膳食多酚作为调节器的大脑功能:生物行为和分子机制支撑他们的有利影响

文摘

越来越多的证据表明,饮食和生活方式可以发挥重要作用在爆发推迟或停止与年龄相关的疾病的进展和改善认知功能。特别是多酚已报告通过潜力发挥他们的神经保护行动保护神经元免受损伤引起的神经毒素,能抑制神经炎症,和潜在的促进记忆、学习和认知功能。尽管我们理解重大进展多酚的生物,他们仍然错误地认为只是充当抗氧化剂。然而,最近的证据表明,他们的好处包括减少氧化/炎症应激信号,增加保护信号和neurohormetic效应导致编码抗氧化酶基因的表达,第二阶段酶、神经营养因子,cytoprotective蛋白质。这种途径的具体的例子包括sirtuin-FoxO通路,NF -κB通路,Nrf-2 /通路。在一起,这些过程采取行动维护大脑内稳态和神经压力适应中扮演很重要的角色,因此多酚可能具有预防神经退行性疾病的进展。

1。介绍

在人类寿命逐渐增加,60岁以上的人,在2000年至2050年间预计将翻一番(1]。随着老年人口的扩展,阿尔茨海默病(AD)的患病率和帕金森病(PD)可能会增加,因此有深刻的经济和社会影响。虽然确切原因尚未最后知道,假设,与这些相关的行为和神经下降与年龄相关的神经退行性疾病是由多因子的触发事件,包括神经炎症glutamatergic会,增加铁,和/或损耗的内源性抗氧化剂2- - - - - -4]。因此,就必须开发药物可能发挥神经保护措施,以防止甚至扭转衰老相关疾病。一个这样的可能性是使用营养物质,如多酚(5,6]。例如,大量的饮食干预使用多酚营养丰富的食物和饮料,特别是那些使用茶(7- - - - - -9),银杏叶提取物(10,11],可可[12,13和蓝莓14- - - - - -16),展示了有益影响动物和人类记忆和学习。此外,个别类黄酮等柑橘类黄酮tangeretin,已经观察到维护黑完整性和功能损伤与6-hydroxydopamine后,表明它可能作为一种潜在的神经保护代理对底层病理学与PD (17]。虽然历史上研究专注于他们的抗氧化性能18认为茶多酚),近期的数据支持,和他们的在活的有机体内代谢物,不作为常规hydrogen-donating抗氧化剂但可能发挥调节蛋白激酶在细胞通过行动和脂质激酶信号通路(19),甚至可能涉及激效保护神经元免受氧化的影响和炎症的压力20.]。本文将描述潜在的多酚类物质,调节神经炎症,以抵消神经毒素诱导神经退行性疾病,增强记忆,学习,和认知表现。神经保护机制通过多酚的能力与神经信号通路调节内源性细胞防御系统包括sirtuin, NF -κB、联盟和相关通路将。

2。多酚类物质的来源和结构

茶多酚是一组天然植物化学物质存在于大量的水果,蔬菜,和天然产物的特点是多个羟基芳香环的存在。这些化合物分为两大类:基于数量的类黄酮和nonflavonoids苯酚环和这些环相互作用的方式。

2.1。类黄酮

类黄酮多酚类化合物包括15个碳,连接着两个芳香环由3个碳桥(C₆- c₃- c₆)。羟基化的位置3 c - r允许分化从黄烷酮类,因为它们共享一个相似的结构采用基于2,3-dihydro-2-phenylchromen-4-one骨架。从这些中央中间体、通路发散成几个分支,每个导致一个不同的类的类黄酮。黄酮类化合物有一个共同特征包括两个芳香碳环,benzopyran (a和C环)和苯(B环),可以分为不同的子组基于C - r的氧化程度,环形结构的羟基化模式,第三位的替换。类黄酮的主要膳食组(1)黄酮(例如,芹黄素,毛地黄黄酮)、欧芹和芹菜。羟基化的位置3黄酮结构产生3-hydroxyflavones也称为(2)黄酮醇(例如,山柰酚、槲皮素),产于洋葱,韭菜,西兰花;(3)异黄酮(如大豆苷、染料木素),这主要是大豆和大豆制品中找到。这些化合物有一个大的结构性变化,和600多名异黄酮已确定日期和分类根据中央吡喃环的氧化层;(4)黄烷酮类/采用(如hesperetin,柚苷配基/ astilbin engeletin),它主要存在于柑橘类水果、香草(牛至),和酒;(5)黄烷醇(例如,(+)儿茶素,表儿茶素(−),儿茶素,和儿茶素(EGCG),丰富的绿茶,红酒,和巧克力。 Flavanols are found both as monomers and oligomers referred to as condensed tannins or proanthocyanidins. Variations in their structures lie in the hydroxylation pattern of the B ring and the presence of gallic acid in position 3. The lack of a double bond at the 2-3 position and the presence of a 3-hydroxyl group on the C ring create two centres of asymmetry; (6) anthocyanidins (e.g., pelargonidin, cyanidin, and malvidin), whose sources include red wine and berry fruits. These compounds exist as glycosides in plants, are water-soluble, and appear red or blue according to pH. Individual anthocyanins arise from the variation in number and arrangement of the hydroxyl and methoxy groups around the 3 rings (Figure1)。

2.2。Nonflavonoids

nonflavonoid组可以被分成两个不同的类:(1)酚酸,包括羟基酸(hba;C₁- c₃骨架)和hydroxycinnamic酸(杂环胺;C₃- c₆骨架)和(2)对称二苯代乙烯(C₆- c₂- c₆骨架)。

最常见的酚酸植物在一个自由的国家,但不存在发生酯葡萄糖一样简单,酒石酸,奎尼酸(21),结构的变化主要在于羟基化和methoxylation芳香周期的模式(22]。hba的衍生品对羟基酸等p羟基苯甲酸、原儿茶和没食子酸和大多出现在糖甙的形式和一些与葡萄糖酯。然而,没食子酸主要是酯化奎尼酸和儿茶素,通常存在于聚合物形成可溶性单宁(21]。杂环胺被发现在各种各样的食品,最常见的是咖啡和阿魏酸及其衍生物。他们大多出现在酯形式必将奎尼,莽草或酒石酸。最丰富的酚酸和咖啡酸通常是奎尼酯主要发现,绿原酸,在蓝莓、猕猴桃、李子、苹果(23]。然而,非常高的咖啡饮用者中绿原酸的摄入量普遍由于很高的浓度(50 - 150毫克的绿原酸在速溶咖啡一杯(200毫升)(24)(图1)。

对称二苯代乙烯拥有1,2-diarylethenes结构基于C₆- c₂- c₆骨干和通常合成在植物应对感染或损伤(25]。白藜芦醇主要对称二苯代乙烯,可以发现的独联体或反式配置,要么glucosylated(生长)或在低浓度的双亲分子聚合物如viniferins pallidol或ampelopsin [26]。白藜芦醇的主要饮食来源包括葡萄、葡萄酒,和花生。白藜芦醇存在于低浓度(0.3 7毫克苷苷配基/ L和15毫克/ L)红酒,因此它似乎不太可能产生保护作用在正常营养摄入量(图1)。

3所示。大脑本地化的多酚

尽管越来越多的证据表明体循环中茶多酚的生物利用度22,27- - - - - -29日)只有信息几乎没有关于他们的能力到达中枢神经系统(CNS)。为了使多酚类物质进入大脑,他们必须首先穿过一个严格监管,选择性地渗透内皮细胞层,隔离了中枢神经系统组织的血管,血脑屏障(BBB)。BBB渗透到营养和积极排除了许多物质从中枢神经系统30.]。使用在体外模型,初步研究表明,多酚渗透通过BBB取决于每个化合物极性较低的亲油性度多酚或代谢物(例如,O甲基化衍生产品)的能力更大的大脑吸收比更多的极地的(即。、硫酸和glucuronidated衍生品)31日]。他们的大脑输入还将取决于他们的交互与射流转运蛋白,如22 (Pgp) [32)及其立体化学。例如,儿茶素和表儿茶素可以交叉BBB的细胞模型在时间和立体选择性的方式表儿茶素≫儿茶素(33]。的营养或药物渗透进入大脑也被调查在活的有机体内,动物研究表明茶多酚能够穿过BBB和脑组织内colocalise独立的给药途径。例如,柚苷配基被发现在大脑中静脉注射后管理(34),而儿茶素(35),表儿茶素(36),和花青素37,38口服后)观察。虽然膳食多酚的吸收和分布在大脑都被记录在案,剂量达到目标组织的问题仍不确定。差异的研究主要表现在大脑这一事实研究报告多酚吸收和浓度往往忽视残留血液作为一个潜在的糊涂。研究使用抽血,灌注动物或应用最近出版的数学校正模型(39因此)可能更适合评估大脑中的多酚吸收和新陈代谢。数据源于这样的研究表明,大脑中的多酚通常本土化水平低于1 nmol / g组织(见谢弗的审查和哈利维尔(40])。此外,一些多酚已确定在不同地区的老鼠38,41和猪的大脑42,43和通常nonregion-specificic地积累16,44]。例如,最近,Janle等人证明¹⁴C-labelled葡萄多酚没有任何地区的差异¹⁴C从大脑的前部,后部片积累44]。总的来说,这些结果表明,多酚横向脑组织内的BBB和本土化,这表明它们是候选人直接神经保护和neuromodulatory行动。尽管如此,我们的知识关于多酚吸收、代谢、组织分布、胞内积累和排泄仍然不足,未来的工作需要更好地理解他们的生物效应。

4所示。茶多酚对记忆的影响、学习和神经认知表现

越来越多的证据表明,饮食和生活方式可以发挥重要作用在爆发推迟或阻止神经退行性疾病的发展和改善认知功能(45- - - - - -48]。关于饮食,多酚与降低患痴呆症的风险相关(45,49),一种改进的认知能力在正常老化(48)和一种改进的认知进化(5]。最近,高总多酚摄入量也与更好的语言和口头记忆相关但不与执行能力。特别是,摄入儿茶素、茶黄素,黄酮醇,和对羟基酸与语言和口头记忆呈正相关,尤其是与情景记忆RI-48评估的测试(50]。虽然膳食多酚消费之间正相关,认知能力下降主要报道,有限的证据,然而,暗示的载体7月ε4基因型可能会影响多酚与痴呆的有益作用和广告。例如,经常食用水果和蔬菜是痴呆风险降低的原因(危险比[HR] 0.72, 95%可信区间0.53到0.97)中尤其如此7月ε4非(51]。多酚摄入量和之间的关系7月ε基因型是有趣的,进一步的工作是需要更好地了解这种差异的生理和分子机制。

在过去的几年,有很多兴趣的神经认知影响浆果,逆转衰老引起的运动功能和空间工作记忆14,16,52]。虽然酸果蔓汁的消费在6周内老年人未报告任何认知的好处(53),葡萄和蓝莓果汁的消费有或没有老年人轻度认知障碍(MCI)显著改善报告在12周后记忆功能干预(54,55]。除了空间记忆,蓝莓补充在年龄动物也已被证明能够改善“物体识别记忆”(56和“抑制恐惧条件反射学习”57,58]。蓝莓似乎对短期记忆的效果显著(58),也已被证明能够改善长期参考记忆后8周的补充。(14]。测试使用摇臂迷宫支持这些发现提供了进一步的证据,蓝莓的功效[16]。实际上,这些表明,改善空间记忆可能会出现在3周内,相当于3年的人类。尽管不是完全理解,证据表明,blueberry-derived多酚可能提高空间记忆的效率通过间接作用在齿状回(DG),一个海马区特别敏感老化的影响(59]。特别是,蓝莓补充被证明能显著提高老龄大鼠DG的前体细胞(14]。海马神经发生之间的这种联系,认知能力和衰老可能代表一个潜在的机制polyphenol-derived食物可以增强记忆(60]。

除了那些浆果,可可和茶黄烷醇的人类和动物研究还提供了进一步的证据表明,膳食多酚有利于扭转老化的神经和行为(7,61年]。例如,最近两次急性人类的研究表明,可可黄烷醇消费能够改善工作记忆和注意力(12,13]。此外,纯(−)表儿茶素(500μg / g)也观察到增强小鼠空间记忆的保留,尤其是当结合运动(62年),这表明多酚可能是因果代理人在诱导行为的影响。虽然这种行为改变的机制仍有待阐明,证据表明,黄烷醇含量高的食物饮料改善外周血流和心血管功能指标(63年- - - - - -65年]。此外,在人类中枢神经系统成像研究表明,黄烷醇含量高的可可饮料的消费可能会改善脑血流量(CBF)在健康老年人(66年),在年轻人的认知任务67年]。这些效果尤其显著,提高脑血管功能是促进成年神经发生(68年]和增强vascularisation [69年,70年),两个事件重要的认知表现在维护。

富含类黄酮素的植物提取物,银杏叶,也已被证明能够产生积极影响记忆、学习、浓度(71年,72年]。银杏叶有突出的效果在动物和人类的大脑活动和短期记忆患有认知障碍(11,73年啮齿动物(岁)和促进空间学习74年,75年]。然而,药理机制银杏叶促进认知的影响尚不清楚,尽管它能够引起减少活性氧簇(ROS)水平(76年),增加脑血流量(77年),调节膜流动性(78年),与毒蕈碱的胆碱能受体(79年),保护纹状体多巴胺能系统(80年),移植AMPA,钙和氯通道,和生长激素(81年)被认为是可能的机制在中枢神经系统的行为。在一起,这些数据提供了一个强有力的迹象表明,常规的多酚消费起到了积极的作用对神经认知性能随着年龄的增长(图2)。

5。多酚防止神经损伤引起的神经毒素

有许多的流行病学研究表明,植物的polyphenol-rich食物或补充剂可能延迟AD的发生和发展,PD,和相关的神经退行性疾病5,82年]。关于广告,大多数的临床前研究多酚类物质的影响主要集中在模型哪里有生产β-淀粉样蛋白(增加β),一个小蛋白质酶裂解产生的淀粉样前体蛋白(APP) [83年]。例如,阿魏酸的慢性消耗饮用水保护小鼠颅内注射的有害影响β淀粉样肽(84年]。最近,利用转基因小鼠模型,研究开始地址polyphenol-rich饮食广告的潜在影响。口服的epigallocatechin-3-gallate (EGCG) 6个月在瑞典过表达突变的老鼠身上的应用(APPsw),减少一个β病理学和改善认知(85年]。同样长期绿茶儿茶素政府还提高易衰老小鼠空间学习和记忆,通过减少β_1-42低聚物和上调海马的突触plasticity-related蛋白(86年]。antiamyloidogenic活动并不是唯一的EGCG和许多其他多酚类绑定到一个β原纤维,防止进一步fibrillization [87年- - - - - -89年]。例如,没食子酸和catechin-rich葡萄籽多酚提取物(花青素)抑制认知水平降低的恶化重合的可溶性高分子量的低聚物β(88年]。重复腹腔内注射川陈皮素也有类似的影响(90年]。这些变化的机制还不清楚,但可能与增加nonamyloidogenic处理应用程序,通过刺激的活动α分泌酶,裂解网站防止形成一个应用程序β物种(91年,92年]。另外,可想而知,多酚类物质减少β斑块病理通过抑制淀粉样蛋白聚合和fibrillization要么由于金属螯合活动(93年- - - - - -95年)或偏袒无毒低聚物的形成(96年]。额外的机制提出了茶多酚的能力延迟的启动和/或广告病理学的发展缓慢,包括潜在的抑制神经元凋亡引发的毒害神经的物种(例如,氧化应激和神经炎症)或破坏淀粉样蛋白β聚合和影响通过抑制淀粉样前体蛋白处理β分泌酶(BACE-1) [97年和/或激活α分泌酶(ADAM10)(见威廉姆斯和斯宾塞的审查(98年])。

多酚在神经退化的潜在效用超出广告,也有相当大的兴趣在他们的治疗潜力PD (47,99年]。我们有充分的证据表明,绿茶的消费可能产生有益的影响在减少PD的风险(82年),已广泛地查阅其他地方(One hundred.,101年]。绿茶的功效可能是由EGCG的影响,这已被证明会减弱多巴胺神经元的选择性变性动物模型引起的PD毒素包括6-hydroxydopamine [102年注射)和MPTP药物(103年]。此外,柑橘类黄酮tangeretin也被观察到对6-hydroxydopamine神经损伤大鼠PD模型(17]。在体外研究也表明,茶多酚可能阻止PD病理通过能力防止内源性神经毒素的形成,5 -年代-cysteinyl-dopamine (CysDA) [104年,105年]。这种加合物可能产生的活性物种(105年并曾被观察到在人类黑质升高的患者死于帕金森病(104年),这表明这些物种可能潜在内生nigral毒素。然而,CysDA-induced神经损伤是抵消各种多酚包括天竺葵色素的摩尔浓度,槲皮素,hesperetin,咖啡酸,酪醇,p香豆酸,和4′-O加衍生品的儿茶素和表儿茶素105年,106年]。此外,在黄烷醇的存在,(+)儿茶素,tyrosinase-induced CysDA被抑制的形成机制与儿茶素的能力接受tyrosinase-induced氧化产生cysteinyl-catechin加合物(107年]。相比之下,黄烷酮类提供的抑制,如hesperetin,不是伴随着cysteinyl-hesperetin加合物的形成,表明它可能是通过直接交互抑制酪氨酸酶(107年]。此外,对称二苯代乙烯白藜芦醇也有一个小的抑制作用;然而,与酪氨酸酶反应的存在l半胱氨酸形成了dihydrobenzothiazine (DHBT-1) [107年),一个强大的神经毒素被选择性地抑制呼吸链复杂,alpha-ketoglutarate脱氢酶(alpha-KGDH)和丙酮酸脱氢酶复合物(PDHC) [108年)(图2)。总的来说,这些研究表明,茶多酚在不同神经退行性疾病有可能带来好处。一些主要的神经保护机制是在下面详细讨论。

6。多酚类物质在预防神经炎症的作用

尽管存在大脑宿主防御中起着至关重要的作用,它还有助于底层神经元损失在神经退行性疾病,如帕金森病,广告(109年- - - - - -111年)和损害与脑缺血相关(112年]。存在“驱动”激活居民胶质细胞(星形胶质细胞和小胶质细胞),导致入侵循环免疫细胞和促炎细胞因子(TNF -的生产α,il - 1β和il - 6),一氧化氮()、前列腺素E2、趋化因子和活性氧(ROS)。在众多因素激活的胶质细胞释放的,过度的生产一直报道诱导神经细胞死亡损害神经元的线粒体电子传递链函数(113年]所以导致神经元ATP合成破坏和增加活性氧的生成(114年]。此外,NADPH氧化酶激活,激活的重要事件microglia-induced神经毒性,也被建议调解过氧化物()生产和释放促炎的分子如TNF -α(115年]。小胶质细胞和星形胶质细胞可能产生的反应,由NADPH氧化酶(116年,117年),生成毒害神经的过氧亚硝基激进(ONOO⁻)[116年]。ONOO⁻已经观察到抑制线粒体呼吸、诱导caspase-dependent神经元细胞凋亡,诱导谷氨酸释放导致会引起神经元死亡[116年,118年]。此外,神经胶质细胞因子的生产可能也起有害作用在神经退行性疾病被绑定到特定的细胞表面受体表达在神经元和激活凋亡通路。例如,TNF -α结合肿瘤坏死因子receptor-1 (TNFR1)可能导致神经细胞凋亡119年,120年]。

因为长期使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)已被证实能够降低广告的风险在以后生活121年),还有很多兴趣开发新药物预防neuroinflammatory-mediated脑损伤的能力。新出现的证据表明,膳食多酚可以起到神经保护作用通过抑制小胶质细胞的激活,介导中枢神经系统的炎症过程。虽然相当复杂,主要多酚的抗炎作用包括:(1)在细胞因子的释放,抑制作用如il - 1β和肿瘤坏死因子-α,从神经胶质激活;(2)针对伊诺诱导的抑制作用和随后的一氧化氮生产针对胶质激活;(3)能够抑制NADPH氧化酶的活化在激活神经胶质和随后的ROS生成;(4)活动的能力表达下调促炎等转录因子NF -κB通过他们的影响胶质和神经信号通路,如MAPK级联(在下面详细讨论)122年,123年]。

常吃的黄酮醇槲皮素为例,据报道通过抑制神经炎症衰减一氧化氮产量和进气阀打开基因表达在小胶质细胞(117年,124年),通过防止炎症细胞因子的生产,从而防止神经损伤(125年,126年]。然而,槲皮素的主要生理代谢产物之一,quercetin-3′硫酸,没能证明任何抗炎作用[117年]。然而,这些研究了槲皮素浓度(10 - 50μ米)远高于等离子体中发现的那些摄入后(28]。相比之下,表儿茶酸和儿茶酸(10 - 300 nM)观察抑制TNF -α释放但不是伊诺表达式或一氧化氮产量主要神经胶质细胞(127年]表明黄烷醇在生理上相关的浓度可能有可能在中枢神经系统起到抗炎作用。多酚在蓝莓也被抑制,il - 1β和肿瘤坏死因子-α生产在活化的小胶质细胞细胞(128年),和黄烷酮柚苷配基被观察到在减少有限合伙人/干扰素-是非常有效的γ全身的神经胶质细胞的激活(127年]。膳食多酚也NADPH氧化酶活动的有效抑制剂在体外。比较研究45的多酚类化合物同时表示,虽然黄烷醇(+)儿茶素和表儿茶素(−)未能抑制NADPH氧化酶,其有关甲基化代谢产物表现出强烈的NADPH氧化酶抑制通过apocynin-like机制(129年]。有趣的是,其他apocynin-like酚类化合物,如,阿魏酸,homovanillin酒精、咖啡酸、酪醇、和香草酸也观察到抑制NADPH氧化酶活性,因此表明较小的多酚,更多一些结肠代谢物结构相关,也可能作为小说在神经炎症治疗药物(图2)。

也有数据显示鼓励积极作用的多酚类物质在动物和在体外模型与多发性硬化症(MS)、慢性消耗性疾病,特点是髓鞘脱失,进步不可逆轴突损伤和炎症(130年]。例如,EGCG发表口头减少症状严重程度在复发缓和的自身免疫性脑脊髓炎模型,通过减少炎症和增加神经保护131年]。槲皮素也被报道是有效的在实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)小鼠模型,并降低t细胞增殖在体外在浓度超过10μ米(132年]。微摩尔的毛地黄黄酮的浓度,芹黄素、非瑟酮、槲皮素(但不是莫林或hesperetin)据报道,抑制细胞因子的生产移行细胞(干扰素γ)从lymph-node-derived T细胞,但矛盾的是,恶化的临床严重程度模型的实验性自身免疫性脑脊髓炎。最近,白藜芦醇与保护实验性自身免疫性脑脊髓炎上涨IL-17 / il - 10和压抑的巨噬细胞il - 6和IL-12/23 p40表达式(133年]。因此,研究显示有前途的概念证明的有利影响多酚抑制免疫和炎症反应的模型。

7所示。机制支撑多酚的有利影响

它通常被认为对健康的好处多酚与他们直接清除自由基的能力和其他氮物种在体外(134年- - - - - -137年]。然而,他们对这种抗氧化活性的浓度不太可能轻易实现在活的有机体内尽可能多的多酚生物利用度非常有限,因此广泛代谢减少他们的抗氧化潜力(19]。在过去几年,一个新认识的营养抗氧化剂可能功能已经设想,和最近的研究结果表明,在低,典型的饮食中,多酚类物质可以激活一个或多个自适应细胞应激反应通路(93年,138年- - - - - -140年]。这种激效途径在神经元的激活导致生产的几种类型的cytoprotective蛋白质包括神经营养因子、蛋白质陪伴,抗氧化和二期酶和抗凋亡蛋白(141年,142年]。一个特定的保护途径收到相当大的注意关于毒物兴奋效应的神经系统包括转录因子NF-E2-related因子2 (Nrf2)。Nrf2结合antioxidant-responsive元素(是)与高亲和力和upregulation起着核心作用的基因参与调节细胞氧化还原状态和保护细胞免受氧化损伤(143年,144年]。在基础条件下,Nrf2与胞质阻遏蛋白Keap1 (Kelch决定将蛋白质)限制Nrf2-mediated基因表达(145年]。在细胞暴露于氧化应激,Nrf2释放Keap1把原子核,它激活所依赖的转录二期和抗氧化防御酶,如glutathione-S-transferase(销售税)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),和血红素oxygenase-1 (HO-1) [146年]。

大多数多酚反应已报告在钟形剂量反应的方式,呈现在高浓度细胞毒性而光诱导化学应力较低剂量生理毒物兴奋效应细胞的激活(142年),导致防御基因的超表达如Nrf2活性的。例如,观察白藜芦醇保护PC12细胞对H₂O₂介导的氧化应激(147年和减弱脑缺血性损伤的大鼠148年Nfr2]通过激活和upregulation HO-1。咖啡酸苯乙基酯(角),蜂胶的活性成分,保护nigral多巴胺神经元的实验小鼠模型多巴胺能神经退化通过调制血红素oxygenase-1和脑源性神经营养因子(BDNF)149年]。乙基ferulate (EFE),观察蜂胶的亲脂性的多酚还发现,保护大鼠神经元免受氧化应激通过感应Nrf2 / HO-1 [150年]。黄烷醇(−)表儿茶素预防中风损伤通过Nrf2 / HO1通路(151年],增加谷胱甘肽水平主要通过upregulation星形胶质细胞所介导的基因表达(152年]。尽管膳食多酚之间的正相关消费和大脑功能主要报道,还暗示,证据7月ε4航空公司可能不受益于频繁食用水果和蔬菜等富含植物化学物质。的确,以前的研究表明7月ε4航空公司不向抗炎反应,paraoxanase-1诱导和降血压活性槲皮素(153年- - - - - -155年]。这样的响应能力的下降7月ε4与7月ε3基因型(约55 - 60%的白人人口是该等位的ε3等位基因)可能归因于一个受损Nrf2 Nrf2目标基因的信号和低活动包括glutathione-S-transferase、血红素oxygenase-1,和NAD (P) H脱氢酶,醌1 (156年]。

几个上游信号级联可以单独或联合的方式,激活Nrf2。这些包括选择性行为在许多脂类和蛋白激酶激酶信号级联,尤其是PI3K / Akt和MAP激酶通路调节prosurvival转录因子和基因表达19]。一般来说,在体外研究报道,多酚类物质,在submicromolar浓度,激活ERK,通过测量确定增加这种酶的磷酸化。例如,黄烷醇(−)表儿茶素(0.1和0.3μ米)(139年)和柑橘类黄酮hesperetin摩尔浓度(140年)观察到激活ERK1 /皮质神经元。此外,据报道,EGCC恢复6-hydroxydopamine-treated ERK1/2活动或serum-deprived神经元102年]。ERK激活经常导致分子的活化,诱导的转录因子被认为是至关重要的长期记忆和突触可塑性的改变(157年,158年]。激活调节分子的表达一些重要的基因,包括脑源性神经营养因子,从而发挥关键作用在控制神经元生存和在成人中枢神经系统突触功能(159年,160年]。脑源性神经营养因子的调节是特别感兴趣的是与突触可塑性和长期记忆的控制161年),最近的研究表明,在大鼠空间记忆性能与蓝莓的激活密切相关的补充和增加海马脑源性神经营养因子的分子(58]。非瑟酮,草莓中的一种多酚,也已被证明能够提高小鼠的长期势差现象和提高目标识别的机制依赖于激活ERK和分子162年]。

以及对ERK /分子/脑源性神经营养因子的影响轴,多酚类物质也被认为是调节酶系统与神经保护的活动,一种蛋白激酶(也称为PKB)。的一个主要酶控制一种蛋白激酶/ PKB活性脂质激酶,PI3K。在大脑皮层神经元,多酚如柑橘黄烷酮hesperetin(0.1和0.3μ米)引起一种蛋白激酶的激活/ PKB的顺向抑制与细胞死亡相关的蛋白质,如细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK1),坏,caspase-9和caspase-3140年]。类黄酮Akt的海马神经元的激活可以触发特定的信使rna的亚种(翻译的增加163年),包括activity-regulated cytoskeletal-associated蛋白质(弧/ Arg3.1) (58]。弧也控制的监管下的脑源性神经营养因子(164年和ERK信号165年]。增加电弧表达可能促进突触强度的变化,和形态变化的诱导树突棘(166年]。支持这一点,研究表明,神经元形态学的变化发生在响应补充类黄酮(8),特定的多酚类物质可以影响神经元树突分枝在体外(167年- - - - - -169年]。

除了前面描述的信号系统,两个额外的通路神经元中扮演着重要角色压力适应那些涉及转录因子NF -κB和蛋白质sirtuin-1 (SIRT1) [170年]。在NF -神经元激活κB可以防止细胞死亡引起的一系列的侮辱,包括接触excitotoxins和氧化应激(171年]。大量的多酚类物质已被证明把抑制NF -κB在不同的细胞类型。例如,槲皮素(50μ米)抑制NF -κB在小胶质细胞系(117年]。芹黄素(5 - 15μLPS刺激的NF - M)块κ巨噬细胞,减少246.7 B通路在生κB-transcriptional活动(172年]。儿茶素(0.13 - 2毫米)据报道,增加鼠标接触氧化后小胶质细胞生还代理tert-butylhydroperoxide (tBHP)通过抑制NF -κB激活(173年]。黄酮的汉黄芩素(50μ米)是可以减少NF -κB在C6神经胶质瘤细胞激活,防止小胶质激活(174年,据报道,黄芩黄素抑制。生产和NF -κ小胶质细胞(B活动175年,176年]。尽管这些数据给NF -证明原则κ多酚的B是一个潜在的目标,这些特定化合物的浓度所需的积极作用在体外supraphysiological,很难通过饮食。虽然很可能这些研究中使用的多酚类物质的抗氧化作用对抑制NF -占的积极影响κ激活,在饮食相关的浓度(0.1 - 1μ米),不同种类的多酚无法抑制NF -κB-signaling通路主要星形胶质细胞(177年]。尽管多酚化合物在抑制神经炎症可能有效在体外NF -κB信号系统不太可能被视为主要的信号系统的影响负责在活的有机体内。

SIRT1的蛋白质也可以激活多酚导致细胞增殖和细胞生存。SIRT1的细胞基质包括肿瘤抑制基因p53,转录因子NF -κB, forkhead框类O (FoxO)转录因子家族,在过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -γPPAR -γ共激活剂1α(PGC-1α)和内皮一氧化氮合酶(以挪士)178年]。领域的多酚,白藜芦醇最广泛研究了其调节SIRT1的能力在活的有机体内和在体外(179年,180年]。然而,观察到激活SIRT1的白藜芦醇在体外现在似乎是一个人工制品的试验使用,因此提高怀疑直接resveratrol-SIRT1连接(181年]。最近,进一步洞察白藜芦醇sirtuins蛋白相互作用的机制被提出。aged-related代谢表型,公园的使用模型等人确定磷酸二酯酶(PDE)酶直接目标和建议白藜芦醇间接涉及阵营,通过信号级联激活SIRT1 Epac1, AMPK [182年]。尽管这些结果提供新的重要机制白藜芦醇与克利supraphysiological剂量用于这些实验在翻译时必须谨慎对待这些结果在活的有机体内饮食干预。SIRT1也起着重要的作用在调节神经退行性疾病(183年),和几个研究已经聚集在激活sirtuins蛋白的概念多酚可以扩展到神经元退化。例如,白藜芦醇,观察保护两种秀丽隐杆线虫受到多麸醯胺酸和鼠标神经元的细胞毒性突变杭丁顿蛋白的蛋白质通过一种机制涉及先生- 2.1和SIRT1激活,分别为(184年]。此外,白藜芦醇减少细胞死亡相关的神经元培养从突变杭丁顿蛋白(109 q)敲入小鼠的方式由两个SIRT1是可逆的抑制剂,sirtinol和烟酰胺183年]。最后,SIRT1的过度和白藜芦醇治疗显著降低NF -κB信号刺激的β有很强的神经保护效应,因此连接SIRT1-NF -κB活动广告(185年)(图3)。

8。结论

膳食多酚的神经行为包括在大脑的影响,包括潜在的保护神经元免受伤害引起的神经毒素,能抑制神经炎症,和潜在的促进记忆、学习和认知功能。虽然许多机制支撑他们的有利影响仍有待阐明,它变得明显,它们在一定程度上涉及减少氧化/炎症应激信号增加保护信号,并且还可能涉及到激效保护神经元免受氧化和炎症的影响。大多数的膳食多酚是预防与年龄相关的疾病都是化学反应,几乎都是亲电。这样的化学特性使这些分子能够影响他们的目标细胞的氧化还原电位和调节一系列转录因子,导致期和二期代谢基因的激活。尽管如此,获得的数据对其生物活性来自短期的基础在体外或在活的有机体内研究使用的剂量并不营养相关性。尽管目前,平衡的证据也表明,多酚的影响导致高摄入的水果和蔬菜的好处,他们的贡献的程度在活的有机体内相关,在生理浓度仍不确定。需要做更多的工作来证明这类化合物是最有可能导致健康和确定他们的有利影响慢慢发展神经退行性疾病。针对他们的多种生物活性,polyphenol-rich食品的消费在生活中拥有一个潜在的限制神经退化和防止或逆转年龄相关性认知性能恶化。然而,这些天然化合物的治疗和药物潜在的人类仍然要翻译在临床条件。此外,个随机对照试验的有效性还需要支持相对一致的流行病学和机械的证据。尽管缺乏疗效数据和其影响的不确定性在活的有机体内、吸收和新陈代谢调查各种多酚在人类表明有大多数的多酚类物质代谢的共同通路,特别是通过在大肠细菌的新陈代谢(186年,187年]。因此,在神经退行性疾病研究开发膳食多酚应用程序应该优先调查规模较小的极地大脑生物利用度和生物活性的多酚。未来的挑战因此谨慎行事,直到已经进行了严格的随机对照临床试验来确定经验是否多酚和/或其代谢物在个人功效受到老年痴呆症和其他神经退行性疾病的影响。

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