比较疗效和安全性Teriflunomide与富马酸二甲酯的复发缓和多发性硬化治疗

文摘

背景。这项观察性研究的目的是调查两个批准口腔疾病修饰治疗的有效性和安全性(儿童)remitting-relapsing多发性硬化症患者(名RRMS):富马酸二甲酯(DMF)与teriflunomide(基金会)。方法。总共有159名RRMS患者在DMF对扶轮基金会(82和77)被包括在内。扩大残疾状态量表(eds),确认改善残疾(CDI),证实了残疾(CDP),进展和复发年率(ARR)进行评估前两年时间登记在我们的研究中。药物相关副作用(AEs)记录。我们倾向进行匹配分数比较扶轮基金会之间的功效和DMF。结果。匹配的混杂因素后,扶轮基金会,DMF-treated组没有不同的eds (值= 0.54),CDI (值= 0.80),CDP (值= 0.39),由(值> 0.05)。扶轮基金会停止发生2例(2.43%)因纵隔炎和肝脏功能障碍,而一个病人(1.29%)停止DMF由于抑郁症。AEs TRF-treated组发生率为81.4%:头发变薄(脱发)(62.9%)、钉损失(20.9%),和转氨酶升高(14.8%)是最常见的AEs;DMF-treated病人,AEs优势的冲洗了88.2%(73.2%),瘙痒(16.9%),和腹痛(16.9%)。结论。基于我们的研究结果,DMF扶轮基金会一样有效和安全的治疗名RRMS伊朗研究人群。多中心研究需要证实这些发现在其他人群。

1。介绍

在过去的20年里,多发性硬化(MS)患者的结果有显著提高早期诊断的磁共振成像(MRI)和政府早些时候疾病修饰治疗(儿童)1]。与儿童的治疗目标免疫系统来减少自身免疫性损伤中枢神经系统和减缓女士的自然历史2,3]。

尽管儿童发展的优势,他们可能会导致不良事件(AEs)和严重程度不同导致的不依从,降低生活质量,或治疗停药(4- - - - - -6]。这是更多的问题在平台代理像干扰素。八年研究β干扰素使用394例remitting-relapsing女士(名RRMS)或secondary-progressive女士(spm)显示14%的患者治疗停药由于AEs包括流感样综合征,注射部位反应,抑郁,和疲劳7]。另一个5年研究122 Interferon-Beta-treated名RRMS患者23%治疗停药由于临床报道AEs等局部注射部位反应和流感样综合征或实验室AEs包括白血球减少症和肝酶升高(8]。

Teriflunomide(基金会)和富马酸二甲酯(DMF)批准口腔儿童已被证明疗效减少复发年率,T2病灶权责发生制,名RRMS患者残疾和短期发展与安慰剂比较(9- - - - - -12]。尽管方便口服与注射儿童发展的平台,AEs等胃肠道易怒和肝酶升高导致不依从或治疗停药(10,12,13]。

意识的疗效、耐受性和AEs的这些药物都具有十分重要的意义[治疗医生和患者14,15]。然而,有限的研究在文献中评估这两种口服制剂的不良反应。因此,我们进行了本研究比较扶轮基金会和DMF的疗效和安全性。

2。方法

2.1。研究人群

目前的观察研究了成人remitting-relapsing多发性硬化症诊断为复发缓和多发性,实现2017年麦当劳诊断标准(16),指的是多发性硬化症门诊部的沙尼医院,隶属于伊斯法罕大学医学科学。

名RRMS患者开始治疗的18 - 65岁年龄段与扶轮基金会或DMF 2015年4月至2017年6月(以前处理平台一线儿童包括干扰素或Glatiramer醋酸或首次治疗)与记录的基线扩大残疾状态量表(eds)前六个月内治疗起始和eds范围为0到5.5在治疗基线被包括在内。所有科目提供书面同意参与这项研究。

排除标准包括以下:共病的慢性疾病混淆疗效的评估或副作用,无法坚持跟进预约,病人不愿参与研究,并发使用化疗,细胞毒性,或其他代理人造成类似的副作用,和以前的二线治疗儿童(包括利妥昔单抗、natalizumab、环磷酰胺、阿仑单抗,米托蒽醌,和fingolimod)。

TRF-treated患者接受治疗的14毫克剂量和DMF-treated患者接受治疗后与240毫克每日两次初始升级。

伊斯法罕大学的伦理委员会批准的这项研究是医学科学(REB细号:IR.MUI.MED.REC.1398.386)。书面同意参与这项研究是获得所有受试者愿意参与。

2.2。主要的结果

我们研究的主要终点是比较后确认残疾进展(CDP)扶轮基金会与DMF的使用。残疾发展被定义为增加eds≥1.0分当基线eds得分等于或超过1增加≥1.5点时,基线eds分数等于零。增加被确认后12周。

2.3。二次结果

本研究的主要二次端点包括评估扶轮基金会和DMF疗效和不良反应分为短期和长期的AEs如下:(1)扶轮基金会短期AEs:恶心、腹泻、头痛、皮疹(2)扶轮基金会长期AEs:肝功能异常、中性粒细胞减少和白血球减少症(3)DMF短期AEs:冲洗和胃肠道症状(例如,腹泻和腹痛)(4)DMF长期AEs:淋巴细胞减少,肝功能异常,胆红素水平上升,血清转氨酶(丙氨酸转移酶和天冬氨酸转移酶)

研究人口的人口和临床数据提取从我们的数据库17]。人口统计信息包括发病年龄、年龄在最后的随访中,疾病的持续时间、性别、教育水平和职业地位。

临床信息包括第一个表现,以前的历史与儿童治疗扶轮基金会或DMF治疗开始之前,基线扩大残疾状态量表(eds)的扶轮基金会或DMF开始和最后的随访中,36个月内复发的扶轮基金会或DMF启动之前,在12个月内复发的扶轮基金会或DMF启动之前,随访期间patient-reported复发,复发年率,确认改善残疾(CDI),残疾和确认进展(CDP)在12周之前最后的随访中。eds分数是衡量治疗神经病学家(18]。

本研究数据已经从一个实时获得实践,没有计划访问学习。所有的患者在基线评估和后续访问。基线之间的访问和eds执行的评估开始前3个月,6个月后启动的口服剂。在多个访问的情况下在此期间,扶轮基金会的最近的时间启动或DMF治疗被认为是基线访问和eds。随访和评估是18到24个月的起始治疗。在多个访问的情况下,最近的访问两周年的扶轮基金会或DMF治疗被记录。研究流程图如图1。

复发的诊断是由治疗神经学家研究的任何新的或神经系统症状恶化兼容复发女士持续超过24小时没有发烧、系统性疾病,或重要的心理压力。

2.4。统计分析

获得的数据输入到社会科学统计软件包(SPSS)版本23。描述性数据提出了均值、标准差、百分比和绝对数字。倾向得分匹配测试是用来估计的平均功效治疗,使用加权匹配和匹配公差为0.1。协变量变量在分析如下:年龄女士诊断,目前的年龄、性别、疾病、持续时间的历史之前的免疫抑制治疗,基线eds,和前一年的复发。并不包括在匹配的患者被排除在外。为了分析匹配和无与伦比的指标,我们进行了学生的t以及和Mann-WhitneyU测试比较持续变量。卡方检验是用于比较分类变量。我们使用物流学习小组之间的回归分析比较的结果。值小于0.05被认为是显著的。

3所示。结果

这项研究的主要终点是评估的有效性和安全性两个口腔儿童159名RRMS患者(82 TRF-treated和77 DMF-treated病人)。在研究人群中,一个病人在扶轮基金会组和6个病人在DMF组退出这项研究。两名患者在扶轮基金会组(一个由于纵隔炎和一个因为活酶异常升高)和一个病人在DMF组(由于抑郁症)停止了治疗。有效性和安全性评估没有在受试者失访,尽管改变了治疗的情况下由于AEs中包括安全评估而不是功效评估(研究结果并非基于意向处理组)。从79年病人扶轮基金会,32例首次治疗和接受它作为一个一线代理,同时,DMF组,38 79收到了DMF为一线的代理。所有其他的患者先前暴露与儿童在β干扰素或Glatiramer醋酸。对平台代理(IF-beta或GA)切换到扶轮基金会的原因或DMF在35.2%和38.2%的病人,分别。无效的平台代理切换的原因DMF-treated组中16.1%的患者和15.3%的病人TRF-treated组。

3.1。倾向得分匹配

考虑到观测研究设计,临床和人口数据匹配使用倾向得分匹配。的混杂变量在当前研究包括年龄扶轮基金会与DMF治疗开始发病,年龄在最后的随访中,性别分布、疾病的持续时间,历史DMT管理扶轮基金会与DMF的指数时间启动之前,基线eds扶轮基金会与DMF启动之前,和数字的前12个月内复发扶轮基金会与DMF启动。表1证明了人口和临床信息匹配之前和之后的研究团体。


变量		所有的病人			匹配的组
变量		DMF (N= 70)	扶轮基金会(N= 79)	统计数据	DMF (N= 38)	扶轮基金会(N= 38)	统计数据

在疾病发病年龄y意思是(SD)		25.17±7.23	32.28±10.06	MD = 7.10,t(145)= 4.859,< 0.001	27.52±6.96	28.56±9.11	MD = 1.04,t(67.41)= 0.555,= 0.581
年龄在最后访问,y意思是(SD)		29.47±8.18	40.72±10.21	MD = 11.25,t(147)= 7.354,< 0.001	33.15±7.74	34.92±9.18	MD = 1.76,t(74)= 0.905,= 0.369
女,n(%)		57 (81.4%)	68例(86.1%)	X²(N= 149,df = 1) = 0.593,= 0.441	32 (84.2%)	33 (86.8%)	X²(N= 76,df = 1) = 0.106,= 0.744
教育水平、n(%)	非学术	25 (35.7%)	47 (59.5%)	X²(N= 149,df = 1) = 8.404,= 0.004	22 (57.9%)	22 (57.9%)	X²(N= 76,df = 1) = 7.773,= 0.005
教育水平、n(%)	学术	45 (64.3%)	32 (40.5%)	X²(N= 149,df = 1) = 8.404,= 0.004	16 (42.1%)	16 (42.1%)	X²(N= 76,df = 1) = 7.773,= 0.005
就业状况,n(%)	就业	26日(37.1)	26 (37.1%)	X²(N= 149,df = 1) = 0.177,= 0.674	14 (36.8%)	15 (39.5%)	X²(N= 76,df = 1) = 0.056,= 0.813
就业状况,n(%)	失业	44 (62.9%)	32 (40.5%)	X²(N= 149,df = 1) = 0.177,= 0.674	24 (63.2%)	23 (60.5%)	X²(N= 76,df = 1) = 0.056,= 0.813
第一个表现,n(%)	视觉	18 (25.7%)	28 (35.4%)	X²(N= 149,df = 1) = 2.435,= 0.296	13 (34.2%)	13 (34.2%)	X²(N= 70,df = 1) = 0.500,= 0.779
	电动机	29 (41.4%)	37 (46.8%)		18 (47.2%)	19 (50.0%)
	大脑和脑干	13 (18.6%)	9 (11.4%)		6 (15.8%)	6 (15.8%)
DMT治疗扶轮基金会/ DMF治疗开始前,n(%)		32 (45.7%)	47 (59.5%)	X²(N= 149,df = 1) = 2.829,= 0.093	24 (63.2%)	24 (63.2%)	X²(N= 76,df = 1) = 0.000,= 1.000
疾病持续时间,y中位数(差)		3.5 (1.0 - -6.0)	6.0 (2.0 - -12.0)	U= 1719,< 0.001	5.0 (1.7 - -8.2)	5.0 (2.0 - -10.2)	U= 705.5,= 0.863
eds扶轮基金会/ DMF治疗开始前,中值(差)		1.5 (0.0 - -2.0)	2.0 (1.0 - -2.0)	U= 2555.5,= 0.403	1.25 (0.0 - -2.0)	1.5 (0.0 - -2.0)	U= 697.0,= 0.787
在36个月内复发扶轮基金会/ DMF治疗开始前,意味着(SD)		0.71±0.54	0.56±0.52	MD =−0.14,t(147)=−1.656,= 0.100	0.65±0.58	0.63±0.54	MD = -0.02,t(74)= -0.204,= 0.839
至少有一个在36个月内复发患者扶轮基金会/ DMF治疗开始前,n(%)		47 (67.2%)	44 (55.7%)	X²(N= 149,df = 1) = 2.045,= 0.153	23 (60.6%)	23 (60.6%)	X²(N= 76,df = 1) = 0.000,= 1.000
在12个月内复发扶轮基金会/ DMF治疗开始前,意味着(SD)		0.31±0.46	0.15±0.39	MD =−0.16,t(147)=−2.297,= 0.025	0.26±0.44	0.23±0.48	MD = -0.02,t(74)= -0.245,= 0.807
至少有一个患者在12个月内复发扶轮基金会/ DMF治疗开始前,n(%)		22 (31.4%)	11 (14.1)	X²(N= 149,df = 1) = 6.595,= 0.010	10 (26.3%)	8 (21.1%)	X²(N= 76,df = 1) = 0.291,= 0.589

DMF:富马酸二甲酯;扶轮基金会:teriflunomide;DMT:疾病修饰治疗;eds:扩大残疾状态量表;MD:平均差。

3.2。疗效评估

倾向得分匹配被用来评估方案的有效性。如表所示2在匹配之前,eds的TRF-treated患者高于DMF组有统计学意义(值= 0.027);匹配后的差异没有统计学意义(值= 0.542)。


结果	所有的病人				匹配的组
结果	DMF (N= 70)	扶轮基金会(N= 79)	或(95%置信区间)	价值	DMF (N= 38)	扶轮基金会(N= 38)	价值	价值

eds在最后访问,中值(差)	0.0 (0.0 - -1.25)	1.0 (0.0 - -2.0)	0.692 (0.519,0.922)	0.012	0.0 (0.0 - -1.5)	0.0 (0.0 - -2.0)	0.867 (0.546,1.664)	0.867
12周的CDP的患者,n(%)	3 (4.3%)	15 (19.0%)	0.191 (0.053,0.691)	0.012	2 (5.3%)	4 (10.5%)	0.479 (0.058,3.969)	0.495
12周的CDI患者,n(%)	24 (34.3%)	26 (32.9%)	1.064 (0.538,2.101)	0.859	11 (28.9%)	12 (31.6)	0.805 (0.293,2.213)	0.675
复发患者在随访期间,n(%)	3 (4.3%)	3 (3.8%)	1.134 (0.221,5.811)	0.880	2 (5.3%)	2 (5.3%)	1.146 (0.129,10.202)	0.903

DMF:富马酸二甲酯;扶轮基金会:teriflunomide;eds:扩大残疾状态量表;CDP:确认残疾进展;CDI:残疾改善确认。

为期12周的CDP在统计学上显著高于TRF-treated病人相比,DMF群之前匹配。匹配后,12周的CDI和12周的CDP的比较这两个两个治疗药物(治疗显示无意义的区别˃值0.05)。

如表所示2期间,经历了复发的患者的数量研究(值> 0.99)和年复发率(ARR) (值> 0.99),两组之间没有显著差异匹配。

3.3。安全评估

表3和4总结在DMF -和TRF-treated组不良事件的细节。DMF-treated组中,88.2%的人至少有一个副作用:冲洗(73.2%)、瘙痒(16.9%),和腹痛(16.9%)是最常见的(表2)。


	富马酸二甲酯,N= 71

患者至少一个不良事件,n(%)	63例(88.2%)

的比例患者不良事件,n(%)
冲洗	52 (73.2%)
瘙痒	12 (16.9%)
腹部疼痛	12 (16.9%)
肝脏功能测试	11 (15.4%)
恶心	11 (15.4%)
口干	9 (12.6%)
腹泻	9 (12.6%)
瘙痒	8 (11.2%)
减肥	7 (9.8%)
呼吸困难	3 (4.2%)
心悸	1 (1.4%)
地震	1 (1.4%)
脱发	1 (1.4%)
抑郁症	1 (1.3%)


	Teriflunomide,N= 81

患者至少一个不良事件,n(%)	66例(81.4%)

的比例患者不良事件,n(%)
头发变薄(脱发)	51 (62.9%)
指甲损失	17 (20.9%)
肝脏功能测试	12 (14.8%)
瘙痒	8 (9.8%)
恶心	8 (9.8%)
瘙痒	5 (6.1%)
呼吸困难	4 (4.9%)
腹泻	3 (3.7%)
感觉异常	3 (3.7%)
头痛	2 (2.5%)
精神障碍	2 (2.5%)
纵隔炎	1 (1.2%)
冲洗	1 (1.2%)
腹部疼痛	1 (1.2%)
尿路感染	1 (1.2%)
复发性尿路感染	1 (1.2%)
口干	1 (1.2%)
眼睛疾病	1 (1.2%)

TRF-treated组的66名患者(81.4%)与毒品有关的AEs的报道。头发变薄(脱发)(62.9%)、钉损失(20.9%),和肝功能异常(14.8%)最常见的AEs与扶轮基金会。

4所示。讨论

比较口腔疾病治疗药物的疗效和安全性的复发缓和女士是很困难的,由于缺乏直接的随机临床试验。缺乏详细的比较优势和劣势的信息使口服制剂的选择具有挑战性的治疗医生和病人。在当前的研究中,我们旨在比较扶轮基金会与DMF在真实的环境中在一群伊朗名RRMS患者随访2年。收集到的数据通过一个标准化的方法和分析使用倾向得分匹配。这个报告的主要结果包括比较CDP的扶轮基金会或DMF的病人接受治疗。临床结果组成的CDP, CDI, eds得分,复发,至少有一个复发的患者数量没有显著不同的匹配后的两个代理之间的两个评估小组。两个病人扶轮基金会,一个在DMF由于不良事件退出研究。经验丰富的复发的患者的数量在今年前最后一次访问和加勒比海盗是两组相似。

据我们所知,有六个研究比较扶轮基金会与DMF治疗多发性硬化症患者。哈钦森等人做了一个网络分析评估进行相关的比较不同的分子用于治疗多发性硬化(19]。接下来的两项研究由博士德et al。20.)和Ontaneda et al。14)来自美国数据库;和其余的观察性研究基于数据库在意大利15)、法国(2),德国(21]。三个研究表明优势DMF的扶轮基金会的功效治疗名RRMS [14,20.,21]。的两个研究也有类似的结果我们的数据,他们发现了类似的两名RRMS患者治疗方案疗效[2,15]。

我们认为研究在美国可能有一些偏差由于缺乏考虑潜在的混杂因素在解释结果(14,20.]。异质性的研究,包括荟萃分析哈钦森等人可能会导致困难的解释结果与功效不同的代理(19]。其他研究的优点包括大量的人口研究,患者选择在现实实践中,倾向匹配统计分析(2,15,21]。

在我们的研究中,有更多的AEs在DMF组相比,扶轮基金会组;治疗中断发生在一个病人在DMF治疗由于两例抑郁症和扶轮基金会治疗由于肝功能异常和纵隔炎。AEs导致戒断症状的比例较低在我们的研究与以往的研究相比,这可能是我们的小样本大小的结果。大多数的研究在文献中报道较高的AEs在扶轮基金会比在DMF (15]。

最常见的AEs由于DMF冲洗,腹部不适和瘙痒,这是类似于其他报告。我们研究这些AEs加腹泻(12.6%)是最常见的DMF-related AEs在文献[15,22]。

在我们的研究中,只有一个DMT由于抑郁症的治疗停药的情况下,在其他报告在文献中有大约12%的DMF停药复发,女士由于严重的AEs包括胃炎、肠胃炎、肺炎、白细胞减少、卵巢囊肿、恶性肿瘤(12)。另一方面,五年临时认可试验分析报告的发病率中止由于严重的AEs 1至4% (23]。

头发变薄(脱发)是最常见的AE扶轮基金会在我们的研究中,紧随其后的是指甲损失和转氨酶高程异常。钉在20.9%的损失报告患者一般没有被报道的事件在文献[24),而高血压是一种常见的TRF-associated AE(15),不是由我们经验丰富的患者。

扶轮基金会的九年制后续研究评估使用名RRMS报道在11%的患者由于治疗停药AEs和严重的AEs的发生率[TRF-treated病例的20%25]。

我们的研究有一些局限性。我们的研究的一个重要限制是缺乏信息基线MRI发现。短期的随访是这项研究的另一个局限性。可能因为我们无法找到与儿童之间的差异。在所有患者中复发的确切时间没有记录。因此,我们无法进行生存分析。另一个潜在的限制(不仅在我们的研究中,可能也在其他的研究)是存在无法识别的因素被包括在“倾向得分匹配。例如,吸烟等因素,患者的生活质量,健康的感觉,或情绪和影响尚未收集到我们的数据库(26,27]。另一方面,选择偏见可能发生在现实生活中的实践机会的常规后续访问高活动性疾病患者相比,更静疾病患者(28]。未来的研究与更大的人口研究解决相关问题选择偏见和更广泛的报道极值的混杂因素将提供更准确的结论。

总之,我们执行一个倾向匹配研究名RRMS患者的疗效和安全性比较扶轮基金会与DMF,糊涂的因素被确定为年龄的时候治疗起始与扶轮基金会或DMF,在最后的随访中年龄、性别、疾病的持续时间,DMT的历史接触扶轮基金会启动之前或DMF,基线eds扶轮基金会启动之前或DMF,和数字的前12个月内复发起始DMF或扶轮基金会。我们的研究结果显示类似的结果在eds、CDI, CDP,两个代理之间的加勒比海盗。AEs导致药物停用仅限于DMF-treated组的病人由于TRF-treated组的抑郁和两名患者由于肝脏功能障碍和纵隔炎。AEs发生在88.2%的DMF-treated患者,其中冲洗,瘙痒,腹部疼痛是最常见的;同时AEs发生在81.4%的扶轮基金会组织的优势,脱发,指甲损失,转氨酶升高。基于我们的为期两年的研究,DMF和扶轮基金会也有类似的功效为伊朗在我们的群名RRMS患者的治疗。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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国际神经病学研究