活性氧在间充质干细胞老化:影响肺部疾病

文摘

msc已经成为一个新兴的细胞与免疫调制源,高增殖率和分化潜能;事实上,他们一直在挑战临床试验。最近,它已经表明,ROS作为有害和有益的物种发挥双重作用取决于他们的浓度在msc。各种环境性过度生产的ROS触发细胞衰老和msc分化异常。此外,msc已经提出参与ALI / ARDS和慢性阻塞性肺病的治疗作为一种高发病率和死亡率的主要原因。msc治疗ARDS的治疗机制/慢性阻塞性肺病都集中在细胞移植和旁分泌作用。然而,ROS-mediated治疗机制的msc仍然在很大程度上仍未知。在这里,我们审查的关键因素与细胞周期和染色质重塑加速或延缓MSC衰老过程。此外,增强活性氧产量及其相关的病理生理途径将讨论与MSC衰老过程。此外,目前的评论突显出大量ROS-mediated肺部氧化应激可能干扰体内平衡和残余肺细胞在ALI / ARDS的发病机制和慢性阻塞性肺病。

1。介绍

人类tissue-derived间充质干细胞(msc)是新兴的一种很有前途的治疗方法包括神经元细胞治疗各种疾病,肌肉骨骼、心血管、肺和自身免疫系统。msc可以从各种孤立的组织如骨髓、脂肪组织,皮肤真皮层,牙髓,毛囊,脐血(1- - - - - -6]。由于他们的免疫调节和再生能力,msc持有巨大的潜力;此外,优势就没有伦理问题与胚胎干细胞(ESCs)或诱导多能干细胞(万能),畸胎瘤形成的低风险,相对容易获得在临床前和临床研究中取得了可喜的成果。值得注意的是,msc负责维持体内平衡和协调组织修复组织损伤或炎症。

受伤的器官的严重程度取决于组织干细胞增殖和分化的能力被残余的关键细胞生存和维护再生反应。在几乎所有的组织,msc进行复制衰老后“海弗利克极限”固定数量的细胞分裂。剩余msc衰老的组织表现出逐步下降,与大多数生物功能导致退行性变化,这些细胞变得容易的积累细胞损伤和衰老7]。最近,它已被证明,剩余msc在许多组织面临cellular-molecular变化,随着年龄的增长导致增殖和功能能力的下降。的确,解决细胞形态、增殖和细胞通道的最大数量的一些要点需要考虑在人类细胞疗法的制造和质量控制药用产品。理解msc与年龄相关的现象包括自我更新、增殖和分化能力发展中各种疾病的细胞治疗是至关重要的。在这里,我们将讨论ROS的角色在细胞和分子信号通路在msc老化。

2。ROS、氧化应激和细胞信号在msc老化

一个假说,活性氧代谢副产品,主要可能导致丧失分化能力而不是扩散msc由于DNA损伤伴有正常老化。然而,msc在许多组织持续不断地暴露在从内部氧化剂,intraextracellular新陈代谢,或体内。ROS作为一个高度不稳定有着不成对的电子的物种包括超氧化物阴离子()和氢氧自由基()[8,9]。ROS能够开始氧化,导致各种各样的细胞反应通过次级代谢活性物种的生成。ROS已被证明参与衰老。此外,众所周知,衰老细胞比正常细胞有较高的活性氧。过量的活性氧是有害的,因为它强大的能力与广泛的细胞分子与细胞毒性和诱变的伤害。相反,低水平的ROS是必要的为了维持细胞增殖、自我更新能力和分化和作为细胞内信号分子的监管。

增殖蛋白激酶家族成员(MAPKs), p38 MAPK,是一个重要的中介在细胞外的压力,如紫外线辐射、渗透冲击,缺氧,促炎细胞因子和氧化应激,包括单线态氧、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝基10,11]。最近,我们已经踏出了复制衰老对msc的免疫调节能力的影响。岁年末msc通过形态学改变与压扁和扩大,增加了SA -加活动相比,年轻的msc在早期的通道。此外,享年msc表现出拒绝免疫抑制功能当CD3/28和治疗- 2诱导T细胞的激活和增殖12]。在年龄msc、炎性刺激如干扰素(干扰素γ)和肿瘤坏死因子-α(TNFα),增加p38 MAPK的磷酸化,磷酸化的差别是与对这些cyclooxygenase-2 (COX2) /前列腺素E₂(铂族元素₂),这表明msc的免疫调节能力逐渐下降通过COX2 p38 MAPK的改变与连续的段落/铂族元素₂的水平。与铂族元素与免疫调节功能₂,msc抑制单核细胞增殖,减少严重的结肠炎nucleotide-binding寡聚化域2 (NOD2) receptor-interacting丝氨酸/ threonine-protein激酶2 (RIP2)通路,导致铂族元素的高度₂生产(图1)[13]。

p38 MAPK在参与分子相互作用在老化,p53被认为是ROS-related信号转导的重要中介。人们普遍建立,作为寿命保证基因被激活p53诱导持续p21的表达,这可能涉及的起始细胞周期阻滞通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)。交互与ROS和p53, ROS涉及通过p38 p53介导的磷酸化。从结构上看,p53本身是redox-modified由于半胱氨酸残基的存在包含redox-sensitive硫醇组(sh)。发现谷胱甘肽与Cys124, 141,或182的p53通过二硫键氧化应激反应,导致p53的DNA结合活性下降14]。在人类endometrium-derived msc、过氧化氢与氧化应激诱导治疗快速适配器蛋白质的磷酸化53 bp1,诱导的DNA损伤反应(DDR)激活,以及造成不可逆转的逮捕在G0 / g1期细胞周期。在细胞逮捕、DDR诱导激活p53、p21调节复审委员会的灭活。此外,用药物抑制p38 MAPK激活废除了氢peroxide-induced细胞增大和扁平形态,并与监管相关的线粒体活性氧的生产(15]。虽然衰老MSC仍然活着,MSC的损失函数与自我更新和增殖能力导致发生细胞凋亡或衰老。它已经表明,衰老细胞移植抑制关于p53 / p21和细胞周期。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂有牵连的关键因素调节氧化应激细胞分裂和逮捕msc和组织祖细胞的衰老。在内皮祖细胞,内皮祖细胞ROS增加加速衰老通过灭活PI3K / Akt信号通路。在抑制PI3K / AKT信号,ROS升高块端粒酶的激活16],衰老在慢性心力衰竭患者心肌细胞表现出高的表达,以及端粒缩短(17]。在细胞氧化应激被8-hydroxy-2′脱氧鸟苷细胞凋亡增加,直接关联。此外,增加与p53表达,端粒缩短有关。心脏干细胞的过程遵循一个模式类似于细胞,表明这个过程最终导致心肌再生,心脏衰老,和心脏功能障碍(18]。

3所示。染色质重塑在衰老和年龄相关因素

最近,所扮演的角色一直在讨论人类脐带血的老化和脂肪tissue-derived msc。在这些msc,在衰老msc表达增加,Polycomb组基因和jumonji域包含三个监管和治理upregulation细胞衰老的(19]。动态的染色质结构变化,包括DNA甲基化和组蛋白修饰,已经被证明是至关重要的在确定干细胞功能。这些转译后的modification-related结果已应用于解决与年龄相关的干细胞衰老的细胞机制。老化的过程展现了深刻的基因表达谱的变化,进一步增强当msc暴露在DNA损伤,诱导的活性氧。在造血干细胞,被迫增加细胞内ROS水平通过谷胱甘肽合成酶抑制剂治疗加剧了DNA损伤的积累,导致激活细胞周期抑制剂,包括,,。此外,氧化DNA损伤的积累被复制在老年人的造血干细胞,移植受者human-to-mouse异种移植研究[20.]。在转译后的修改,组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)是酶催化的赖氨酸残基的乙酰基组蛋白尾巴。的差别在msc和组织干细胞,对这些hdac已经被证明可以减少具备干细胞自我更新能力的损失,同时增加分化标记。因此,干细胞在分化后,有些功能的干细胞老化失去自我更新和对DNA损伤的易感性。在msc, HDAC抑制剂诱导衰老和自发分化为成骨的血统改变组蛋白H3乙酰化和K9和K14。减少hdac Polycomb组的差别是紧随其后的是对这些基因,包括BMI1 EZH2, SUZ12, upregulation jumonji域包含三个被发现在衰老msc (19]。BMI1 Polycomb组基因在维持造血干细胞的自我更新能力的沉默INK4a /论坛轨迹。它已经表明,BMI1调节通过调节线粒体功能mitochondrial-related基因和ROS生成。事实上,细胞Bmi1基因敲除小鼠表现出线粒体功能受损,由于管制的表达基因和导致显著增加细胞内ROS水平与DNA损伤反应通路(21]。在BMI1超表达的转基因小鼠造血干细胞Bmi1保留一个更好的自我更新能力和防止氧化应激与20%的氧气文化条件。此外,buthionine sulfoximine-induced耗尽细胞内谷胱甘肽和增加内源性活性氧是恢复的超表达Bmi1(22]。

HDAC类,SIRT1属于第三类HDAC,共享一个催化域与SIRT2-7 ~ 275氨基酸,它是一种NAD-dependent蛋白调节组蛋白和非组蛋白的蛋白的脱乙酰作用缓和寿命延长(23]。尽管SIRT1充当telomerase-immortalized细胞生长抑制基因,SIRT1的表达逐渐减少串行细胞通道(24]。击倒的SIRT1的msc、细胞衰老加快p16蛋白的积累,而SIRT1的过度延迟衰老(25]。SIRT1的关系和ROS已经证明线粒体生物起源方面的衰老的一个原因是氧化大分子通过线粒体ROS的生成(26]。短暂,线粒体生物起源激活SIRT1的表达,及其upregulation SIRT1导致线粒体大小的增加,导致超极化的缓解。因此,在线粒体ROS的生成就减少了由于电子在电子传递链的停滞。因此,热量限制被首次引入延长使用寿命通过减缓碳水化合物,导致减少ROS的产生。此外,热量限制是增加SIRT1-mediated PGC-1α脱乙酰作用在几个赖氨酸残留物,这期间增加卡路里限制导致线粒体生物起源在老鼠的肌肉和白色脂肪27]。

染色质重塑,机动性高集团(HMGA2)作为非组蛋白的chromatin-binding蛋白质家族包括其亚型HMGA1 HMGA2。这些chromatin-associated蛋白质缺乏自己的内在转录活动,而不是绑定到at富集DNA序列和影响相关转录因子通过改变染色质结构(28]。HMGA2一直与不同的致癌效应与肿瘤相关的细胞周期,诱导细胞周期蛋白和p53-mediated凋亡通路(29日]。最近,HMGA2作为发展的调节器的作用已被收录在干细胞的自我更新。HMGA2高度未分化细胞表达在胚胎发生;然而,它的表达逐渐下降随着胎儿发育进展(30.]。在小鼠神经干细胞,HMGA2特别但拒绝通过的规定与年龄增加和(31日]。尽管HMGA2不需要老老鼠的神经干细胞的自我更新,HMGA2的角色是新兴msc随着年龄的维护。的超表达在人类脐带blood-derived-MSCs HMGA2减少了SA -β加活动和增强的增殖率有了显著的变化的基因资料。此外,HMGA2的过度表达与PI3K / Akt的upregulation / mTOR p70S6K瀑布和压抑的表情和(32]。目前,现在知道ROS介导的诱导msc HMGA2可能导致衰老。然而,在各种癌症,高水平的HMGA2被检测到,并相信HMGA2-related ROS生产修改氧化还原调控,导致霉菌细胞表型。epithelial-mesenchymal过渡,TGF -β持续的增加活性氧的生成,以及诱导HMGA2线粒体膜电位下降,谷胱甘肽的水平。当外源性线粒体硫氧还蛋白治疗EMT的TGF -β介导的诱导HMGA2受损在乳腺上皮细胞(33]。这些发现对于底层机制epithelial-mesenchymal过渡可能扩展到延迟干细胞老化对ROS的回应。

DNA甲基化是不同的生物过程的一个甲基CpG二核苷酸的DNA。这种甲基化模式被认为是一个基本组成部分的分子机制,以及了解相关参数与染色质结构重构。分析了DNA甲基化的改变景观特征来确定下降与年龄有关的造血干细胞与表观基因组之间基于全基因组DNA甲基化分析。在造血干细胞,Polycomb专制复杂2的特定DNA甲基化是伴随着执行proliferation-dependent老化(34]。最近,它已经表明,DNA甲基转移酶(DNMTs)调节组蛋白标记、酶转录酶,CpG岛甲基化状态在msc的复制衰老。在msc,抑制DNMT 5-azacytidine增加SA - 1和3 bβ加通过增加水平的活动和由于DNMTs下调CDK2和到表达式在G0 / G1期细胞周期。种能阻碍DNMT3b此外,DNMT1的具体抑制和siRNAs减少EZH2和BMI1 Polycomb监管介质的压制性复合物的信使rna和蛋白质水平通过控制表达式的微rna - 200 c和214的基因组区域(35]。ROS-mediated机制与DNMTs Polycomb压抑的复杂的基因在癌细胞被描述。过氧化氢诱导DNMT1的大型复杂和3 b包含Sirtuin1和Polycomb压制复杂4。在这些配合物,SIRT1与DNMT1他们招募了氢peroxide-induced(双链断裂36]。在小鼠黑色素细胞,超氧化物阴离子(),一种ROS,调节通过RAS DNMTs信号通路的表达,这是能够激活DNMT启动子(37]。在神经干细胞,Bose等人表明dexamethasone-induced全球DNA甲基化的变化伴随着减少DNMTs的表情(图1)。这种现象是底层复杂的转录镇压mitochondrial-respiratory链的酶1 (Nd3)和复杂的三世(Cytb),导致长期对氧化应激的敏感性增加,如细胞内ROS的生成水平较高38]。

4所示。ROS的角色残余肺组织的干细胞

肺持续不断地暴露在外生环境空气环境污染,例如,香烟烟雾,灰尘,臭氧,系统从异型生物质ROS生成化合物。肺的主要功能是促进气体的扩散交换氧气二氧化碳(O₂)在肺泡和毛细血管。成人肺交换每天10000至20000升的空气,和这卷包括有毒粒子呈现在工作环境中,以及在吸入受污染的空气中粒子的一般人群(39]。在人类肺,肺内源性干细胞和祖细胞被称为再生人口必不可少的细胞损伤修复,维护和这些人群被认为是兼性祖细胞:基底,Clara-like,克拉拉,肺神经内分泌和II型肺泡上皮细胞40]。阴和同事们报道,老老鼠持续广泛的肺泡细胞类型I和II的损失和延误肺泡II型细胞的再生及其前体(prosurfactant蛋白质C-positive细支气管上皮细胞)与年轻的老鼠。此外,年老的老鼠更容易influenza-induced发病率和死亡率,已与免疫功能缺损(41]。在小鼠气道基底干细胞,低水平的ROS增加了活性氧在文化和表现出更高的增殖能力相比,高水平的ROS的老鼠气道基底干细胞。ROS的低或中度水平与气道的扩散基底干细胞通过一个相关的细胞周期G1 / M过渡。确定氧化还原调控的细胞机制,Nrf2目标是因为Nrf2及其抑制蛋白Keap1被视为主要的互动平衡细胞内氧化还原水平。在Nrf2^−−/老鼠,Nrf2缺乏降低气道基底干细胞的增殖与缺乏球的形成,和Notch1-mediated增殖是由Nrf2 ROS-induced自我更新损伤后修复(42]。最近,肺间充质干细胞从鼻粘膜和肺部孤立隔间(43]。孤立的细胞表达细胞表面蛋白质、CD73 CD105, CD166 CD90、常见msc。喇嘛等人报道,纤维母细胞从孤立的人类肺移植受者的下呼吸道显示多个结缔组织血统包括osteocytic adipocytic, chondrocytic分化(44]。虽然有越来越多的报告假定MSC-like从肺组织细胞,这些细胞的潜在生理或病理生理的作用仍然是未知的。

5。慢性阻塞性肺疾病(COPD)

普遍存在的慢性阻塞性肺病(COPD)患者高出两到三倍年龄超过60岁的人。2020年,慢性阻塞性肺病将是全世界第三大死因据全球疾病负担研究[45]。增加经济负担老年人COPD的建议是由于肺与年龄有关的结构和功能改变,导致增加COPD发病的易感性。一般来说,过早复制衰老导致端粒缩短和香烟烟雾诱发过早衰老与压力相关的两种主要形式在衰老和慢性阻塞性肺病。吸烟被认为是最伟大的基因易感个体发展中慢性阻塞性肺病的危险因素。COPD的经典定义是一种气道和肺部炎症、气道黏膜纤毛的功能障碍,破坏肺泡和肺纤维化反应的有害颗粒或有毒气体的吸入46]。COPD肺被描述为加速老化,监管和活性氧的作用是新兴aging-associated肺部炎症和结构性变化。香烟烟雾暴露所造成的细胞衰老加速诱导线粒体分裂和COPD肺组织线粒体ROS增加生产47]。正如上面提到的,它已经表明,SIRT1脱乙酰酶水平在慢性炎症性疾病和衰老,减少活性氧诱导。在SIRT1^{+ /−}老鼠,自发领空扩大和年龄相关性减少SIRT1水平显示,迅速和香烟烟雾暴露空域增强扩大通过FOXO3-mediated通路在细胞衰老和气性变化(48]。同样,在COPD患者的肺,SIRT1水平降低,减少了SIRT1活动诱导促炎细胞因子释放引发。人类monocyte-macrophage细胞,此外,香烟烟雾提取物引起4-hydroxynonenal 3-nitrotyrosine, SIRT1的转译后的修改,这种修改是增加乙酰化作用和激活RelA / p65 NF -κB(图2)[49]。间充质细胞(成纤维细胞和内皮细胞)和他们的祖细胞在慢性阻塞性肺病主要是显而易见的,关联在肺泡实质复制衰老。

6。急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

急性肺损伤(16)和最严重的形式,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是常见的并发症,负责一个重要的50 - 80%的死亡率50]。ALI / ARDS可以从临床结果条件包括多发伤、出血性休克、严重烧伤。然而,ARDS是几乎总是与脓毒症通过lipopolysaccharide-mediated行动有关。目前,ARDS接受机械通气患者呼气末正压通气和高啊₂浓度。这些支持治疗方法被证明能维持氧浓度;然而,他们可能会加剧的主要伤害。在ARDS,有许多的潜在来源ROS渗透中性粒细胞与高浓度的氧气吸入气体。在ARDS患者,过氧化氢和4-hydroxynonenal水平增加,而抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽与ROS水平上升(下降51]。中性粒细胞的激活肺循环导致活性氧的释放能够破坏血管内皮细胞层,导致肺间质浸润。中性粒细胞产生活性氧和包含NADPH氧化酶,产生大量的负责呼吸破灭。此外,从中性粒细胞释放髓过氧物酶催化次氯酸的生产(HOCl)过氧化氢(52]。HOCl,强大的氧化剂由髓过氧物酶过氧化氢的释放,越来越被认为是作为ROS-related ARDS(图的主要危险因素2)。积累数据显示呼吸功能和动脉PO的比率₂启发O₂分数ARDS患者年龄超过60岁的显著减少相比,年轻的(53]。在21 d少年老鼠,炎症反应不太容易机械通风,表明损伤反应是随着年龄的增长由于协调基因表达的改变,凋亡,TGF -β通路(54]。在鼠标msc分化成肺泡II型细胞,Wnt5a防止氧化stress-mediated细胞毒性,这个途径促进了鼠标的迁移msc (55]。肺泡II型细胞被认为是关键的修复受伤的肺组织和体内平衡56]。尽管肺泡II型细胞已经被描述为肺部祖细胞的修复,目前尚不清楚这些细胞如何有助于修复ALI / ARDS的肺上皮细胞。

7所示。治疗方法为ARDS msc和慢性阻塞性肺病

他们潜在的适用性msc可以提供新的见解用于临床治疗肺部疾病包括慢性阻塞性肺病和ARDS。几项研究评估疗效的msc通过验证msc(表的免疫调节和抗炎能力1)。msc可以迁移到网站的组织损伤和有很强的免疫抑制特性,可以利用自体以及异种的成功移植(57]。LPS-induced急性肺损伤的小鼠模型,msc政府进入肺部炎症等因素差别触发对这些肿瘤坏死因子-α和MIP-2支气管肺泡灌洗液(BALF)和等离子体,同时增加抗炎细胞因子il - 10 (58]。同样,在LPS-induced肺损伤的大鼠模型,注射人类脐cord-derived msc不仅增加了大鼠的存活率遭受LPS-induced肺损伤也显著降低系统性和肺部炎症,如减少肺部水肿、肺湿/干比,蛋白质浓度、中性粒细胞计数、BALF中MPO活性(59]。另外,在大肠杆菌全身急性肺损伤小鼠气管内的管理人类的msc导致改善小鼠的生存和减毒肺损伤主要是由于抑制促炎细胞因子(il - 1α,il - 1β、il - 6、TNF -α和MIP-2)和MPO活性以及降低肺水含量升高(60]。综上所述,msc已经广泛用于不同的哺乳动物模型肺损伤/ ARDS,导致肺部炎症的病理生理特征的显著下降(水肿、蛋白质渗漏、嗜中性粒细胞浸润、出血和intra-alveolar增厚)促炎细胞因子的衰减。

慢性阻塞性肺病包括两个主要的表型是慢性支气管炎和肺气肿。有趣的是,它已经表明,老鼠msc能够改善气性变化和减少破坏elastase-induced肺气肿模型通过upregulation肝细胞生长因子(HGF),上皮生长因子(EGF)和分泌白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)在肺75年]。此外,管理引起的大鼠msc改善肺气肿和破坏性的功能通过减少促炎介质(TNF - CS暴露α,il - 1β、MCP-1和il - 6)和蛋白酶(MMP9和MMP12)和增加血管内皮生长因子(VEGF), VEGF受体2,转化生长因子(TGF -β),因此减少了肺细胞凋亡(73年]。在慢性阻塞性肺病的香烟烟雾诱发肺气肿模型,MSC的管理和治疗条件媒体MSC肺细胞凋亡,减少衰减平均肺动脉压力,抑制muscularization在肺小血管71年]。此外,另一项研究表明,在大鼠MSC移植模型的保护作用的papain-induced肺气肿可能是由移植VEGF-A表达和抑制肺细胞的凋亡70年]。因此,MSCs-based疗法可能代表治疗慢性阻塞性肺病的新方法,目前缺乏有效的治疗。

8。结论

提出了msc老化可能导致生物的衰老导致组织内稳态的损失。而高水平的ROS是公认为促进MSC衰老通过诱导的氧化应激,ROS可能的生理水平,而提高增殖和分化能力。必须考虑ROS的角色自msc msc的衰老过程,其再生潜力揭示了一个重要的防止衰老的治疗方法。在肺部疾病,过多的活性氧环境空气通过未知的机制可能与呼吸衰竭相关调节残余干细胞功能随着年龄下降。许多工作有待完成理解ROS-mediated机制调节残余干细胞。阐明这些机制将了解基于干细胞或者抗氧化剂治疗的关键是有效的在特定的组织包括肺。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府资助(NRF - 2014 r1a2a2a01003737)和2014年从Kangwon国立大学科研补助金。

引用

1. S.-W。金,h·汉,G.-T。崔et al .,“成功使用脐带血液干细胞疗法多功能干细胞对血栓闭塞性脉管炎和肢体缺血性疾病动物模型,”干细胞,24卷,不。6,1620 - 1626年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j·w·h·s . Kim Yun, t·h·Shin et al .,“人类脐带血间充质干细胞铂族元素₂和TGF -β1缓解过敏性皮肤炎通过减少肥大细胞脱颗粒,”干细胞,33卷,不。4、1254 - 1266年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. J.-R。公园,J.-W。荣格,Y.-S。李,K.-S。康”的角色Wnt拮抗剂Dkk1和sFRP4脂肪形成的人类脂肪tissue-derived间充质干细胞,”细胞增殖第41卷。。6,859 - 874年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j . j . r .公园,e . Kim杨et al .,“孤立的人类真皮间充质干细胞衍生使用外植体培养法:扩张和显性特征”细胞和组织的银行,16卷,不。2、209 - 218年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. e·j·尤班克斯,s . a . Tarle, d . Kaigler“牙存储、牙髓干细胞隔离和临床规模扩张没有动物血清,”牙髓学杂志》,40卷,不。5,652 - 657年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j . h .哦,p . Mohebi d·l·法卡斯和j . Tajbakhsh,“对人类毛囊干细胞在体外的扩张,“细胞增殖,44卷,不。3、244 - 253年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. l .海弗利克如何以及为什么我们的年龄吗,百龄坛书,纽约,纽约,美国第1版,1994年版。
8. w·a·普赖尔k·n·胡克c·s·富特et al .,“自由基生物学和医学:这是一个气体,男人!,”美国Physiology-Regulatory综合和比较生理学杂志》上,卷291,不。3,R491-R511, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. t·f·斯莱特“自由基机制在组织损伤,”生物化学杂志,卷222,不。1、1 - 15,1984页。视图:谷歌学术搜索
10. a . Cuadrado和a . r . Nebreda p38 MAPK信号的机制和功能,“生物化学杂志卷,429年,第417 - 403页,2010年。视图:谷歌学术搜索
11. a . m . Tormos r . Talens-Visconti a . r . Nebreda和j .即将“P38 MAPK:肝细胞增殖中起着双重作用通过活性氧,”自由基的研究卷,47号11日,第916 - 905页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. h . j . k . Yu y . Lee金正日et al .,“cox - 2的p38 MAPK-mediated变更/铂族元素₂在人类间充质干细胞衰老,调节免疫调节特性”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。8篇文章ID e102426 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. H.-S。金,郭宏源。心,在公元前。李et al .,“人类脐带血间充质干细胞减少小鼠结肠炎通过激活NOD2 COX2信号,”胃肠病学,卷145,不。6、1392. e8 - 1403页。e8, 2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. c . s .礁泻湖,s . k . Niture c . e . Doneanu n . Pattabiraman和k . s . Srivenugopal“人类p53的glutathionylation抑制半胱氨酸存在氧化应激期间在近端dna结合域,“生物化学,46卷,不。26日,第7780 - 7765页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . Borodkina a . Shatrova p . Abushik n . Nikolsky和e . Burova”之间的交互ROS依赖的DNA损伤,线粒体和p38 MAPK构成人类成体干细胞的衰老,”老化》第六卷,没有。6,481 - 495年,2014页。视图:谷歌学术搜索
16. d . j . Kurz Decary, y, e . Trivier a . Akhmedov和j·d·Erusalimsky“慢性氧化应激妥协端粒完整性和加速衰老的发生在人类内皮细胞,”《细胞科学,卷117,不。11日,第2426 - 2417页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. p . Anversa j . Kajstura a . Leri Bolli r .,“心脏干细胞的生与死:心脏生物学范式转变,”循环,卷113,不。11日,第1463 - 1451页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d . Torella m .轮值表,d . Nurzynska et al .,“心脏干细胞和肌细胞老化,心脏衰竭,胰岛素样生长因子- 1过度,”循环研究,卷94,不。4、514 - 524年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. J.-W。荣格,M.-S s . Lee。Seo et al .,“组蛋白脱乙酰酶控制成年干细胞衰老由平衡polycomb基因的表达和jumonji域包含3”细胞和分子生命科学,卷67,不。7,1165 - 1176年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. t .以t . Takanashi y Muguruma et al .,“氧化DNA损伤积累限制人类造血干细胞的自我更新能力,”血,卷118,不。11日,第2950 - 2941页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 曹l . j . Liu, j . Chen等人“Bmi1调节线粒体功能和DNA损伤反应通路,”自然,卷459,不。7245年,第392 - 387页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 中村,m .大岛渚,j .元et al .,“Bmi1抵抗氧化应激在造血干细胞,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。5篇文章ID e36209 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 机票的。Imai表示c·m·阿姆斯特朗、尺度m . Kaeberlein说到和l . Guarente“转录沉默和长寿蛋白质Sir2 NAD-dependent组蛋白脱乙酰酶,”自然,卷403,不。6771年,第800 - 795页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. t·佐佐木b·迈尔a Bartke写道,h .拼字游戏”与细胞周期撤军SIRT1的逐步丧失,”衰老细胞,5卷,不。5,413 - 422年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. H.-F。元,翟,X.-L。燕et al .,“SIRT1需要人类间充质干细胞的长期增长,”分子医学杂志,卷90,不。4、389 - 400年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. d·哈曼,“老化:基于自由基化学和辐射理论,“老年学杂志,11卷,不。3、298 - 300年,1956页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m . Lagouge c . Argmann z Gerhart-Hines et al .,“白藜芦醇改善线粒体功能和预防代谢性疾病通过激活SIRT1 PGC-1α”,细胞,卷127,不。6,1109 - 1122年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. r . Grosschedl k Giese j .由此,“HMG蛋白质领域:建筑元素在核蛋白质结构的组装,”遗传学趋势,10卷,不。3、94 - 100年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. a .褐和m .费德勒正在“角色HMGA蛋白质的癌症,”自然评论癌症,7卷,不。12日,第910 - 899页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. x周k·f·本森,h·r·莎和k . Chada”负责鼠标侏儒突变表型的发育HMGI-C监管因素,”自然,卷376,不。6543年,第774 - 771页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j . Nishino金,k . Chada和s·j·莫里森Hmga2促进神经干细胞自我更新年轻但不通过减少p16老老鼠^Ink4a和p19^{东盟地区论坛}表情,“细胞,卷135,不。2、227 - 239年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. K.-R。Yu S.-B。公园,J.-W。荣格et al .,“HMGA2调节体外老化和人类脐带血液扩散基质细胞通过mTOR / p70S6K信号通路,”干细胞研究,10卷,不。2、156 - 165年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. f .石川,大肠Kaneko t . et al .,杉本“线粒体thioredoxin-sensitive机制相关基因表达调节TGF-beta-mediated epithelial-mesenchymal过渡,“生物化学和生物物理研究通信,卷443,不。3、821 - 827年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. Beerman,一杯啤酒,b .美国驻军et al .,“Proliferation-dependent改变DNA甲基化的景观构成造血干细胞衰老,”细胞干细胞,12卷,不。4、413 - 425年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. A.-Y。所以,J.-W。荣格,H.-S s . Lee。金,K.-S。康,“DNA甲基转移酶控制干细胞衰老调节BMI1和EZH2通过小分子核糖核酸,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。5篇文章ID e19503 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 欧哈根,h . m . w . Wang美国森et al .,“氧化损伤目标包含DNA甲基转移酶的复合物,SIRT1,和polycomb成员启动子CpG岛”癌症细胞,20卷,不。5,606 - 619年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. a·c·e·坎波斯f . Molognoni f·h·m·梅洛et al .,“氧化应激调节DNA甲基化在黑素细胞锚地封锁与恶变,”瘤形成,9卷,不。12日,第1121 - 1111页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r . Bose m .荒原,r . Tofighi a•卡斯坎特o . Hermanson和s . Ceccatelli“糖皮质激素诱导神经干细胞的持久的效应导致伴随老化改变,”细胞死亡和疾病,1卷,不。11篇文章e92 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. j . d .大脑”,呼吸道和环境。”环境健康展望,20卷,第126 - 113页,1977年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. d . j . Weiss Bertoncello, z Borok et al .,“肺干细胞和细胞疗法在生物学和肺部疾病,”美国胸腔学会学报》上,8卷,不。3、223 - 272年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. l .阴d .郑g . v . Limmon et al .,“老龄化加剧肺泡上皮细胞的损伤和延迟修复流感病毒性肺炎后,“呼吸系统的研究,15卷,不。1,第116条,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. m·k·保罗,b . Bisht d . o . Darmawan et al .,“动态变化在细胞内ROS水平调节气道基底干细胞体内平衡通过Nrf2-dependent Notch信号,”细胞干细胞,15卷,不。2、199 - 214年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. g .卡鲁比l . Cortes-Dericks布雷耶,r·a·施密德和a . e . dut”鉴定间充质基质细胞在人类肺实质的能力区分成水通道蛋白5-expressing细胞,”实验室调查,卷89,不。10日,1100 - 1114年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. v . n .喇嘛l·史密斯,l·巴蒂尼et al .,“证据tissue-resident间充质干细胞在成人肺移植异体移植的研究,“《临床研究杂志》上,卷117,不。4、989 - 996年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. c·j·l·默里和a·d·洛佩兹”替代预测导致死亡和残疾的1990 - 2020年:全球疾病负担研究中,“《柳叶刀》,卷349,不。9064年,第1504 - 1498页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. k .伊藤和p•j•巴恩斯COPD肺加速老化的疾病。”胸部,卷135,不。1,第180 - 173页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 阿瑞亚j . h . Hara s Ito et al .,“在香烟烟雾诱发支气管上皮细胞衰老线粒体分裂,”美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷305,不。10日,L737-L746, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. h .姚明,钟,J.-W。黄et al .,“SIRT1预防肺气肿通过FOXO3-mediated减少过早衰老的老鼠,”临床研究杂志,卷122,不。6,2032 - 2045年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. s . Rajendrasozhan S.-R。杨、v . l . Kinnula和拉赫曼,“SIRT1,抗炎和抗衰老的蛋白质,却降低了在慢性阻塞性肺疾病患者的肺,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷177,不。8,861 - 870年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. l . b .器皿和m . a . Matthay急性呼吸窘迫综合征”,《新英格兰医学杂志》上,卷342,不。18日,第1349 - 1334页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. g·j·昆兰、t·w·埃文斯和j . m . c . Gutteridge”4-hydroxy-2-nonenal水平增加,成人呼吸窘迫综合症患者的血浆亚油酸出现下降,”自由基的研究,21卷,不。2、95 - 106年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. s . j .借阅,“髓过氧物酶:朋友和敌人,”《白细胞生物学,卷77,不。5,598 - 625年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. m . h .哎呀,j·e·戈特利布·k·h·艾伯丁j·m·库比斯s p·彼得斯和j·e·鱼,“生理衰老的相关结果在成人呼吸窘迫综合征,”应用生理学杂志,卷69,不。3、822 - 829年,1990页。视图:谷歌学术搜索
54. l·s·史密斯,s . a .项目c . w . Frevert和t·r·马丁,“年龄对脂多糖之间的协同交互的影响和机械通风在老鼠身上,“美国呼吸道细胞和分子生物学》杂志上,43卷,不。4、475 - 486年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 刘,陈,美国Cai et al .,“Wnt5a通过经典之中Wnt /物或Wnt / PKC信号对间充质干细胞的分化II型肺泡上皮细胞体外,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。第三条ID e90229, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. m·a·Matthay l . Robriquet x方,“肺泡上皮细胞:在肺液平衡和急性肺损伤,”美国胸腔学会学报》上,卷2,不。3、206 - 213年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. k·勒布朗和m . f . Pittenger“承诺,间充质干细胞:进展”Cytotherapy,7卷,不。1,36-45,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. n . Gupta苏x、b·波波夫j·w·李诉Serikov和m . a . Matthay“肺内的交付骨骨髓来源间充质干细胞改善生存和变弱endotoxin-induced小鼠急性肺损伤,”《免疫学,卷179,不。3、1855 - 1863年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. d . j . Li Li x, s . Tang和f·魏,“人类脐带间充质干细胞减少系统性炎症和减弱LPS-induced在大鼠急性肺损伤,”杂志的炎症第三十三条,卷。9日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. y s . Chang e . s . Kim s . j . Choi et al .,“气管内的人类脐带血液移植间充质干细胞变弱大肠杆菌全身的小鼠急性肺损伤。”呼吸系统的研究第108条,卷。12日,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. Z.-X。梁,j。问:太阳,p . Wang, z .杨和洛杉矶。陈,“骨骨髓来源间充质干细胞保护老鼠endotoxin-induced急性肺损伤,”中国医学杂志,卷124,不。17日,第2722 - 2715页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. h·杨,y, j . Bin y Hou-You,和w .通“保护骨髓间充质干细胞从百草枯中毒所致急性肺损伤,”临床毒理学卷,49号4、298 - 302年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. Z.-H。秦,肯尼迪。徐,人类。胸膜腔内交付msc瞿et al .,“通过旁分泌减弱急性肺损伤/内分泌机制,“细胞和分子医学杂志》上,16卷,不。11日,第2753 - 2745页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. Y.-G。朱,X.-M。冯,j·阿博特et al .,“人类间充质干细胞的微泡治疗大肠杆菌endotoxin-induced小鼠急性肺损伤。”干细胞,32卷,不。1,第125 - 116页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. t . Maron-Gutierrez j·d·席尔瓦·f·克鲁兹et al .,“Insult-dependent骨髓细胞疗法对炎症反应的影响在一个小鼠模型的肺外急性呼吸窘迫综合症,”干细胞研究和治疗,4卷,不。5日,第123条,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. C.-K。太阳,学术界。日圆,研究。林et al .,“自体移植的脂肪间充质干细胞明显降低急性缺血再灌注肺损伤在啮齿动物模型中,“转化医学杂志》第118条,卷。9日,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. s y s Shin Kim Jeong et al .,“人类成体干细胞的疗效来源于脂肪组织在endotoxemic鼠模型中,“国际医学科学杂志》上,10卷,不。1,仅8,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. s, s . d . Danchuk k . m . Imhof et al .,“比较人类和小鼠的治疗效果脂肪中提取干细胞lipopolysaccharide-induced急性肺损伤的小鼠模型,”干细胞研究与治疗,4卷,不。1,第十三条,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. M.-H。简,M.-Y。好,。Ku et al .,“系统性的人类轨道脂肪源干细胞/基质细胞移植在lipopolysaccharide-induced急性肺损伤,改善急性炎症”危重病医学,40卷,不。4、1245 - 1253年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 赵甄,z雪,j . et al .,“间充质干细胞移植血管内皮生长因子的表达增加papain-induced气性肺和肺细胞抑制细胞凋亡,”Cytotherapy,12卷,不。5,605 - 614年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. j·w·哈,S.-Y。金,j·h·李et al .,“香烟烟雾诱发肺气肿大鼠骨髓细胞修复,”美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷301,不。3,L255-L266, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. S.-Y。金,黄永发。李,h·j·金et al .,“间充质干细胞cell-conditioned媒体恢复从香烟烟雾诱发肺成纤维细胞损伤,”美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷302,不。9日,L891-L908, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. X.-J。关,l .歌之。汉et al .,“间充质干细胞保护香烟smoke-damaged肺癌和肺功能部分通过VEGF-VEGF受体,”细胞生物化学杂志》上,卷114,不。2、323 - 335年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. w·顾l .歌,李x m, d . Wang x j .郭和w·g·徐“间充质干细胞减轻气道炎症和肺气肿在慢性阻塞性肺病通过下调cyclooxygenase-2通过p38和ERK MAPK通路”科学报告5卷,第8733条,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. a . m . Katsha s Ohkouchi h .鑫et al .,“多功能基质细胞的旁分泌因素改善肺损伤在一个elastase-induced肺气肿模型,”分子治疗,19卷,不。1,第203 - 196页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2015杨Se-Ran et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。