内施用;（6）对小鼠进行假手术，并用ATRA（ATRA + SHAM）处理，其是NRF2 /是信号通路的抑制剂;（7）小鼠进行II / R，并用ATRA（ATRA + II / R）处理;（8）将小鼠进行II / R，并用ATRA和60mg / kg人参皂苷RB1处理，如第5组（ATRA + II / R + RB1-60）。在经营前的最后两周，第6,7,8群小鼠接受了ATRA I.P.每日10毫克/千克，并在维生素A缺乏饮食中喂养，而另一组小鼠接受了相当体积的玉米油，并喂养正常饮食[18.］．

２.４.肺组织学

切除左肺，用10%福尔马林固定。石蜡包埋后，切片4μM用苏木精和伊红染色，光镜下观察。采用肺水肿、炎症细胞浸润、肺泡出血、透明膜、肺不张评分法进行肺组织病理半定量分析:无病变，0;受伤部位25％，1;受伤面积26-50％，2;受伤面积51-70％，3;受伤面积71-90％，4;受伤区域> 90％，5.每次载玻片中随机选择总共三个场，使用平均组织病理学分数[20.］．

2.5。肠的组织病理学评估

再灌注后，从回肠远端相同位置取1 cm无脂肪组织的小肠，4%甲醛固定。石蜡包埋后4μ通过光学显微镜（原始放大倍数×200，Olympus BX50; Olympus光学，日本Olympus光学，日本），在评估之前用苏木精和曙红染色。

使用改进的Chiu得分方法[21.]来评估肠黏膜损害程度，得分越高表示损害越严重。赵分级标准根据肠黏膜绒毛和腺的变化分为5个等级:0级，正常黏膜;1级，绒毛顶端上皮下Gruenhagen 's间隙的发育;2级，空间延伸，适度上皮提升;3级，大量上皮细胞抬升伴少量绒毛脱落;4级，绒毛脱落，毛细血管外露;5级，固有层破裂，溃疡，出血。

2.6。评估肺水肿

左肺被切除。测量肺湿重后，将肺置于60℃恒温器中48 h，重新称重。肺水肿由肺湿/干重比估算[22.］．

2.7。免疫组织化学评估

采用链霉亲和素-生物素复合免疫组化技术对石蜡包埋的肺切片进行HO-1和Nrf2检测。细胞质和/或细胞核的棕色染色被认为是阳性表达的指标。使用Image-Pro Plus 6.0版本，根据阳性表达的光密度值对结果进行半定量评价。

2.8。免疫印迹分析

根据制造商的议定书，除去右肺，并使用核和细胞素蛋白提取套件（中国BeyoTime生物技术研究所）制备核级分。如上所述进行蛋白质印迹分析[23.］．Primary antibodies (working concentration) used were rabbit polyclonal antibodies against mice Nrf2 (1 : 2000, H-300, Santa Cruz Biotechnology, CA), HO-1 (1 : 1000, H-105, Santa Cruz Biotechnology, CA), and Lamin B1 (1 : 2000, H-90, Santa Cruz Biotechnology, CA). The HRP-conjugated secondary antibody was goat anti-rabbit IgG (Beyotime Institute of Biotechnology, China) used at 1 : 2000. Lamin B was used as an internal control. The ECL Western blotting detection reagents (Beyotime Institute of Biotechnology, China) were used for visualization of the protein bands. The intensities of the bands were analyzed with quantity one software (Bio-Rad, Hercules, CA).

2.9. 组织肿瘤坏死因子α（TNF）的测定-α)、白介素-6 (IL-10)、白介素-6 (IL-6)

TNF的组织水平α根据制造商的说明，使用市售ELISA试剂盒（R&D，明尼苏达州明尼阿波利斯）测定IL-10和IL-6。结果以pg/mL表示。

2.10。组织中MDA含量和SOD活性的测定

正确的肺组织在正常盐水中均匀化。将匀浆以4000g离心闵⁻¹4°C, 10分钟。上清液中MDA水平由硫代巴比妥酸反应物质水平测定(试剂盒由中国南京建城公司提供)，如前所述[24.］．结果计算为Nmol100 镁⁻¹蛋白质。通过O²⁻由黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶系统(试剂盒由中国南京建城公司提供)按照以前的方法生成[24.］．结果用U100 镁⁻¹蛋白质。

2.11。统计分析

数据以均数±标准差表示。多组间的统计比较采用单因素方差分析(ANOVA)，然后采用GraphPad Prism 5.0软件(GraphPad software Inc.， San Diego, CA, USA)进行Newman-Keuls多重比较检验。的值被认为具有统计学意义。

3.结果

3．1.肠的组织病理学评估

II / R组在绒毛中显示水肿，炎症细胞浸润，损坏的区域与出血相互作用。此外，上皮细胞之间的间隙显着增加，毛细血管和淋巴血管显着扩张。在Sham Group和ATRA + Sham Group的肠道中看到正常绒毛在光学显微镜下。花青皂苷Rb1，剂量为30mg / kg和60 mg / kg都显着减弱了组织学肠损伤（图2). 然而，ATRA+II/R+Rb1-60组对II/R引起的肠损伤几乎没有改善。

3.2。肺组织的病理交替

在光镜下，II/R组肺可见损伤区，散在出血、炎症细胞浸润、肺水肿，而假手术组和ATRA + sham组肺损伤较小。30mg /kg和60mg /kg剂量人参皂苷Rb1显著减轻了组织学上的肺损伤(图)3.）.然而，在ATRA + II / R + RB1-60组中II / R诱导的肺损伤几乎没有改善。这表明ATRA衰减人参皂苷RB1对小鼠II / R诱导肺损伤的保护作用。

3.3。肺湿/干重比变化

我们接下来评估肺湿/干重比作为肺渗透损伤的指标。如图所示4，肺湿/干重比II/R组明显高于Sham组(）.与II/R组相比，人参皂苷Rb1 (， II/R + Rb1-30或II/R + Rb1-60相对于II/R)。ATRA可逆转这种下降(ATRA + II/R + Rb1-60 vs II/R)。Sham组与ATRA + Sham组、II/R组与II/R + NS组比较差异无统计学意义(）.

3．4．MDA水平和SOD活性的变化

氧化应激被认为是II/R诱导的器官损伤发生的重要机制。再灌注或再充氧将激活有氧代谢的恢复，并导致活性氧(ROS)超载。活性氧的大量生成会产生过量的羟基自由基，羟基自由基非常不稳定，而且极有可能破坏细胞膜上的细胞结构、酶或通道蛋白。研究了人参皂苷Rb1对肺组织脂质过氧化产物(MDA)水平和抗氧化SOD活性的影响。如图所示5其中，30和60 mg/kg人参皂苷Rb1显著降低MDA水平，提高SOD活性，ATRA可抑制这一作用。

3．5．组织TNF-的变化α、IL-10和IL-6水平

在许多临床研究中，已经发现微细炎症与可能与II / R相关的过程相关。如图所示6，组织TNF-水平αII/R组IL-6明显高于Sham组。然而，与Sham组相比，II/R组的组织IL-10水平显著降低。30 mg/kg和60 mg/kg人参皂苷Rb1显著降低TNF-αIL-6水平和IL-10水平升高。ATRA处理后，这种作用被抑制。

3.6。人参皂苷RB1对免疫组织化学检测HO-1和NRF2表达的影响

获得肺组织以通过免疫组织化学测定法测量NRF2和HO-1的表达。在II / R组中，肺组织的两种细胞质和核显示出NRF2表达，但在细胞质中显示HO-1的表达。与假小组相比，II / R组中NRF2和HO-1的表达显着增加。在用剂量30或60mg / kg下用人参皂甙Rb1处理后，NRF2和HO-1的表达远高于II / R基团的表达。在ATRA + II / R和ATRA + II / R + RB1-60组中，NRF2也明显在细胞质和核中表达，尽管HO-1的轻度表达可以在这些组的肺组织的细胞质中看到（数字7和8）.

3.7。Western Blotting分析人参皂苷Rb1对肺组织细胞质HO-1和Nrf2表达的影响

为了进一步确认人参皂苷RB1对II / R损伤的肺组织的保护作用，通过Western印迹检查核NRF2和细胞质HO-1的蛋白表达。如图所示9，与Sham组相比，II/R组Nrf2和HO-1表达均明显增加。经Rb1干预的II/R进一步显著增加了Nrf2和HO-1的表达。与Sham组相比，ATRA处理对HO-1的表达无影响。这说明Rb1诱导的HO-1表达受到ATRA的抑制。Nrf2表达在ATRA + II/R组与II/R组、ATRA + II/R + Rb1-60组与II/R组之间无显著差异。

4.讨论

在这项研究中,我们演示了在一个小鼠模型,45分钟闭塞SMA后跟2 h的再灌注引起严重肺损伤就是明证肺组织病理形态学变化,以及增加肺湿/干比,这是按照先前的报道(25.］．我们发现，人参皂苷Rb1缺血后增强小鼠肺组织Nrf2向细胞核的转移，Rb1能减轻肺形态学损伤，减轻氧化应激引起的损伤，调节炎症反应。此外，ATRA对Nrf2功能的抑制逆转了人参皂苷Rb1的肺保护作用，表明人参皂苷Rb1通过Nrf2/ARE信号通路在II/R诱导的急性肺损伤中发挥呼吸保护作用。

II/R致急性肺损伤的机制复杂。认为II/R后肠道黏膜屏障的破坏导致细菌或内源性内毒素脱位，从而导致氧化应激增加和全身炎症反应，是急性肺损伤的主要原因之一。

人参是最广泛使用的草药之一。人参皂苷作为人参的主要活性成分，因其抗氧化、信号转导途径及与受体相互作用等多种药理作用而受到关注[26.］．氧化应激是指自由基生产与细胞防御它们之间的不匹配氧化还原平衡。防止自由基介导的细胞损伤的一种可行方法是通过摄入抗氧化剂来增加氧化防御能力。此外，内源期II解毒酶或抗氧化蛋白的诱导似乎是延迟疾病进展的合理策略。NRF2 /在保护细胞免受氧化应激中发挥重要作用[27.，28.］．Nrf2通过ARE上调抗氧化基因表达的能力表明，增加Nrf2活性可能为抗氧化损伤提供一个有用的系统。最近的一些报告表明，协调上调are驱动基因可保护器官免受缺血再灌注损伤[29.- - - - - -31.］．累积证据还表明，HO-1表达的上调和随后的HO活动的增加可能会赋予氧化损伤的适应性生存响应。我们以前的研究表明，RB1可通过NRF2 /途径减少II / R后的肾功能紊乱，并减轻II / R后的肾功能障碍[32.］．Wang等人。证明RB1通过抑制NF-衰减II / R引起的肺损伤κb激活[33.］．为了确定人参皂苷Rb1缺血后减少II/ r诱导的ROS生成的机制，我们检测了人参皂苷Rb1对小鼠肺组织Nrf2和HO-1表达的影响。我们的研究表明，Rb1增加了II/R后小鼠肺组织核Nrf2蛋白和细胞质HO-1蛋白的表达。Rb1增加HO-1的表达可以保护细胞抵抗II/R诱导的氧化应激。此外，以往的研究表明ATRA并不影响Nrf2的半衰期或其核易位。ATRA通过刺激Nrf2:RAR的形成来抑制Nrf2的功能α-含有不与ARE结合的复合物[18.］．我们发现ATRA作为Nrf2与ARE结合的有效抑制剂，部分逆转了Rb1的保护作用，从而进一步证明Nrf2/ARE可能是Rb1的细胞保护途径。

据报道人参提取物具有免疫调节效应[34.］．Smolinski和Pestka [35.]报道了人参皂苷Rb1在体内外调节脂多糖诱导的促炎细胞因子产生的免疫作用。我们的研究也证实了这一点，Rb1显著降低了组织中TNF-的水平αIL-6和IL-10。这些结果表明，Rb1可能具有多种作用机制，通过减少ROS生成和增加抗炎作用来影响细胞保护。

总之，我们本研究表明人参皂苷RB1通过激活NRF2 /途径缓解II / R后急性肺损伤。实验数据可以帮助我们进一步了解RB1的药理作用，并表明一种新的治疗靶标免受II / R损伤的保护体。然而，需要在用siRNA转染肺内皮细胞和肠上皮细胞的进一步研究，并表达NRF2的质粒以确认目前研究的结果。

披露

所有作者都没有可能对作品产生不当影响的财务、个人或其他关系。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

莹江和镇周同样贡献了这项工作。

承认

这项研究主要是由中国国家自然科学基金委员会（NSFC）81170768和部分由国家自然科学基金委员会81471844和81300674的资助。

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