多酚:前列腺癌化学预防的关键问题

摘要

前列腺癌是最常见的实体肿瘤，目前已被认为是男性人口面临的最重要的医学问题之一。前列腺癌潜伏期长，瘤前病变可识别，是化学预防的理想靶肿瘤。不同的化合物是可用的，当然多酚代表了对前列腺癌的疗效。本文综述了表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、姜黄素、白藜芦醇以及槲皮素、染料木素等主要多酚类物质的活性和性质。虽然目前的研究有限，但多酚的作用机制与缺乏副作用显示了一个未来的策略在前列腺化学预防。

1.介绍

化学预防的定义是使用特定的天然(饮食)或合成剂来防止、延迟或减缓致癌过程。由于前列腺癌潜伏期长、发病率高、肿瘤标志物可用性(前列腺特异性抗原，PSA)、可识别的瘤前病变，并且由于它是一种异质性非常大的非侵袭性疾病亚群患者，因此是化学预防的理想靶疾病[1]。

到目前为止，前列腺癌化学预防的两个主要目标是炎症和激素刺激:在所有前列腺癌风险降低研究中，唯一成功的是PCPT(非那雄胺)和REDUCE (dutasteride)。

尽管大多数前列腺癌表现不佳且在一生中未被诊断出来，但它仍然是男性癌症死亡的第二大常见原因，随着成年人口的增加，它将在下一个千年成为一个相当大的健康问题[1，2]。

前列腺癌的发病率和死亡率在世界范围内差异很大，北美洲、澳大利亚、西欧和北欧的发病率最高，而日本和其他亚洲国家的发病率最低[1]。

这些广泛的差异已经被探索，并且发现营养因素与遗传、行为、职业和环境因素一起发挥作用。由于前列腺癌通常发生在生活的后期，鉴定植物化合物以预防或延缓疾病进展可能对老年人口的生活质量和降低医疗成本有积极的影响[3.]。

根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的数据，大约有400种化合物被列为潜在的化学预防剂，其中大约40种目前正在进行临床评估。本文系统地考察了前列腺癌chemopreventive数据多酚,类的饮食成分显示显著的功效在致癌作用的临床前模型,分析在特定的行动的机制的多酚物质,如epigallocatechin-3-gallate、姜黄素,白藜芦醇、槲皮素、染料木素(表1) [4]。

2.Epigallocatechin-3-Gallate

表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(Epigallocatechin-3-gallate, EGCG)是绿茶中主要的多酚成分，绿茶是仅次于水的最受欢迎的饮料，它有潜力被开发为前列腺癌的化学预防剂(图)1)．茶树(茶树)已在亚洲种植了数千年，绿茶在中国、日本和泰国作为一种具有多种用途的传统药物已使用了数百年[5]。

在过去的二十年中，许多流行病学研究评估了绿茶的化学预防特性，表明增加绿茶的摄入量与前列腺癌的发病率显著降低相关[6]。

由于其抗癌作用，如抑制生长增殖、诱导凋亡、诱导II期解毒酶和减少DNA氧化损伤，各种体外和体内研究更明确地表明，饮用绿茶多酚与降低前列腺癌风险和/或减缓前列腺癌进展有关[5]。

根据细胞培养研究，EGCG可以诱导许多癌细胞凋亡和细胞周期阻滞，而不影响正常细胞。特别是在前列腺癌细胞中，EGCG主要通过p53依赖途径激活生长阻滞和凋亡，该途径涉及p21和Bax的功能，其中任何一种分子的下调都有利于细胞的生长。在雄激素敏感的LNCaP和雄激素不敏感的PC-3人前列腺癌细胞中，EGCG抑制COX-2(可诱导的酶亚型，由生长因子、肿瘤启动子、致癌基因和致癌物快速诱导)，而不影响COX-1在mRNA和蛋白水平上的表达[7]。

2007年发表的一项研究测试了表没食子儿茶素-3-没食子酸酯单独和联合特定COX-2抑制剂对人前列腺癌细胞体外和体内生长和凋亡的影响。这项研究证明了选择性COX-2抑制剂与绿茶中的多酚联合在体外和体内抑制人前列腺癌细胞生长的协同作用和增加的功效。我们观察到，这种作用主要是由于caspase-6和caspase-9激活增加后细胞凋亡增加[8]。

已经表明,酯bond-containing茶多酚,儿茶素等有说服力地特别是抑制chymotrypsin-like活动的蛋白酶体在体外和体内浓度的血清中发现绿茶饮用者,导致增长逮捕G(1)阶段的细胞周期(7]。

2006年发表的一项研究表明，用EGCG、绿茶提取物、红茶水提取物和茶黄素联合治疗，可以减少雄激素受体的基因表达和蛋白表达，裸鼠植入雄激素敏感的人类CaP CWR22Rν细胞凋亡诱导，VEGF蛋白水平降低，血清PSA水平降低，肿瘤体积减小[7，9]。

此外，这种多酚化合物似乎可以抑制在血管生成中过表达的基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)和血管内皮生长因子(VEGF)的肿瘤表达，从而防止肿瘤的侵袭和转移扩散[10]。

在一个原位雄激素敏感的人类PCa小鼠模型中，大豆植物化学浓缩物、红茶和绿茶的组合显著降低了致瘤性。这种关联协同抑制肿瘤血管生成、最终肿瘤重量、转移，并显著降低体内睾酮和双氢睾酮的血清浓度[11]。

在一项前瞻性、双盲、安慰剂对照研究中，使用一种确定的绿茶胶囊对HG-PIN患者进行治疗，观察到前列腺癌发病率降低了90%。这是首个显示绿茶多酚治疗前列腺癌癌前病变有效的研究[12]。

在日本公共健康中心开展的前瞻性研究中，49,950名年龄在40岁至69岁之间的男性完成了一项关于他们绿茶消费习惯的问卷调查。服用与晚期前列腺癌风险的剂量依赖性降低相关。每天喝5杯或更多咖啡的男性与每天少于1杯的男性相比，多变量相对风险为0.52 [13]。

然而，EGCG作为前列腺癌的化学预防药物还需要进一步的研究。

3.姜黄素

姜黄素(diferuloylmethane)是姜黄(姜黄Linn.)，并被用作香料，使印度次大陆的食物有一种特殊的味道和黄色(图2) [14]。

在亚洲，几百年来，它不仅被用作食品添加剂，还被用作化妆品和治疗各种炎症和慢性疾病的传统草药。在过去的十年中，几项研究证实了姜黄素潜在的预防或治疗价值，并明确支持其抗癌特性的报道，如其有能力影响细胞内各种分子靶点。迄今为止，没有研究报告姜黄素在动物或人类中的任何毒性[15]。

姜黄素的化学预防特性归因于其对转录因子、生长调节剂、粘附分子、凋亡基因、血管生成调节剂和细胞信号分子等靶点的作用。研究表明，姜黄素通过下调凋亡抑制蛋白和雄激素受体等其他关键蛋白，具有诱导雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌细胞凋亡的能力。在PC-3(不依赖激素的细胞系，具有功能失调的雄激素受体)和LNCaP(激素敏感细胞)中，姜黄素显著改变了微丝组织和细胞运动。在PC-3人前列腺癌细胞中，姜黄素降低MDM2蛋白和mRNA，并增强肿瘤抑制基因p21/WAF1的表达，该基因编码cyclin-CDK2和-CDK4复合物的强cyclin依赖性激酶抑制剂，诱导细胞凋亡和抑制增殖。

此外，姜黄素抑制雄激素受体介导的NKX3.1表达，并直接降低雄激素受体的表达及与抗氧化反应元件的结合活性[16]。

NKX3.1基因位于8p21.2附近，参与前列腺肿瘤发生的起始阶段。大量证据表明，在CaP中NKX3.1的表达缺失，以及PTEN杂合性(PTEN是一种编码脂质磷酸酶的基因，并作为磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)信号转导的负调控因子)的缺失[17]。

NKX3.1基因编码一个含有home box的转录因子，在前列腺组织中作为上皮细胞生长的负调控因子。因此，细胞NKX3.1蛋白水平对维持前列腺上皮表型至关重要。对LNCaP和PC-3细胞进行的实验表明，炎症，特别是TNF-的过量产生α和IL -β通过丝氨酸-196磷酸化导致NKX3.1蛋白快速泛素化和蛋白酶体降解[18]。

在一项研究中，发现用姜黄素(1-100μM)同时抑制构成性(DU145)和诱导性(LNCaP) NF-κB激活并增强tnf诱导的细胞凋亡。姜黄素治疗(50 - 100μM)诱导两种细胞的凋亡，这与下调Bcl-2、Bcl-xL的表达和procaspase-3、-8的激活有关[19]。

一项研究也表明，姜黄素阻断增强了L-mimosine和二甲基氧基甘氨酸，脯氨酸羟化酶抑制剂诱导的PSA表达的作用[20.]。

在激素难治性前列腺癌中，人们发现姜黄素除了常规治疗外，还可能降低前列腺癌的侵袭性增殖，增强紫杉烷治疗的活性，增加细胞毒性，延缓前列腺癌细胞对这些化疗药物的耐药性[21- - - - - -23]。

姜黄素(2-5μM)显示辐射诱导的PC-3细胞克隆抑制和凋亡显著增强，细胞色素c和caspase -9和-3显著激活。这些机制表明，这种天然化合物通过克服前列腺癌辐射诱导的促生存基因表达的影响而发挥作用[24]。

其他的体外和体内研究也证实了姜黄素对DU-145前列腺癌细胞的生长和侵袭有抑制作用。抑制肿瘤细胞侵袭是由于MMP-2和MMP-9的减少。姜黄素还可引起肿瘤体积的显著减少。因此，这种化合物可能在前列腺癌的治疗中作为化学预防剂和/或辅助治疗的作用，可能作为一种无毒的膳食补充剂[25]。

迄今为止，姜黄素在人体上的临床数据很少，尽管在体外和动物上进行了大量的研究。由于这些原因，姜黄素的药代动力学特性及其有效剂量尚不清楚。

在一项标准化口腔的初步研究中姜黄姜黄素提取物，剂量高达180mg /天，用于晚期结直肠癌患者长达4个月，没有明显的毒性或可检测到的全身生物利用度[26]。随后的一项研究表明，对于有癌前病变的患者，最多可每天服用8克，持续3个月，且无明显毒性[27]。

在一项口服姜黄素的I期临床试验中，15名对标准化疗无效的大肠癌患者服用了一粒胶囊，每日剂量从0.4 g增加到3.6 g，持续4个月。每日3.6克姜黄素可使诱导PGE-2降低62%和57%，这表明该化合物可用于胃肠道外的预防[28]。

4.白藜芦醇

白藜芦醇(trans-3 4”5-trihydroxystilbene C₁₄H₁₂O_3.)是一种源自植物的多酚植物抗毒素，由二苯乙烯合酶产生，以应对灰霉病菌的感染和各种胁迫条件，如气候变迁、臭氧暴露、阳光和重金属(图)3.)．它以两种亚型存在:反式白藜芦醇和顺式白藜芦醇，其中晶体管是更稳定的形式。红葡萄、花生、一些普通饮料和膳食补充剂中都含有白藜芦醇[43]。

它具有广谱的有益健康作用，包括抗感染、抗氧化和心脏保护功能，但由于其潜在的癌症化学预防特性而获得了相当多的关注[44]。在这方面，白藜芦醇代表了这样一种理想的分子，因为它的毒性相对较低，并且能够靶向共同促进癌细胞生存和肿瘤生长的多种信号分子。研究表明，该天然化合物可调节细胞内多种肿瘤靶点，影响细胞生长、炎症、凋亡、血管生成、侵袭和转移。它还能增强细胞因子的凋亡作用，如TRAIL、化疗药物和伽马辐射[45]。

白藜芦醇对人前列腺癌细胞的抗增殖或促凋亡作用及其作用机制已在体外进行了大量的研究。白藜芦醇以浓度依赖性的方式抑制LNCaP细胞(激素敏感细胞)、DU-145(雄激素非依赖性细胞)和PC-3(雄激素非依赖性细胞，雄激素受体功能失调)的生长。它也被证明对人巨噬细胞中自由基的形成有很强的抑制作用，减少癌前细胞内的氧化应激，并减少PC-3和DU-145细胞中NO的产生，减少前列腺癌的生长和扩散[29]。

关于其促凋亡作用，已有研究表明其通过不同的pkc介导和mapk依赖途径诱导LNCaP和DU145前列腺癌细胞凋亡[30.]。

此外，白藜芦醇介导的凋亡与p53的激活有关，并通过死亡受体Fas/CD95/APO-1在各种人类癌细胞中发生[45]。

白藜芦醇可能部分通过调节雄激素受体的表达或功能发挥化学预防作用[29]。

与该化合物相关的另一个有趣的化学预防机制是致敏效应。体外和体内研究表明，白藜芦醇可以通过调节凋亡通路、下调药物转运体、下调肿瘤细胞增殖相关蛋白、抑制NF-等途径克服肿瘤细胞耐药κB和STAT-3通路[44]。

戈德堡等人报道,经过口服剂量的白藜芦醇(25毫克/ 70公斤),儿茶素(25毫克/ 70公斤),和槲皮素(10毫克/ 70公斤)健康的人体,这些化合物主要出现在血清和尿液葡糖苷酸和硫酸轭合物和免费的茶多酚(白藜芦醇)占1.7 -1.9%,1.1 - 6.5%(儿茶素),其中17.2 ~ 26.9%(槲皮素)的峰值血药浓度和80%以上被吸收。反式白藜芦醇的吸收最有效，根据峰值血清浓度(消耗剂量的16-17%)判断[46]。

5.槲皮素

槲皮素是黄酮醇类的主要代表，也是多种水果和蔬菜中发现的一种多酚抗氧化剂，在洋葱、西兰花、苹果、葡萄(红酒)和大豆中浓度很高(图)4)．

这种类黄酮除了具有抗氧化和抗炎活性外，已被证明对各种恶性细胞具有有效的抗增殖作用，尽管其参与前列腺癌化学预防的分子机制在许多方面尚不清楚[47]。槲皮素治疗与肿瘤细胞株的选择性抗增殖作用和诱导细胞死亡有关，主要是通过凋亡机制。这种化合物似乎能够通过多种机制诱导细胞凋亡:在G₁或通过与细胞周期调控蛋白的相互作用，如cyclin D1和CDK4;释放细胞色素c，激活caspase-9和caspase-3;通过抑制PI3K，一种参与关键细胞存活途径的酶，协同ECGC的作用[31]。

流行病学研究和初步数据表明，槲皮素可以抑制前列腺癌的发病和生长。值得注意的是，对于那些至少吃24μG的槲皮素一天[36]。

在人前列腺癌LNCaP细胞中，槲皮素抑制PI3K/Akt通路，抑制促凋亡Bcl-2家族成员Bad的磷酸化，进而改变Bcl-xL与Bax的相互作用，导致细胞色素c的释放，caspases的激活，从而导致凋亡死亡[32]。

也发现槲皮素能抑制曲泽细胞的增殖导致显著降低Cdc2 / Cdk-1和细胞周期蛋白B1蛋白质表达水平和增加hypophosphorylated复审委员会,这可能归因于增长响应基因的表达减少和随后的增长抑制曲泽细胞(33]。

槲皮素的另一个重要的化学预防作用可能是降低前列腺癌转移的风险。肿瘤的侵袭和转移是一个多步骤的过程，依赖于许多蛋白质的活性。细胞外基质成分的蛋白水解降解是这一过程的中心事件，主要由于基质金属蛋白酶的作用。

一项研究表明，这种天然化合物可以抑制前列腺癌细胞(PC-3)中MMP 2和9的表达。因为它已经检测到MMP-2和9表达式由MAP激酶信号通路和槲皮素是一些激酶的抑制剂包括地图激酶,酪氨酸激酶,它是合理的推测,槲皮素可能通过抑制表达下调MMP-2和9的表达蛋白激酶(34]。

此外，槲皮素还能抑制雄激素受体的功能，雄激素受体是前列腺正常发育和前列腺癌发生发展的关键分子。Quercetin-mediated抑制前列腺癌细胞雄激素受体的转录活动可能造成的,至少部分由包含c-Jun蛋白质复合体的形成,Sp1,和雄激素受体,但进一步的调查将需要检查是否其它因素也参与这种蛋白质复杂(35]。

6.染料木黄酮

染料木素(4 '，5,7-三羟基异黄酮)是人类营养中的主要异黄酮，主要从大豆中提取，但也从其他豆类中提取，包括豌豆、扁豆或豆类(图)5) [38]。

染料木素有许多重要的健康益处，如降低心血管疾病的发病率，预防骨质疏松症，减轻绝经后问题，减少体重和脂肪组织。它还具有化学预防的特性，特别是染料木素已被证明在体外抑制雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌细胞的生长。染料木素的抗癌作用机制已被提出:抑制蛋白酪氨酸激酶，通过抑制ptk介导的信号传导机制来减轻癌细胞的生长;具有抗增殖或促凋亡作用的拓扑异构酶I和II和蛋白组氨酸激酶的抑制;抗氧化作用，通过抑制应激反应相关基因的表达;抑制NF -κB和Akt信号通路，两者对细胞存活都很重要;抑制血管生成;转化生长因子- β (TGF-β)，以及表皮生长因子(EGF)的抑制[37，42]。

体外研究也表明，这种天然化合物通过雌激素受体下调PCa细胞的雄激素受体β，产生对激素刺激的修饰反应，抑制几种类固醇代谢酶，如5-α-还原酶或芳香化酶可以产生更有利的激素环境和对前列腺癌的保护作用，在G₁，并抑制PSA表达[38]。

在抗氧化活性方面，研究了染料木素对人前列腺癌(LNCaP和PC-3)细胞的作用。为获得染料木素在LNCaP细胞中的基因表达谱，进行cDNA芯片分析。这个调查显示,尽管许多基因的表达,包括细胞凋亡抑制剂(存活素),DNA拓扑异构酶ⅱ,细胞分裂周期6 (cdc 6)和增殖6蛋白激酶(MAPK 6),表达下调,谷胱甘肽过氧化物酶(GPx) 1基因表达水平调节酶GPx后续增加的活动。

肿瘤的开始和进展通常归因于氧化应激和ROS的产生，这超过了细胞代谢和解毒的能力。

除了引起基因改变外，ROS还可能导致表观遗传改变，影响基因组，并在人类致癌的发展中发挥关键作用[40]。

更具体地说，ROS的产生与DNA甲基化模式的改变有关。

此外，ros诱导的氧化应激可通过肿瘤抑制基因启动子区域异常高甲基化的机制促进基因沉默，从而导致恶性表型的进展[48]。

氧自由基可引起DNA和染色体的损伤，诱发表观遗传改变，与癌基因或抑癌基因相互作用，并引起免疫机制的改变，如核编码基因的突变TP53，促进致癌[49，50]。

ROS是炎症通路激活的进一步决定因素，炎症通路在癌症进展中发挥关键作用。癌症中的炎症涉及肿瘤相关免疫细胞和肿瘤细胞本身之间的密切相互作用。激活NF -κ由ROS诱导的免疫细胞中的B和AP-1决定了炎性细胞因子如TNF的产生α和IL-6已经被证明在肿瘤进展中很重要[51]。

由于ROS被认为是癌症进展的关键参与者，染料木素的抗氧化作用可能阻止前列腺癌细胞的肿瘤侵袭或转移，抑制基质金属蛋白酶的产生，细胞运动和基底膜的降解。［52]。

染料木素的抗转移潜力是通过建立动物模型来评估的，一个人前列腺癌转移的小鼠模型。已经证明染料木素抑制转移级联的初始步骤，即细胞脱离和细胞入侵，并首次诱导细胞核在体内变平，这是增加细胞附着的一种措施。此外，染料木素通过抑制磷酸化，已被证明在体内抑制p38 MAPK和FAK(促进蛋白)的激活，阻断细胞的运动。染料木素降低了96%的转移，诱导PC3-M细胞的核形态变化，表明黏附增加(即脱落减少)，但没有改变肿瘤的生长。这项研究首次表明，膳食浓度的染料木素可以抑制前列腺癌细胞转移，但需要更具体地分析染料木素对人类前列腺细胞的作用[39]。

另一项有趣的研究调查了染料木素和白藜芦醇在猴病毒-40 t抗原(SV-40 Tag)靶向前盆地启动子大鼠模型(一种自发发展的前列腺癌转基因模型)中抑制前列腺癌的潜在添加和协同作用。研究表明，高剂量染料木素和白藜芦醇处理，主要通过调节性激素受体和生长因子信号，降低细胞增殖和增加凋亡，抑制这些转基因动物中最严重级别的前列腺癌[53]。

在一项随机、安慰剂对照、双盲II期临床试验中，54名研究对象被随机招募并接受染料木素30 mg ()或安慰剂() 3 - 6周。染料木素组血清前列腺特异性抗原(PSA)下降7.8%，安慰剂组上升4.4%，无不良事件，对血胆固醇有有益作用[41]。

7.结论

由于前列腺癌是困扰男性人群的最重要的医学问题之一，化学预防策略代表了一个有希望的方法来降低其发病率和死亡率。遗憾的是，关于多酚类物质的科学证据还有待证实，需要良好的临床研究来阐明这些分子在预防PCa方面的功效。

应该更好地规范不同膳食制剂的广泛使用;事实上，它们是提取产品而不是合成产品，可能会引起很大的治疗效果差异。

在所有的作用机制中，这些化合物通过类似的分子途径显示出抗氧化作用，这表明这些多酚可能有关联，但很少有研究结果得到发展。

虽然到目前为止已经进行了大量的体外研究，但使用这些化合物的精确浓度进行的临床试验很少。由于这些原因，我们鼓励进行进一步的调查和更广泛的研究，以获得结论性的证据。尽管如此，不同的生物分子机制的作用是有希望的，表明在前列腺癌预防的真正应用。抑制血管生成、诱导细胞凋亡和减少肿瘤体积是未来前列腺化学预防策略的开端，了解其潜在的作用机制，特别是对人类的作用机制，可能会改变这种肿瘤的自然史。

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