腺苷2 b受体激活减少心肌再灌注损伤通过促进通过PI3K / Akt途径抗炎巨噬细胞分化

文摘

背景。激活腺苷酸受体(R)可以减少心肌缺血/再灌注(IR)损伤。然而,背后的机制R-mediated心脏保护尚不明朗。本研究旨在调查潜在的心脏保护机制由R。方法和结果。C57BL / 6小鼠进行了40分钟缺血和再灌注60分钟时。atl - 801,一个强有力的选择性R拮抗剂,不能阻止脑缺血预处理诱导的保护。湾60 - 6583,一个高度选择性R受体激动剂,显著降低心肌梗塞面积,其保护作用可能被atl - 801或渥曼青霉素。湾60 - 6583增加磷酸化Akt (p-Akt)水平在10分钟再灌注心脏,这也可以被磷酸化atl - 801或渥曼青霉素。此外,海湾60 - 6583 M2巨噬细胞明显增加和减少M1巨噬细胞和中性粒细胞浸润reperfused心,也可能会被渥曼青霉素。同时,共焦成像研究显示,绝大多数的一种蛋白激酶磷酸化在心里与CD206 +细胞在两种控制和湾60 - 6583进行预处理的心。结论。我们的研究结果表明,预处理与湾60 - 6583保护心脏免受心肌红外伤它的抗炎作用,可能通过调节巨噬细胞表型转换通过PI3K / Akt通路。

1。介绍

腺苷受体(AR)家庭包括四个亚型:A₁,,和一个₃。他们广泛分布于哺乳动物物种。的R是第四AR亚型识别,日期少了很多信息的精确作用受体相比其他的基于“增大化现实”技术的亚型。尽管越来越多的证据表明,激活的Rs的选择性60 - 6583 R受体激动剂,海湾,在缺血前(1,2)再灌注或之前(3,4)降低心肌梗塞大小。因此,药物预处理R激活已被证明能够防止心肌I / R损伤,但所扮演的角色Rs在IPC仍然是有争议的。

使用一个在活的有机体内小鼠模型的IPC和遗传ARs的淘汰赛,Eckle等人挑战的机制₁R-mediated IPC (5- - - - - -7提出了,Rs,不是₁Rs,是必不可少的中介IPC通过腺苷信号通路包括ecto-5′核苷酸酶(1]。然而,马斯河等人报道说不需要R激活IPC在大鼠或小鼠模型。然而,他们确实发现缺血的预处理前索引R受体激动剂并减少红外受伤,但程度较轻比IPC (2]。有趣的是,另一项研究报道Eckle集团(8]最近证明湾60 - 6583对红外保护心脏损伤而不是作用于心肌细胞被激活R对骨髓衍生的细胞,减少炎症细胞浸润reperfused心。这些发表的结果之间的差异呼吁更多的研究澄清的作用Rs在IPC和探索背后的机制R-mediated心脏保护对红外受伤。

通过使用一个完善的完整与心肌红外损伤小鼠模型,目前的研究进行进一步定义的角色R在IPC及其抗炎作用心肌红外受伤。

2。材料和方法

这项研究符合指南发表的实验动物保健和使用由美国国立卫生研究院(第八版,修订2011)和协议下进行批准的弗吉尼亚大学动物保健和使用委员会制度。

2.1。代理和化学物质

2、3、去除氯(TTC)和渥曼青霉素买来Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州)。酞青蓝是购自Heucotech有限公司(沙,PA)。湾60 - 6583年从Tocris购买生物科学(英国布里斯托尔)。atl - 801请刘易斯和克拉克所提供的药品,Inc .(弗吉尼亚州夏洛茨维尔)。抗体phospho-Akt和总Akt购买从细胞信号技术(贝弗利,MA)。Ly-6B。2和CD206 antibodies for neutrophils staining were from ABDSerotec (Oxford, UK). CD45 antibody was from BD Biosciences (San Jose, CA). All fluorochrome-conjugated secondary antibodies and Prolong Gold antifade reagent with DAPI were from Life Technologies (Grand Island, NY).

2.2。动物和实验协议

第四C57BL / 6小鼠(周大,从杰克逊实验室)购买被分到不同组,如图61。这些老鼠接受了40分钟的小伙子闭塞后再灌注有或没有IPC的60分钟。IPC应用于小鼠的两个周期5分钟缺血和5分钟再灌注。治疗组,湾60 - 6583 (100μ克/公斤,iv)是前15分钟服用指数小伙子闭塞。atl - 801 (100μ克/公斤,iv)是管理5分钟前湾60 - 6583注射或IPC。渥曼青霉素(25μ克/公斤,(四)管理5分钟前湾60 - 6583注入。海湾60 - 6583的剂量,atl - 801和渥曼青霉素用于这项研究也等于或小于文献,报告对血液动力学无显著影响。额外的3从每组小鼠是虚假的手术。我们监视心率和发现与对照组相比无显著差异(表1)。心被收割最后梗塞尺寸测量的实验或疣状。湾60 - 6583对phosphorylated-Akt (p-Akt)水平的心接受了40分钟的缺血后再灌注10分钟被免疫印迹检测。的心湾60 - 6583 + atl 60 - 6583 - 801或湾+渥曼青霉素组也收获p-Akt分析。

2.3。心肌缺血/再灌注损伤和梗塞大小的测量

老鼠进行40分钟的心肌梗塞后的60分钟再灌注之前详细(5,9- - - - - -11]。简单地说,老鼠与戊巴比妥钠麻醉(100毫克/公斤i.p。)和口头插管。人工呼吸是维持FiO₂每分钟0.80,100年中风,体积0.2到0.5毫升中风。通过左胸心脏被曝光。7丝缝合被小伙子在1毫米级不如左心耳和一个微型气球遮光板由微内径聚乙烯管(一小部分Inc .、西雅图、佤邦)贴在童子。缺血和再灌注引起的膨胀或收缩型气球,分别。心电图监测围手术期使用PowerLab仪表(科罗拉多斯普林斯,ADInstruments有限公司)。再灌注后的小鼠安乐死60分钟,心是通过升主动脉插管灌注TTC 3到4毫升的1.0%。相同的小伙子当时reoccluded缝合用于心肌梗塞前10%酞青蓝灌注(RR)来确定风险区域。左心室然后切成5到7横片重和数码拍照来确定梗死大小RR的百分之一。

2.4。免疫印迹分析

总蛋白提取使用里帕从实验组显示缓冲区和蛋白质浓度由BCA决定分析(热科学,罗克福德,IL)。西方的屁股都是按照标准的程序执行。20毫克的蛋白质被10% sds - page分离。转移后,硝化纤维膜(BioRad大力神,CA);探讨了主要抗体总Akt (t-Akt)或S473 (p-Akt) 1: 2000稀释和二级抗体(Promega,麦迪逊,WI) 1: 5000稀释阻塞(TBS-T 0.5% BSA)的解决方案。蛋白质是可视化增强化学发光底物(热科学,罗克福德,IL),其次是微密度分析使用Fluorchem 8900成像系统(αInnotech,圣克拉拉,CA)。

2.5。免疫组织化学的中性粒细胞

心被收割,并立即在4%多聚甲醛固定石蜡包埋的PBS (pH值7.4)。石蜡包埋的部分(5μ米)患者和孵化1%过氧化氢。在PBS冲洗后,部分阻塞血清孵化与10%。疣状进行了与老鼠anti-mouse Ly-6B。2抗体。生物素化的二次抗体当时申请1小时在室温下。孵化后avidin-biotin复杂,免疫反应性被孵化可视化的部分3,3-diaminobenzidine tetrahydrochloride生成棕色沉淀。

2.6。免疫荧光染色

为了确定p-Akt表达式的本地化,免疫荧光染色法进行心脏再灌注缺血40分钟,10分钟后在控制或湾60 - 6583治疗组。60分钟的再灌注后心脏巨噬细胞极化检测通过定义M1和M2巨噬细胞的子集。心被固定在4%多聚甲醛在PBS (pH值7.4)1小时在室温下然后孵化一夜之间在30%蔗糖在4°C冻结在10月冻结部分削减在PBS和tritonx permeabilized 0.3% - 100。阻止10%正常血清1小时后,标本colabeled anti-p-Akt和anti-CD45或anti-CD206抗体在一夜之间在4°C colocalization检测。巨噬细胞染色,标本孵化和CD86 CD163抗体识别M1和M2巨噬细胞,分别。洗后,部分被孵化的Alexa萤石488 -和Alexa萤石594 -共轭二次抗体1小时。延长黄金不变色试剂与DAPI被用来挂载标本。所有图片都是同一参数下获得每个荧光染料使用奥林巴斯BX-41显微镜(奥林巴斯,美国,Inc .)中心山谷,PA)与retiga - 2000 r相机(公元前打印大师、萨里)。使用图像执行进一步的图像处理软件(NIH) J。

2.7。统计分析

所有数据提出了均值±SEM(平均数标准误差)。Peri-ischemic心率变化进行了分析使用重复测量方差分析后跟Bonferroni成对比较。所有其他数据比较使用单向方差分析紧随其后以及与Bonferroni调整未配对的数据。

3所示。结果

3.1。围手术期心率变化

表1显示心率变化之前、期间和之后小伙子闭塞。与先前的报道一致,心率是小伙子闭塞后显著增加,升高直到早期再灌注组与基线相比。之间没有显著差异在心率控制和治疗的老鼠。

3.2。的角色_{2 b}R IPC-Induced Infarct-Sparing效果

三组的老鼠进行了40分钟的小伙子闭塞后的60分钟再灌注是为了调查的作用R在IPC的现象。没有显著差异的风险区域(RR)在三组。梗塞大小IPC-treated组(%的RR)与对照组相比显著降低(%的RR,)。管理R选择性拮抗剂,atl - 801,前5分钟IPC不能阻止心血管效应(%与%的RR,)(图2)。

3.3。激活的_{2 b}R减少心肌红外损伤是由PI3K / Akt通路介导的

湾60 - 6583在peri-ischemic阶段对心率无明显影响(表1)。湾管理60 - 6583前15分钟小伙子infarct-sparing有遮挡效果显著对心肌再灌注损伤%与%的RR,)。预处理的老鼠atl 60 - 6583 - 801前湾管理完全屏蔽保护作用(%的RR,,而海湾集团)(图3)。如图3湾60 - 6583的infarct-sparing效应被渥曼青霉素完全废除,选择性PI3K抑制剂,管理5分钟前湾管理局(%的RR,相比之下,海湾集团)。此外,免疫印迹结果表明湾60 - 6583 p-Akt水平明显增加心脏组织进行40分钟的缺血和再灌注的10分钟。这种效果是完全被预处理小鼠atl - 801或渥曼青霉素5分钟前湾60 - 6583管理(图4)。

3.4。政府的_{2 b}R受体激动剂提出了心肌红外损伤后局部抗炎作用

据报道,激活的促进巨噬细胞表型转换R有抗炎作用。也激活PI3K / Akt途径可以调节巨噬细胞M2抗炎子集。因此,我们假设湾60 - 6583可以保护心脏通过调节心脏巨噬细胞表型通过PI3K / Akt通路和抗炎作用。免疫荧光染色法是用于识别巨噬细胞子集。在虚假的老鼠心脏,几乎没有M1巨噬细胞(CD86 +)但更M2巨噬细胞(CD163 +)。红外显著增加M1和M2巨噬细胞数量减少。与IR组相比,湾60 - 6583平方米的巨噬细胞极化恢复表型(图5渥曼青霉素),它也可以被废除。此外,共焦染色结果显示显著p-Akt表达式与CD45 +细胞(图6(一))。为了进一步确定这些CD45 +细胞,我们执行额外的共焦显微镜研究组织部分应用和p-Akt CD206抗体,M2巨噬细胞的另一个特定的标志。如图6 (b),尽管一些p-Akt +细胞CD206负,大多数p-Akt表达式与M2巨噬细胞。这些结果表明,湾60 - 6583可以保护心脏通过促进巨噬细胞表型转换通过PI3K / Akt通路抗炎子集。利用免疫组织化学染色中中性粒细胞的心接受40分钟的缺血和再灌注的60分钟。当使用湾60 - 6583红外之前,中性粒细胞浸润明显减少。与梗塞大小一致的结果,这个海湾60 - 6583的抗炎作用可以被atl - 801和渥曼青霉素(图7)。

4所示。讨论

十多年来,积累了丰富的证据表明,短暂的心肌缺血(IPC)激活A1R对随后的长期保护心脏缺血(5,12- - - - - -15]。A1Rs触发生存的激活信号转导通路通过增强的一种蛋白激酶的磷酸化15- - - - - -17]。这个事件最有可能发生在心肌细胞内,使其更耐随后缺血性侮辱(5,12]。Eckle和他的同事们(1)最近提议IPC的保护作用是通过CD73-dependent代细胞外腺苷介导信号通过R, lowest-affinity受体4中腺苷受体的亚型。老鼠RKO证明对急性红外损伤的易感性增加,并不受IPC保护。然而,马斯河和同事评估的作用R激活或抑制体外和在活的有机体内鼠标/鼠心肌IR模型与损伤,发现IPC-induced心脏保护并不依赖R激活,也存在于不同的应变老鼠RKO [2]。应该注意的是,腺苷的最低亲和力R是最后由内源性腺苷受体激活,这是核心的IPC机制(18),虽然R可能被PKC激活的再灌注阶段(19]。也R的表达在mRNA水平很低的心脏相比,其他器官(20.)或其他腺苷酸受体(21]。此外,迄今为止还没有实物证据来证明Rs可以检测心肌细胞的肌纤维膜,但增加了红外受伤后R mRNA表达报道(22),这可能是来自浸润炎症细胞。采用相同的在活的有机体内小鼠模型我们以前9,11,17,23),目前的研究表明激活Rs在缺血心肌梗塞大小,减少再灌注期间可能通过抑制炎症反应,不是通过预处理心肌细胞(数字2和3)。

积累的证据表明,炎症反应心肌再灌注损伤中发挥着重要作用(10,11,24,25]。R在几个被证明有抗炎作用在体外和在活的有机体内动物模型。杨和他的同事们(26)发现,老鼠现在RKO炎性表型。他们发现更多的炎性细胞因子,血清中tnf和il - 6等,增加RKO小鼠与野生型小鼠相比。康拉德和他的同事们(27)报道,海湾60 - 6583,一个特定的R受体激动剂,作用于造血细胞抑制中性粒细胞迁移到肺间质。湾60 - 6583也被证实可以抑制tnf分泌血管损伤后,从巨噬细胞(28]。符合这些研究,我们发现湾60 - 6583明显促进巨噬细胞表型转换到M2(消炎)子集和减少心肌红外损伤数据后中性粒细胞浸润5和7)。的确,R已被证明能够调节巨噬细胞表型抗炎M2子集和增加il - 10表达培养的巨噬细胞和树突细胞(29日,30.),这与我们的研究结果是一致的R受体激动剂促进了心脏巨噬细胞转变为抗炎M2表型。的确,以前的研究已经表明湾60 - 6583提供了强有力的心脏保护Krebs-perfused孤立心脏模型。然而,值得注意的是,实际上有几个住宅巨噬细胞和树突细胞在心脏,可能调解的心脏保护R受体激动剂。进一步的研究是必要的调查机制,这些住宅免疫细胞如何调节心肌红外受伤。

PI3K / Akt通路的激活免疫细胞被移植il - 10表达报告提供抗炎效应(31日,32]。之间的关系R激活和PI3K / Akt途径不完善。Kuno和他的同事们(3报道称,激活R增加p-Akt水平在一只兔子模型中,虽然使用了非选择性腺苷受体激动剂。也报道,激活R有助于PI3K / Akt激活和随后以挪士磷酸化在阴茎endothelia [33]。在本研究中,我们发现,40分钟后的缺血和再灌注的10分钟,心中一种蛋白激酶的磷酸化是老鼠处理显著增加R受体激动剂,可被atl - 801,选择性R拮抗剂或渥曼青霉素,PI3K抑制剂(图4)。自从多发地PI3K / Akt通路的激活细胞,如心肌细胞(34)或内皮细胞(35),可以提高细胞生存或抑制氧化应激,我们进一步进行了共焦成像分析确定p-Akt表达式的位置。p-Akt表达式的结果表明,大多数是本地化CD206 +细胞,一个特定的标志M2巨噬细胞,在控制和湾60 - 6583小鼠预处理。此外,PI3K抑制剂的抗炎作用减弱了湾60 - 6583(数据5- - - - - -7)。这些发现强烈建议湾60 - 6583对其infarct-limiting效果而不是作用于心肌细胞可能通过作用于巨噬细胞通过PI3K / Akt通路。

应该注意的是,监管炎症环境能促进巨噬细胞表型转换到M2子集(36]。虽然我们的研究结果有力地表明湾60 - 6583调节巨噬细胞表型转换后心肌红外受伤,有几种类型的细胞除了巨噬细胞可能调解湾60 - 6583诱导心脏保护,这需要进一步的研究。Koeppen和他的同事们(8]表明湾60 - 6583保护心脏的心肌缺血和再灌注损伤作用于骨髓衍生细胞。他们发现湾60 - 6583抑制肿瘤坏死因子α中性粒细胞释放,有限的心肌损伤。范范德胡芬和他的同事们(37)表明,R在中性粒细胞激活抑制氧化酶活动。此外,R还发现在树突细胞和淋巴细胞。研究需要定义这些细胞的角色在心肌红外损伤和心脏保护的影响R。

在本研究中,我们没有分析心肌再灌注损伤后的心脏功能。然而,众所周知,组织学测定心肌梗死已被广泛用于评估心脏损伤动物模型(38)和利用作为黄金标准验证小说梗死量化的成像方法,包括心脏磁共振成像(39)和对比超声心动图(40]。使用心脏核磁共振成像技术,此外,我们在以前的出版物,定义了左心室功能是抑郁的比例大小的梗塞,这是由相同的TTC染色技术在目前的研究41]。因此,它是合理的推测湾60 - 6583可以改善再灌注后心脏功能损伤。然而,进一步的研究是必要的,以确定的角色R激活在长期心肌梗死后心室重塑。

总之,我们的工作证明了R受体激动剂减少心肌红外reperfused心中伤害通过抑制炎症反应,可能通过促进巨噬细胞表型转换到抗炎M2子集。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究的部分资金由国家卫生研究院R01 HL a 092305 -欧文·l·克隆亚麻和布伦特法国和中国的国家自然科学基金(国家自然科学基金委81400213)Yikui田。

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