治疗目标的氧化还原信号Myofibroblast分化和与年龄相关的纤维化疾病

文摘

Myofibroblast激活正常伤口愈合过程中起着重要的作用。myofibroblast激活不足影响伤口愈合,而过度myofibroblast激活促进纤维化在不同组织(包括良性前列腺增生,前列腺肥大)导致器官功能障碍,也促进基质反应支持肿瘤恶化。受损的伤口愈合的发生率,组织纤维化,前列腺肥大,某些癌症强烈随着年龄的增加。本文总结了结果在体外fibroblast-to-myofibroblast微分系统,作为细胞模型来研究纤维发生不同的组织。实质性的支持在活的有机体内数据,大量的证据表明,myofibroblast profibrotic分化诱导的细胞因子转化生长因子β是由氧化还原内稳态的prooxidant转变由于高架NADPH氧化酶4 (NOX4)派生的生产过氧化氢和支持的同时减少一氧化氮/环鸟苷酸信号和活性氧(ROS)清除酶。Fibroblast-to-myofibroblast分化可以抑制和逆转通过恢复体内氧化还原平衡使用抗氧化剂或NOX4失活以及增强一氧化氮/ cGMP信号通过激活可溶性guanylyl环化酶或抑制磷酸二酯酶。目前有证据表明针对的治疗潜力prooxidant氧化还原内稳态的变化与年龄有关的疾病的治疗与myofibroblast失调有关。

1。Myofibroblast生物学

myofibroblast是专门的细胞类型,结合生成细胞外基质(ECM)的特点,通常可以成纤维细胞的细胞骨架和收缩特性平滑肌细胞(smc)回顾了最近1]。由(i)定义的新创表达alpha-smooth肌细胞肌动蛋白(sma,编码的基因ACTA2)的应力纤维和(2)收缩力,myofibroblasts发挥重要作用在正常伤口愈合,从而在维护组织完整性(2]。此外,myofibroblasts分泌生长因子,吸引上皮细胞为后续伤口关闭(reepithelialization) [3- - - - - -5]。恢复正常组织功能和架构在完成reepithelialization通过大规模myofibroblasts和血管细胞的凋亡其次是随后的间隙从伤口网站(6]。而相对知之甚少,通过telomere-dependent诱导细胞衰老和独立的机制也可能促进伤口愈合的完成(7- - - - - -10]。例如,组织损伤后端粒酶的激活被认为使细胞增殖为局部组织损伤的修复(9]。似乎差别不过,随后对这些要求下游诱导细胞衰老,伤口愈合的停止,免疫系统的细胞间隙(7,10]。

失调的伤口愈合反应具有显著的病理后果。一方面,在老年人中一个主要的临床问题是受损的伤口愈合,伤口愈合,是暂时延迟伤口愈合的所有阶段表现出的特征变化(11]。相反,过度和/或持续myofibroblast活动导致持续ECM的合成,调节异常的生长因子信号,因此组织纤维化和器官功能障碍(12]。本文主要关注越来越多的证据表明氧化还原信号转化生长因子β(TGF特异表达的下游β)促进myofibroblast分化和发展/老年性纤维化疾病的进展。发现细胞纤维化模型强调,提高我们对这类疾病分子机制的理解。

2。Myofibroblast起源和感应

虽然成纤维细胞以外的细胞类型,(如血管smc,周,骨骨髓来源纤维细胞,居民通过epithelial-to-mesenchymal过渡,上皮细胞和内皮细胞通过endothelial-to-mesenchymal过渡)已报告向myofibroblasts进行分化在体外,他们的贡献程度在活的有机体内myofibroblast池仍存在争议(12,13]。相反,它被广泛认为myofibroblasts主要来源于局部组织成纤维细胞的分化13]。

由于受伤或者在慢性炎症,fibroblast-to-myofibroblast分化发生通过一个两步的过程,由ECM机械张力的变化传递给纤维母细胞的细胞骨架通过RhoA /岩石信号(14]。因此,成纤维细胞采用“激活”表型(称为“proto-myofibroblast”)和存款新的ECM组件(15]。可溶性因子和细胞因子产生的血小板和浸润白细胞分化中发挥重要作用-SMA-expressing myofibroblast表现型。特别是,拼接的共同作用细胞纤连蛋白和TGF变种了β,特别是TGFβ1,最初是由血小板和吞噬细胞分泌的伤口部位(15]。然而,proto-myofibroblasts myofibroblasts还会分泌和激活TGFβ1从而生成一个前馈回路自分泌进一步推动myofibroblast分化(3,16]。

TGFβ1是一个关键的诱导物myofibroblast分化细胞中不同的组织学起源,包括乳腺癌、皮肤、前列腺癌、肾、心、肺、肝(17- - - - - -23]。TGFβ1通过转录事件施加其影响下游Smad2/3激活和Smad-independent增殖调节蛋白激酶(MAPK)和PI3激酶/ Akt通路(1,3,24]。总的来说,这些通路的激活导致ECM的沉积和旁分泌和autocrine-acting分泌生长因子(3,25]。重要的是,ECM可以直接结合并释放生长因子,如硫酸乙酰肝素结合纤维母细胞生长因子2 (26]。这样的交互可以隔离和保护生长因子从退化和/或提高他们的活动27]。此外,间接交互所需的一些生长因子的信号转导,例如,整合素结合是必要的诱导血管生成的血管内皮细胞生长因子(28]。因此,维护ECM体内平衡是至关重要的调节不仅组织架构,而且细胞信号级联。

3所示。衰老,失调的Myofibroblast分化和纤维化

伤口愈合反应的失调,尤其是与慢性炎症和损伤(例如,在肝脏由于病毒感染,在慢性阻塞性肺疾病的肺,在心肌梗死后的心脏)会导致过度myofibroblast激活和器官纤维化(29日]。因此也许不足为奇了许多fibrosis-associated疾病的发病率急剧增加随着年龄增长,例如,心血管疾病、肝脏的纤维化,肺和肾,和良性前列腺增生(BPH),一个典型的老年性fibrotic-like疾病特点是纤维母细胞myofibroblast分化和ECM沉积24,30.- - - - - -35]。纤维化也观察到在许多肿瘤间质反应,包括肝脏和前列腺癌的发病率与衰老和慢性炎症密切相关(36- - - - - -39]。Myofibroblasts tumor-adjacent基质(称为“活性基质”)不仅积极促进肿瘤发生和血管生成通过ECM沉积和有丝分裂原分泌也支持癌症细胞入侵和转移生产ECM重塑酶(40- - - - - -44]。

组织和器官纤维化被认为来自失败的波myofibroblast细胞凋亡在伤口愈合过程中,导致持久myofibroblast激活,ECM过度沉积,改变生长因子信号传导和细胞增殖(12,45]。此外,故障及时诱导细胞衰老和失调的端粒生物学也可能导致器官纤维化(7- - - - - -10]。一致,缩短端粒和端粒酶突变已观察到家族和特发性肺纤维化46,47]。然而,细胞衰老也通过telomere-independent改善肝纤维化机制(8),可能部分解释啮齿动物肝纤维化模型中观察到的差异,即端粒缺没有影响chemical-induced纤维化(48]。细胞衰老的贡献和端粒生物学与年龄相关的纤维化病理还有待全面调查。

鉴于其强有力的myofibroblast区分效果和能力促进myofibroblast生存以自分泌的方式,TGFβ1被认为是一个关键分子潜在的纤维化疾病的病理生理学(29日,49,50]。有趣的是,TGFβ信号中间Smad3直接抑制因子的端粒酶逆转录酶(51,52,端粒酶活性所需的一种关键酶,这表明自分泌TGFβ信号由myofibroblasts可能覆盖细胞衰老的保护机制进一步加剧组织纤维化。符合其核心作用与年龄有关的纤维发生的病理,TGF升高β1水平和信号在良性前列腺增生和肿瘤出现前的前列腺病变,肿瘤相关活性基质心血管重构,肾间质纤维化、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化(IPF)在慢性肝病(44- - - - - -52]。

4所示。研究与年龄有关的纤维化的细胞和动物模型系统

几个动物模型纤维化疾病,如系统性硬化症,肺,肝脏,心脏,肾脏纤维化已建立(53- - - - - -58]。同时这样的模型可以是有价值的工具来理解疾病病理学和评估新的治疗策略,纤维化通常不发展自发地在这些动物,通常是人工诱导,例如通过化学手段[53- - - - - -58]。此外,可能会有特有的器官解剖结构的差异,生理和疾病易感性。一个著名的例子是前列腺(32,59,60]。重要解剖啮齿动物和人类之间的差异也被认为是例如在其他器官,肺和皮肤(61年,62年]。此外,同时有利于实验重现性,使用基因相同的内在压力不概括人类病态的异质性。此外,动物模型是昂贵和费时的,因此不适合高通量药物筛选。

纤维化疾病往往与炎症有关,因此很难解剖如果抑制纤维化动物模型是由于直接antifibrotic影响的药物或由于间接的抗炎作用。细胞在体外模型系统研究特定细胞或分子反应可以非常有用的阐明inflammation-independent antifibrotic目标。此外,细胞在体外模型提供了很大的优势,可以分析来自人体的细胞。此外,成本更低,比动物模型提供更快速的结果,可以很容易地转基因的高通量筛选。

众多在体外纤维化的模型已经成功地设计了。在体外文化的成纤维细胞在3 d collagen-gel矩阵导致进行性萎缩的凝胶在几天模仿伤口收缩(63年]。这个模型被广泛用于研究成纤维细胞的收缩性/ myofibroblasts来自各种组织纤维化疾病的影响包括皮肤、粘膜、肺、角膜,和心脏64年- - - - - -71年]。

压倒性的在体外和在活的有机体内数据证明TGF的核心作用β1和myofibroblast分化不同纤维化疾病的病因(见上图)。因此,一个在体外方法成功地受雇于我们和其他人在良性前列腺增生和前列腺癌模型fibroblast-to-myofibroblast分化活性基质TGF适用β1主要前列腺成纤维细胞,导致他们健壮的分化成myofibroblasts [3,25,39,72年,73年)(图1)。这种方法也被广泛用来模型myofibroblast分化的肝星状细胞和成纤维细胞从乳腺癌、皮肤、肾、心脏和肺20.,21,23,74年- - - - - -77年]。Myofibroblast分化可以随后监视在分子水平上的感应分子标记等sma和胶原蛋白以及在形态学水平,薄和夷为平地,细长的纤维母细胞的表型特征变化较少的光折射myofibroblast表型,也伴随着收缩的肌动蛋白束(图的外观1)。的有效性在体外模型系统进行了强调,大量的分子和细胞与动物模型和病人标本,从总体上揭示氧化还原信号特异表达的核心作用NADPH氧化酶4 (NOX4)和一氧化氮(NO) /环鸟苷酸(cGMP)老年性纤维化疾病的发展。

图1

在体外 β β 32 β (左上) (左下) β (右上角) (右下) β 25 (左) (右) β 25 建模的fibroblast-to-myofibroblast分化。Fibroblast-to-myofibroblast分化诱导成纤维细胞孵化后至少24小时1 ng / mL转化生长因子β1 (TGF1)rpmi - 1640年媒体补充1%类固醇hormone-depleted charcoal-treated牛牛血清(ctBCS)。甾类激素损耗尤为重要等内分泌组织成纤维细胞来源于前列腺,因为雄激素减弱TGF信号,反之亦然(]。类似于纤维母细胞生长媒体的商业公式,模拟控制细胞的纤维母细胞表型与1 ng / mL基本保持纤维母细胞生长因子(bFGF)和用于抑制differentiation-inducing刺激(例如,TGF)的血清。Myofibroblast分化可以监控在形态学水平相衬显微术(a)和分子水平上通过免疫印迹(b)或免疫荧光(c),原代人真皮成纤维细胞(a)和前列腺的成纤维细胞表现出典型的薄,细长,和光折射表型,而与TGF分化1皮肤24小时和前列腺myofibroblasts显示一个夷为平地,少光折射表型。(b) TGF1诱发myofibroblasts标记物的表达滑肌细胞肌动蛋白(sma)和胰岛素样生长因子结合蛋白3 (IGFBP3) [在主要人工真皮和前列腺成纤维细胞是由西方墨点法。GAPDH担任加载控制。(c) TGF1基本人类前列腺治疗成纤维细胞诱导的表达myofibroblast标记tenascin和丝状sma由免疫荧光和共焦激光扫描显微镜。myofibroblasts和成纤维细胞波形蛋白表达间充质标志。核与SytoxGreen复染色。(c)改编自(),经允许使用。

5。NADPH Oxidase-Derived活性氧的监管Myofibroblast分化

非特异性积累由高浓度的自由基氧化损伤被认为是生物的衰老的主要因素(78年]。然而,当生产的监管方式,活性氧(ROS),不,和活性氮物种(RNS)可以作为生物第二信使多种信号转导途径,包括myofibroblast分化[79年]。

NADPH氧化酶(NOX)酶家族,包括7名成员,电子在生物催化的转移膜NADPH氧从而生成过氧化物()[80年]。氮氧化物的家庭因此独特ROS生产是他们的主要功能,而不是副产品作为其他ROS-producing酶系统的情况,如黄嘌呤氧化酶、线粒体呼吸链,脂质氧化酵素,或非耦合内皮没有合酶(81年]。

NOX4氮氧化物酶中是独一无二的,它是持续活跃的主要调节发生在转录水平(82年,83年]。此外,虽然其他NOX生成过氧化物酶,NOX4与本构过氧化氢(H₂O₂)生产,但是这是否发生通过超氧化物歧化作用或直接H₂O₂生产仍存在争议(82年,84年,85年]。更大的稳定性,但低反应性的H₂O₂相比,超氧化物是一致的信号函数NOX4-derived ROS所强调的观察持续NOX4-derived ROS水平升高引起的细胞因子和生长因子诱导氧化损伤(3,86年,87年]。

至关重要的是,一些生长因子,特别是TGFβ1,刺激与纤维化疾病的发病机制诱导NOX4表达在不同的细胞类型,回顾了最近88年]。因此,NOX4-derived活性氧与纤维化的病理生理学紊乱,包括前列腺肥大,IPF,心脏重构,肾,肝纤维化,肿瘤发生和基质对前列腺癌、乳腺癌和肝癌(3,20.,74年,89年,90年]。

使用在体外模型系统,NOX4-derived ROS下游抗病诱导剂的TGF已证明是必要的β1-mediated myofibroblast分化的各种细胞类型不同的组织学起源。例如,我们演示了使用NOX4沉默和抗氧化剂,应对TGF NOX4-derived诱导活性氧β1驱动myofibroblast分化前列腺的成纤维细胞(3]。同样,TGFβ1-induction NOX4-derived ROS fibroblast-to-myofibroblast分化所需在体外模型的心脏、肺、肾和外膜的纤维化(20.,21,74年,75年,91年]。除了诱导成纤维细胞的分化,NOX4 TGF中扮演一个角色β1-mediated血管内皮细胞的细胞骨架重塑和保持血管smc的分化表型(92年,93年]。此外,感应NOX4 TGFβ1需要肝星状细胞激活和其后续分化转化成myofibroblasts [22]。有趣的是,NOX4感应也insulin-induced脂肪细胞的分化所需preadipocytes [94年]。总的来说,这些数据表明一个更广泛的角色NOX4在调节细胞分化,以应对变化的环境。

这些发现从在体外系统由几个fibroblast-to-myofibroblast微分模型在活的有机体内数据。我们证明NOX4 mRNA水平专门与myofibroblast表型在良性前列腺组织(3]。NOX4表达更高的IPF患者的肺成纤维细胞相比,与mRNA水平控制和相关的myofibroblast标记sma及胶原我1 (75年]。一致,NOX4表达原位在IPF患者的肺成纤维细胞的焦点,两肺纤维化小鼠模型。此外,针对NOX4通过核或非特异性氮氧化物抑制剂二苯基碘鎓减弱肺纤维化在两肺损伤的小鼠模型74年]。NOX4也可能参与血管重建与IPF (95年]。在糖尿病肾病动物模型,与NOX4 siRNAs减毒治疗糖尿病大鼠肾脏纤维化强烈暗示NOX4-derived ROS的决定性作用纤维增生反应肾损伤(96年]。最近,发现高水平的NOX4自身免疫性肝炎患者肝活检样本中,它与sma。此外,肝纤维化可以减弱小鼠模型通过基因删除NOX4或应用程序的双重NOX1 / NOX4抑制剂GKT137831 [22),表明直接NOX4在纤维化的发病机制中的作用。

NOX4感应没有出现通过直接导致纤维发生氧化应激,而是由慢性下游信号通路的失调。NOX-derived ROS调解信号功能通过可逆氧化硫醇组低pKa半胱氨酸残基在目标蛋白,包括转录因子、MAPKs,蛋白酪氨酸磷酸酶(中)和蛋白质酪氨酸激酶(ptk) [87年]。通常,硫醇氧化导致PTP失活但激活促进磷酸化激酶信号级联(87年]。只有一小部分的半胱氨酸展览必要靠近基本氨基酸次磺酸进行过渡,从而提供一个基础的特异性硫醇氧化还原可逆调节生物功能的信号(i)化学改变活性部位半胱氨酸,(2)改变大分子的相互作用,和(3)修改变构半胱氨酸97年]。

的确切目标(s)氧化NOX4-derived ROS,高潮在应对TGF myofibroblast分化β在很大程度上仍未知。然而,在肺成纤维细胞转化生长因子β直接氧化灭活MKP1 1诱导NOX4-derived ROS,核dual-specificity MAPK磷酸酶,目标物和p38,导致持续激活物和p38 MAPKs98年]。类似地,在前列腺成纤维细胞,NOX4-derived ROS需要持续的磷酸化物下游的活动反过来至关重要sma感应,myofibroblast分化(3]。相比之下,NOX4 TGF提供中介β通过ERK1/2全身myofibroblast分化的肾成纤维细胞(21),而血管紧张素II-induction / ECM NOX4-derived ROS、纤粘连蛋白的沉积在肾系膜细胞发生通过Src激活(99年]。因此,很可能氧化NOX4-derived ROS是组织的目标(s)、程控和/或上下文相关的。

总之,虽然NOX4可能有利于诱导的急性感应myofibroblast表型伤口修复的持久性myofibroblasts一起自分泌TGFβ信号可能导致慢性NOX4激活和调节异常的信号通路myofibroblast分化、纤维化和器官功能障碍。

细胞氧化还原状态,从而信号NOX4-derived ROS是由抗氧化系统的潜力。共存的TGFβ1-mediated NOX4诱导前列腺myofibroblast分化期间,许多ROS-scavenging酶表达下调,包括硒转运SEPP1和硒(Se)含有活性氧清除酶如谷胱甘肽过氧化物酶3 (GPX3)和硫氧还蛋白还原酶1 (TXNRD1) [3]。必要的微量元素硒是GPX3不可或缺的组成部分和TXNRD1酶被合并为硒代半胱氨酸(Sec)在他们的活性部位和正确的关键蛋白质折叠/函数(One hundred.]。符合SEPP1的角色在提供Se为硒蛋白生物合成(周组织101年,102年),补充与外生Se恢复前列腺成纤维细胞表达GPX3 TXNRD1以及TXNRD1酶活性,减少TGFβ1-induced ROS的下游NOX4诱导和抑制myofibroblast分化(3]。

鉴于TGF升高的核心作用β1在纤维发生SEPP1直接transcriptionally-suppressed TGF的目标β1 (103年,104年),这是合理的Se-dependent抗氧化系统的失调不仅发生在良性前列腺增生和前列腺癌间质反应还在其他纤维化疾病。事实上,antifibrotic Se的潜力并不局限于前列腺基质细胞因为外生Se也抑制了TGFβ介导myofibroblast分化转移的肝星状细胞(105年]。此外,在甲状腺纤维化大鼠模型本身缺乏促进甲状腺TGF纤维化β端依赖的方式(106年),而Se补充减少肝纤维化小鼠(107年]。符合在体外发现,SEPP1是专门迷失在periglandular前列腺癌患者的肿瘤相关基质3]。这些发现符合大量的动物和人类的临床数据,Se不足或补充增加或降低肿瘤发病率分别为(108年- - - - - -111年]。此外,最近的一次剂量反应分析表明,总体患前列腺癌的风险是15 - 25%(高级PCa: 40 - 50%)与血浆/血清硒水平低的男性之间135 - 170 ng / mL相比60 ng / mL (112年]。

总的来说,数据在体外fibroblast-to-myofibroblast分化模型一起在活的有机体内发现表明myofibroblast分化纤维化疾病和tumor-reactive基质是由prooxidant改变细胞内ROS升高引起的氧化还原信号和/或降低抗氧化潜能。NOX4似乎高活性氧的主要来源和中央TGF的中介β全身myofibroblast分化在不同组织。因此,恢复细胞氧化还原体内平衡,例如针对NOX4(我),(2)Se补充和/或(3)应用的抗氧化剂可能代表一个有前途的治疗策略纤维化疾病。

6。一氧化氮/ cGMP Myofibroblast分化的信号调节

自由基不是一个重要的信号分子在各种生物过程。在活的有机体内没有从精氨酸biosynthesized一氧化氮合成酶(NOS),涉及NADPH的氧化和氧气的减少。没有激活可溶性guanylyl环化酶(国网公司),而产生第二信使cGMP。cGMP产生多重影响,例如它调节cGMP-dependent等蛋白激酶蛋白激酶G (PKG)、环核苷酸磷酸二酯酶(pde),和阳离子通道,可能有其他未知的影响113年]。

pde组成的总科phosphohydrolases调节细胞cGMP和环磷酸腺苷(营)水平。PDE类型5 (PDE5)专门水解cGMP,勃起功能障碍(ED)的主要治疗目标,即PDE5抑制剂提高细胞内cGMP水平提高NO / cGMP信号,从而促进血管舒张(114年]。

除了治疗ED, PDE5抑制剂用于治疗肺动脉高血压和前列腺肥大(115年,116年]。PDE5抑制剂对ED患者明显,表现出有益的影响下尿路症状(附近地区)继发于前列腺肥大117年,118年]。这些影响被认为是由于前列腺平滑肌张力的变化(119年- - - - - -121年]。然而,我们的数据表明PDE5的直接作用,主要表达在前列腺基质的隔间在活的有机体内,没有/ cGMP信号myofibroblast分化(73年]。药物或基因抑制PDE5显著减毒TGFβ1-induced myofibroblast前列腺成纤维细胞的分化在体外,这表明提高细胞内cGMP水平抑制myofibroblast分化(73年]。一致,刺激细胞内cGMP的生成的可溶性没有供体硝普酸钠剂量依赖性抑制TGF (SNP)β1-induced分化和额外的屏蔽环鸟苷酸水解的PDE5抑制剂他达拉非协同增强这种效果(73年]。

这些发现符合大量研究暗示NO / cGMP通路的抑制作用在其他组织fibroblast-to-myofibroblast分化。一方面,与TGF人类皮肤成纤维细胞的治疗β1显著降低NOS活性,没有水平,而恢复cGMP下游信号号使用SNP和cell-permeable cGMP模拟8-bromo-cGMP显著抑制TGFβ1-induced胶原蛋白生产(122年]。此外,NOS抑制剂-nitro-L-arginine甲酯(L-NAME)会加强TGF增效剂β1-induced真皮成纤维细胞胶原蛋白生产(122年]。此外,增加cGMP水平使用PDE5抑制剂西地那非单独或结合国网公司活化剂湾58 - 2667减毒myofibroblast分化从人类佩罗尼氏病斑或肺成纤维细胞,分别为(23,123年]。用类似的方法,8-bromo-cGMP抑制TGFβ1-induced myofibroblast心脏成纤维细胞的分化与野生型小鼠(76年]。同样,国网公司刺激湾41 - 2272细胞内cGMP水平升高和抑制myofibroblast分化在心脏成纤维细胞77年和真皮成纤维细胞从系统性硬化患者健康的个人和124年]。

除了记录改善附近地区二级BPH的PDE5抑制剂(117年,118年),有益提高NO / cGMP信号也被报道在几个纤维化模型在活的有机体内。例如,衰减没有信号诱导的抑制NOS(间接宾语)活动与TGF老鼠β1-induced纤维膜的瘟疫(模型的纤维性海绵体炎)导致myofibroblast丰度增加,胶原蛋白合成的斑块(125年]。同样,在阴茎全集海绵体纤维化在体外糖尿病强化在伊诺基因敲除小鼠与野生型相比(126年]。一致,刺激大鼠NOS活动通过口服NOS衬底的精氨酸导致了80 - 95%减少斑块大小和胶原蛋白:成纤维细胞比例PD-like TGF引起的斑块β1 (123年]。类似的效果被观察到平行组接受竞争非选择性PDE抑制剂pentoxifylline或PDE5-selective抑制剂西地那非123年]。同样,促进没有通过管理NOS衬底精氨酸合成,显著升高的内皮细胞NOS表达但减少TGF -β1表达,最终改善肾间质纤维化明显加剧的L-NAME政府在大鼠单侧输尿管梗阻(127年]。

替代方法来增加cGMP产量和NO / cGMP信号通过刺激国网公司活动表现出类似antifibrotic效果。国网公司刺激湾41 - 2272显著进展有限anti-Thy-1-induced慢性肾纤维化大鼠(128年]。同样,湾41 - 2272 myofibroblasts的数量减少,减少胶原蛋白积累在心脏纤维化大鼠降77年]。另一个国网公司刺激riociguat(湾63 - 2521)施加类似的抑制对心脏和肾间质纤维化的影响在两个高血压大鼠模型(129年)和减毒纤维化心肌组织重构和达尔食盐过敏大鼠肾皮质(130年]。此外,海湾41 - 2272阻止bleomycin-induced真皮纤维化和皮肤纤维化的发展Tsk-1老鼠(124年]。有趣的是,没有独立激活湾国网公司的60 - 2770也减毒老鼠的肝纤维化131年]。

许多研究调查NO / cGMP纤维化疾病信号利用特定的水解活性PDE5 cGMP间接增强cGMP水平,从而促进没有信号。然而,纤维发生的PDE5的积极作用,通过改变酶活性也被报道。肾小球PDE5表达增加anti-Thy1-induced期间大鼠肾脏系膜增生性肾小球肾炎在活的有机体内,伐地那非PDE5抑制肾小球cGMP水平增加导致后续抑制系膜细胞增殖和ECM积聚132年]。

总的来说,结果在体外和在活的有机体内模型系统表明myofibroblast分化与降低NO / cGMP信号有关,建议提高NO / cGMP的潜在治疗受益信号(通过刺激国网公司活动,和/或防止cGMP退化通过PDE5抑制)纤维化疾病。

7所示。ROS的潜在相互作用,在调节NO / cGMP信号Myofibroblast分化

NOX4-derived ROS扮演一个关键的角色在应对TGF驾驶myofibroblast分化β1,而增加NO / cGMP减弱TGF信号β1-induced fibroblast-to-myofibroblast分化。这就提出了一个有趣的可能性,相声和NO / cGMP之间NOX4-derived ROS信号可能协调调节myofibroblast分化。

超氧化物之间的串扰,没有信号被广为记载,特别是超氧化物的能力没有水平直接化学清除或减少NOS解偶联。例如,过氧化物可以与没有反应生成过氧亚硝基(ONOO⁻),从而消耗没有水平(133年]。此外,超氧化物可以氧化关键一氧化氮合酶(NOS)代数余子式四氢生物蝶呤(BH₄)导致NOS解偶联,导致过氧化物生成而不是没有生产(134年]。然而,TGFβ全身fibroblast-to-myofibroblast NOX4分化与归纳,从而可能一代的H₂O₂(84年,85年),这与超氧化物似乎并不直接与没有反应。因此,任何反对myofibroblast分化调节NO / cGMP信号和NOX4-derived H₂O₂可能发生(s)通过不同的机制。

反对H之间的相互作用的几个例子₂O₂并没有报告/ cGMP信号。例如,孵化的分离大鼠肝细胞没有捐赠者阻止H₂O₂全身的细胞死亡,可能是通过cGMP-activated prosurvival以来下游信号的影响没有被切除环己酰亚胺指示的要求新创蛋白质合成(135年]。相反,H₂O₂在猪主动脉内皮细胞受损没有生产,可能通过直接氧化失活以挪士代数余子式的136年]。此外,H₂O₂消除了endothelium-dependent常乙酰胆碱,一种强有力的诱导物的合成(137年]。

有几个潜在的机制NOX4-derived H₂O₂没有/ cGMP信号myofibroblast分化中可能引起反对交互功能。例如,NOS和氮氧化物都需要NADPH作为酶活性的电子供体。在TGF NOX4感应是一个早期事件β1-mediated分化(3,20.),而抑制/增强cGMP水平逆转前列腺fibroblast-to-myofibroblast分化没有影响NOX4 mRNA TGF感应β1(未发表的观察)[138年),这表明NO / cGMP的下游信号行为NOX4-derived H₂O₂生产。因此,NADPH消费/损耗由于高架NOX4活动可能减弱一氧化氮cGMP生产,从而损害NO / cGMP-mediated抑制分化。

进一步反对交互可能发生的潜在模式通过互斥修改氮氧化物/没有目标蛋白质。例如,没有上调石棺/内质网Ca2 + atp酶的活性(SERCA的)通过年代-glutathiolation半胱氨酸674 (139年]。有趣的是,TGFβ1-mediated感应的NOX4主动脉smc导致SERCA的氧化硫醇基相同,抑制NO-mediated年代-glutathiolation,减毒不抑制SMC迁移(140年,141年]。类似的效果观察血管smc在接触H₂O₂或高葡萄糖诱导NOX4水平导致SERCA的氧化,抑制NO-induced年代-glutathiolation和迁移。此外,NOX4击倒减少SERCA的氧化和抑制SMC迁移没有恢复142年]。

NOX4-derived H₂O₂也可能减弱没有信号表达下调国网公司表达/活动,因此摘要cGMP的一代。H₂O₂国网公司表达和降低一氧化氮cGMP代肺动脉smc与新生儿持续肺动脉高压(羊羔143年]。此外,培养大鼠主动脉smc或新鲜分离血管ROS-generating代理(包括H₂O₂)显著降低国网公司表达和降低SNP-induced cGMP形成smc (144年]。此外,PTP抑制剂或H₂O₂促进酪氨酸磷酸化的β1亚基的国网公司,最有可能通过Src-like激酶(145年]。随后的研究表明,cGMP水平cross-regulated通过国网公司的机制,包括c-Src-dependent磷酸化,减弱国网公司活动和cGMP的形成146年]。这些研究表明,升高NOX4-derived H₂O₂在myofibroblast分化可能氧化灭活蛋白质酪氨酸磷酸酶和/或激活Src激酶,进而推动国网公司抑制磷酸化导致减少cGMP信号。

TGF之间的相互作用β和没有信号也被报道。例如,没有捐赠者年代亚硝基的- - - - - -N-acetyl-penicillamine 8-bromo-cGMP TGF减少或治疗β3 mRNA水平新生儿鼠心脏成纤维细胞,而TGFβ1 mRNA水平适度增加[147年]。此外,年代亚硝基的- - - - - -N-acetyl-penicillamine ROS,最有可能的H₂O₂,既增加了TGFβ1从人类上皮肺泡细胞释放[148年]。另一方面,TGFβ1降低国网公司和PKGI表达在肺动脉和主动脉smc和TGF从成年老鼠和老鼠β中和抗体预防减少国网公司和PKGI蛋白表达在慢性oxygen-induced肺损伤在老鼠幼崽149年]。

因此,类似于相互抑制超氧化物和不,H₂O₂,也没有出现在功能上反对的方式交互myofibroblast分化。然而,而不是直接激进淬火作为过氧化物,没有观察到,H之间的相互抑制的基础₂O₂显然也没有发生在多个间接的水平。日积月累,这种相互作用的差别会导致对这些/ cGMP TGF信号β1-mediated诱导NOX4-derived H₂O₂从而促进fibroblast-to-myofibroblast分化。符合这一假说,TGFβ1显著降低生产真皮成纤维细胞,而没有增加信号通过刺激国网公司代和/或抑制cGMP退化中和ROS-mediated失活的没有信号,防止myofibroblast分化(122年]。也可以通过抑制分化治疗8-bromo-cGMP [122年),这表明myofibroblast分化的抑制增强没有信号是由下游cGMP-dependent机制,而不是通过不激进本身。

8。逆转Myofibroblast分化和临床意义

组织纤维化被认为来自失败的myofibroblast凋亡波在伤口愈合(12,45]。因此,同时抑制myofibroblast分化可能适合预防疾病进展,治疗治疗也需要针对既存的myofibroblasts。虽然这样的方法存在一些有前途的数据(150年),广泛的纤维母细胞异质性和缺乏共识“myofibroblast-specific”表面标志意味着组织需要,甚至针对疾病的定位策略。

另一种方法来清除纤维化myofibroblast池设想诱导他们去分化未激活的纤维母细胞/祖表型。长期以来人们一直认为纤维化和fibroblast-to-myofibroblast分化是一个不可逆的过程。然而,最近的数据在体外和在活的有机体内模型表明,组织纤维化和fibroblast-to-myofibroblast分化确实可以逆转。例如,我们观察到外源硒或PDE5抑制恢复形态和分子特征典型的成纤维细胞表型在体外分化前列腺myofibroblasts甚至在TGF的继续存在βdifferentiation-inducing刺激(图2)[138年]。我们的数据支持研究用人myofibroblasts IPF患者和一个三维coculture猪皮肤纤维化模型同样展示的潜在效用ROS清除在促进myofibroblast去分化(151年,152年]。此外,治疗在体外分化角膜myofibroblasts与纤维母细胞生长因子结合肝素的表达下降sma, TGFβ受体和钙粘蛋白,指示呈逆转myofibroblast分化表型(153年]。最近,药物抑制NOX4经过诱导的小鼠肝纤维化是可以减少ROS水平和显著减弱纤维化(22]。

(一)

(b)

(c)

(一)
(b)
(c)

图2

β β β β (右) β (中心面板) 硒逆转myofibroblast前列腺成纤维细胞的分化。myofibroblast失调的治疗针对纤维化疾病可能通过促进myofibroblast去分化到未激活的纤维母细胞/祖表型。(a)方法的轮廓硒(Se)介导的逆转fibroblast-to-myofibroblast人类前列腺成纤维细胞分化在初级。Myofibroblast分化与1 ng / mL TGF诱导1、bFGF模拟控制。72小时后,新媒体是包含bFGF或TGF补充道1,但补充与亚硒酸钠或硒(Se)车辆等效。细胞培养进一步收获前48小时。逆转基本人类前列腺myofibroblast分化成纤维细胞作为中概述(a) (b)验证了免疫印迹myofibroblast标记,sma、IGFBP3和(c)使用相差显微镜形态分析。(b)由TGF myofibroblast诱导分化1没有Se(0海里)表示myofibroblast标记的增加产量。然而,这两个sma和IGFBP3水平降低的Se剂量依赖性的方式。(c)在形态层面,Se恢复薄,细长的光折射表型细胞predifferentiated TGF1,而细胞TGF对待仅1表现出典型的扩大和夷为平地myofibroblast表型与可见actin-like细丝。(c)图像代表三个独立实验使用主要细胞分离出不同的捐赠者。

增强的原则没有/ cGMP信号诱导myofibroblast纤维母细胞逆转也被成功地演示了在动物模型。伐地那非治疗PDE5抑制剂降低预制TGF myofibroblast数量和总大小β1-induced佩罗尼氏病斑在老鼠154年]。此外,海湾41 - 2272减少建立肝纤维化小鼠模型修改的bleomycin-induced皮肤纤维化和Tsk-1老鼠(124年]。

总的来说,这些发现与上面讨论表明,信号通过ROS和局部生长因子(如TGFβ和纤维母细胞生长因子)扮演关键角色不仅在推动fibroblast-to-myofibroblast分化也在随后维持myofibroblast表型。因此,我们假设高NO / cGMP信号和低NOX4-derived ROS生产协调保持纤维母细胞表型,而到myofibroblast分化表型可以继续升高NOX4-derived ROS信号和/或伴随的失活的/ cGMP信号(图3)。

图3

β β _{2 2} β (破碎的水平箭头) 潜在的治疗目标myofibroblast分化与年龄有关的纤维化疾病的治疗。TGF Myofibroblast分化诱导1中起着重要的作用很多老年性纤维化疾病的病因。特别是,TGF诱发细胞内氧化还原内稳态的prooxidant转变通过感应NOX4-derived ROS(尤其是HO),调节下游磷酸化信号级联,myofibroblast分化转录事件高潮。的差别随之而来的对这些selenium-dependent TGF活性氧清除酶进一步强化NOX4-derived ROS信号,也会使NO / cGMP信号,从而减轻myofibroblast分化的抑制。Fibroblast-to-myofibroblast分化和随后的组织纤维化是可逆过程。因此,这些氧化还原信号过程的药理干预纠正氧化还原内稳态,从而恢复生理纤维母细胞:myofibroblast比率提供了一个有前途的治疗策略与年龄相关的疾病的治疗与myofibroblast失调有关。这样的药物目标可能成功在多个水平。例如,针对NOX4通过NOX4抑制剂(NOX4i)直接或间接通过ROS清除Se或抗氧化剂会减弱NOX4-derived ROS信号和恢复抑制NO / cGMP信号对分化的影响。提高NO / cGMP信号也足以防止和扭转fibroblast-to-myofibroblast分化,可能通过刺激(i)国网公司使用NO供体硝普酸钠(SNP)和/或直接国网公司刺激器/活化剂(湾),(2)促进cGMP合成通过管理利钠肽结合并激活跨膜guanylyl环化酶利钠肽受体(npr),或(3)通过抑制磷酸二酯酶(PDE)介导cGMP水解使用PDE抑制剂(PDEi)。

观察成纤维细胞和myofibroblasts可互换的表型,而不是终末分化细胞具有显著的临床影响晚期纤维化疾病的潜在治疗疗法。在这方面,药理调节氧化还原信号通过NOX4抑制剂,抗氧化剂,和/或增强NO / cGMP信号提供了一个有前途的选择调节成纤维细胞/ myofibroblast比率在不同层次(图在一些病理条件3)。例如,本地激活myofibroblast分化可能会提供一个意味着老年人克服受损的伤口愈合,而抑制fibroblast-to-myofibroblast分化和恢复成纤维细胞表型可能代表纤维化疾病和治疗策略也作为stromal-targeted化疗方法实体肿瘤,如乳腺癌、肝癌、前列腺癌。

尽管其关键作用在纤维化的发病机制,TGFβ并不被视为直接临床目标由于其重要功能在不同的生物过程和自我平衡的维护(155年]。作为中央TGF的下游组件β信号fibroblast-to-myofibroblast分化期间,针对NOX4-derived ROS和NO / cGMP也可能会引起广泛和不良影响。然而,PDE5抑制剂治疗ED的成功历史,肺动脉高血压,前列腺肥大(114年- - - - - -116年]。此外,需要注意的是,(我)没有发表Nox4基因敲除动物显示一个明显的基底表型,(ii)双重NOX1 / Nox4抑制剂(剂量,降低小鼠肝纤维化)不产生毒性作用在动物模型中,和(3)相同的抑制剂也在第一阶段临床试验(耐受性良好22,81年]。这可能反映了观察NOX4不协调所有的TGF信号功能β的延迟时间感应,NOX4表达式和活性氧的生产(TGF后~ 2小时β1治疗)的快速感应的磷酸化途径相比,如磷酸化Smad2/3和ERK1/2 TGF 5分钟之内发生β治疗(3,20.,83年]。因此,选择性地调制NOX4 PDE5,和/或国网公司活动可能允许继续生理ROS /不信号由于存在多个氮氧化物,PDE, GC亚型。此外,这些酶属于制度家庭可能临床利用选择性地针对那些基本病理亚型给定组织或疾病状态。例如在心脏,PDE1A似乎发挥重要作用在心脏纤维化及其选择性针对老鼠和老鼠的心脏重构导致回归与各种心脏疾病(156年]。

9。结论

Myofibroblast激活和分化正常伤口愈合的过程至关重要。然而,这些有益的myofibroblasts纤维化疾病特异表达和活性基质反应促进肿瘤发生和转移。同时TGFβ在启动myofibroblast分化中扮演着重要角色,ECM沉积在正常伤口愈合,失败myofibroblast间隙连同他们的自分泌TGF的生产β导致ECM积聚,纤维化,最终器官功能障碍。从大量的数据在体外表明TGF fibroblast-to-myofibroblast微分模型β1-induced myofibroblast分化是通过诱导介导NOX4-derived H₂O₂,调节下游磷酸化级联信号和转录事件高潮在细胞骨架重塑和myofibroblast分化。此外,NOX4-derived H₂O₂似乎表达下调NO / cGMP信号通过多种机制,从而减轻myofibroblast分化的抑制。结果从这些在体外细胞的纤维化模型受到广泛的支持在活的有机体内数据,凸显的价值在体外模型定义纤维化疾病的分子机制和作为筛选平台的发现新疗法。针对NOX4通过NOX4抑制剂直接或间接通过ROS清除,抗氧化剂或由国网公司提高NO / cGMP信号刺激,和/或抑制减弱TGF cGMP退化β1-induced分化,抑制myofibroblast激活。此外,这些药物诱导的去分化/逆转现有myofibroblasts静止纤维母细胞表型。因此,这些氧化还原信号过程的药理干预恢复生理纤维母细胞:myofibroblast比率提供了一个有前途的治疗策略不仅纤维化疾病的治疗,而且对肿瘤浸润和转移总经理基质重塑的水平。

缩写

确认

n·桑普森的伊莉斯里克特博士后奖学金支持奥地利科学基金会(FWF;V216-B13)。p·伯杰是奥地利科学基金会(FWF;NRN S9307-B05)。

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