短期复发定量作为纳他珠单抗治疗的RRMS患者长期持续残疾进展的完全替代终点

摘要

在许多复发缓解型多发性硬化症(RRMS)临床试验中，以扩展的残疾状态量表中持续恶化时间作为评估残疾积累的标准，已被用作衡量临床疗效的指标。然而，这种测量通常需要大样本和长期研究来证明治疗效果。年复发率或首次复发时间也被广泛用于临床疗效的替代测量。短期复发活动作为长期持续残疾进展的替代终点的正式统计验证可能允许RRMS中更小、更短、更便宜的临床试验。四种统计验证/评估方法一致表明，经过一年治疗的复发活动是统计上有效的替代终点，以持续的残疾进展时间。分析表明，通过4种统计方法的一致性验证，包括正式的统计假设检验，短期复发测量可以预测残疾的长期持续进展。这在一项关于那他珠单抗的大型III期试验中得到证实，并表明那他珠单抗对RRMS患者2年持续残疾进展的有利临床效果可以通过1年的总复发数来预测。

1.介绍

多发性硬化(MS)是一种脑和脊髓的炎症性疾病，其特征是局部炎症区域导致髓鞘的破坏和不同程度的轴索损伤。MS的典型炎症病变可以发生在整个中枢神经系统(CNS)，但某些部位似乎特别脆弱，如视神经、脑干、脊髓和脑室周围区域。在大约85%的多发性硬化症患者中，疾病始于疾病活动的复发和缓解。数十年疾病活动的反复发作导致神经功能障碍的累积。在多发性硬化症临床试验中，评估持续残疾积累或神经功能损害程度的标准是EDSS，这是一种从0(正常)到10(因多发性硬化症死亡)的整体残疾状态量表[<一个href="#B1">1］．它由8个功能系统组成，每个系统的级别从0(正常)到5或6(最大损害)，再加上步态评估。EDSS量表评估残疾的局限性是众所周知的:它严重偏向于运动功能，它对改变的敏感性较差，特别是在某些水平上，而且只有中等程度的内部和内部可靠性。由于这些原因，这种测量通常需要大样本量和长期(2 - 3年)的研究，以在临床试验中证明有益的治疗效果。

疾病活动的其他测量包括各种MRI评估和MS复发活动的测量。由于后一个终点在临床试验中的重要性，在以前的研究中使用了多种量化复发减少的方法，包括ARR [<一个href="#B2">2- - - - - -<一个href="#B5b">7]，无复发病人的比例[<一个href="#B2">2- - - - - -<一个href="#B5b">7，第一次复发的时间[<一个href="#B2">2- - - - - -<一个href="#B3b">4，<一个href="#B5a">6，<一个href="#B5b">7，复发的严重程度[<一个href="#B4">5- - - - - -<一个href="#B5b">7]，以及研究期间新复发的平均数量[<一个href="#B3a">3.，<一个href="#B3b">4，<一个href="#B5a">6，<一个href="#B5b">7］．

大样本量和长时间的研究需要使用残疾进展作为主要结果的衡量，这使得MS临床试验具有操作上的挑战性。多发性硬化症临床试验研究的目标之一是找出更经济有效的方法来确定对治疗干预的有效临床反应。之前的努力，以确定和验证替代标记临床残疾结果的MS令人失望。部分困难在于缺乏足够的临床数据库来评估这些措施。

我们评估了纳他珠单抗的大型安慰剂对照AFFIRM试验的数据[<一个href="#B6">8探讨使用短期复发活动作为长期持续残疾的替代终点。我们表明，使用包括正式统计假设检验在内的统计方法验证，可以通过1年复发率预测RRMS患者2年残疾持续进展的临床有益效果。

2.资料与统计方法

2．1．病人

McDonald等人诊断为RRMS的受试者[<一个href="#B7">9，基线EDSS评分在0.0 - 5.0之间(包括在内)，参与了一项随机、双盲、安慰剂对照的那他珠单抗试验。参与者的年龄在18岁到50岁之间。在随机分组前的12个月内，每个人都进行了头颅MRI扫描，显示与MS一致的病变，且至少有一次医学记录的临床复发。

在采用2:1随机分组的942名受试者中，315名受试者随机接受安慰剂，平均随访时间为1.79年，627名受试者随机接受那他珠单抗，平均随访时间为1.88年。除了3名受试者随机接受安慰剂，他们在接受随机治疗前退出了研究，所有受试者至少接受了1剂研究药物。计划每4周注射安慰剂或300mg纳他珠单抗，持续116周。总共856名患者完成了为期两年的研究，并且在1年时间点没有关于复发的缺失数据被纳入该分析。

两组之间的基线人口学是平衡的。基线时的扩展残疾状态量表得分范围为0到6（中位数为2）。四名受试者（每个治疗组两名）的基线EDSS得分大于研究进入标准中规定的上限5.0。

2．2.临床疗效指标

主要临床疗效端点是残疾的时间持续发展,以至少增加1.0分的eds基线患者进入eds≥1.0或至少增加1.5点的基线eds = 0,每一个都是持续12周。这一终点被用来确定治疗是否能有效地减缓残疾的进展。该研究的主要终点是第一年的ARR。AFFIRM研究中覆盖整个2年研究期间的验证性分析包括ARR、需要类固醇治疗的年复发率、首次复发的时间以及无复发患者的比例。

在目前的分析中，我们考虑了EDSS进展(记为)作为真实临床结果和患者在第一年经历的临床复发总数作为候选替代标记(记为)用于EDSS进展。

2．3.代孕验证的统计方法

我们通过四种公认的统计方法，包括基于普伦蒂斯主要用于MS替代验证研究的标准[<一个href="#B8">10- - - - - -<一个href="#B10">12]这项研究最近应用于一项针对干扰素治疗患者的类似研究[<一个href="#B11">13和三种量化替代端点效果的方法。

2.3.1。基于学徒准则的假设检验方法

学徒准则[<一个href="#B12">14]通常被认为是代理端点的统计定义。如果满足以下四个条件，一个生物标志物被认为是统计上有效的替代终点:(<一个href="#EEq1">1)治疗对临床终点有显著的有利影响，(<一个href="#EEq1">2)该治疗对替代终点有显著的有益影响(<一个href="#EEq1">3.)临床终点与替代终点显著相关，且(<一个href="#EEq1">4)调整替代终点后，对临床终点的治疗效果无统计学意义。

在本文中，表示真实临床终点，表示潜在的代理端点，并且为实验组。一个生物标志物被视为临床终点的替代终点在学徒准则下，如果三联(，， )满足以下四个条件: ,例如,是真端点的条件分布吗考虑到治疗任务,真的端点的无条件分布吗．当条件(<一个href="#EEq1">1)满意，治疗对临床终点有显著影响吗．因此，前三个标准描述了三元组中任意两个(，， )，它们是生物标志物作为候选替代终点的先决条件。第四项标准被公认为替代治疗的统计学定义，即替代终点对临床终点的治疗效果进行调整时，其对临床终点的影响在统计学上不显著，我们将在接下来的章节中将其称为Prentice标准。

在natalizumab研究中，2年持续残疾时间和1年ARR都是主要终点，natalizumab的批准是基于对这两个终点显著的治疗效果，因此标准(<一个href="#EEq1">1)和(<一个href="#EEq1">2)感到满意。因此，我们会着重于核实准则(<一个href="#EEq1">3.)和(<一个href="#EEq1">4）.第三项标准的有效性通过Cox比例风险模型(以1年总复发次数为唯一预测指标)对持续残疾时间进行建模来验证。第四项标准的验证是基于Cox比例风险回归模型，以治疗和1年总复发数为协变量，对持续残疾的时间建模。

2.3.2。量化的方法

说明治疗效果的比例
Freedman等人提出了替代终点(PTE)解释治疗效果的比例[<一个href="#B13">15以量化基于对第四个Prentice标准的直观解释的替代终点对临床终点的治疗效果。PTE的计算方法为1减去治疗和替代终点作为协变量的完整模型中治疗的回归系数的比值，以及仅以治疗作为协变量的简化模型。

调整似然减少因子
调整后的似然折减系数由Alonso等人提出[<一个href="#B14">16]，在估计临床终点与替代终点广义相关性的基础上，通过替代终点评价治疗效果。是计算哪里似然比统计是否将模型与两者进行比较和作为协变量和模型的唯一协变量;似然比统计是否将模型与两者进行比较和作为协变量和只有截距的模型。

信息获取比例
获得信息的比例()，由Qu和Case提出替代终点[<一个href="#B15">17]通过Kullback-Leibler信息增益量化替代终点的影响表示为代理端点获得的信息与代理端点和处理一起获得的信息的比率，由哪里似然比检验统计量是否与模型相比较为协变量和截距模型;似然比检验统计量是否将模型与两者相比较和作为协变量和截距模型。
对于假设检验方法，如果对候选替代终点进行调整后，治疗效果不显著，则认为该候选替代终点为有效替代终点。对于这三种量化方法，接近1的值表示良好的替代。

3.结果

3．1.满足第一和第二学徒标准

在natalizumab的临床研究报告中，治疗对2年残疾持续进展时间的影响具有统计学意义。Kaplan-Meier估计，安慰剂组进展2年的受试者百分比为29%，而接受300mg纳他珠单抗的组为17%。治疗组和安慰剂组之间的比较采用Cox比例风险模型，校正基线EDSS评分和年龄(<40 vs≥40)。从该模型获得的危险比为0.58 (95% CI: 0.43, 0.77)，表明纳他珠单抗治疗后残疾进展的风险降低了42%。治疗组与安慰剂组比较具有高度统计学意义(；表格<一个href="//www.newsama.com/journals/nri/2011/195831/tab1/" target="_blank">1）.


	安慰剂	Natalizumab	价值^一个

随机受试者数量	315 (100)	627 (100)
进展的受试者人数	84 (27)	104 (17)
时间(yr)进展^b
平均值和95%置信区间	1.78 (1.72, 1.84)	1.90 (1.87, 1.94)
估计2年的进展比例^b	0.29	0．17
危险比(那他珠单抗/安慰剂)和95% CI	0.58 (0.43, 0.77)		< 0.001

注:持续残疾进展的定义是:在EDSS≥1.0的基础上，持续12周，或在EDSS≥0的基础上，持续12周，至少增加1.5点。
^一个：根据Cox比例风险模型，调整基线EDSS值和年龄(<40 vs≥40)，评估治疗组之间的差异。
^b:根据Kaplan-Meier积限法估算进展时间及进展受试者比例。

使用泊松回归法计算1年时的主要终点ARR，并根据前一年的复发次数、基线EDS、T1加权MRI上Gd增强病变的存在和年龄进行调整。受试者在加入可用MS治疗的抢救治疗时进行删失。placeb患者1年时的ARRo组为0.805（95%可信区间：0.669,0.969），而接受300%可信区间的组为0.261（95%可信区间：0.211,0.323） mg纳他利珠单抗。0.544的差异表示在使用300 mg纳他利珠单抗治疗后ARR降低68% mg纳塔利珠单抗与安慰剂相比，具有高度的统计学意义(；表格<一个href="//www.newsama.com/journals/nri/2011/195831/tab2/" target="_blank">2）.因此，第一个和第二个Prentice标准都是满足的。


	安慰剂	Natalizumab	比率(95% CI)和值(一个)

随机受试者数量	315 (100)	627 (100)
有复发的受试者数量	135 (43)	132 (21)
数量的复发^b
0	180 (57)	495 (79)
1	76 (24)	111 (18)
2	42 (13)	17 (3)
3.	8 (3)	4 (< 1)
≥4	9 (3)	0
总复发次数	224	157
随后的总受试年数	320.1	652.6
未调整的年复发率^c	0.700	0.241
调整后的年复发率	0.805	0.261	0.325
(95%置信区间)^一个	(0.669, 0.969)	(0.211, 0.323)	(0.256, 0.412)
			< 0.001
受试者复发率^d
的意思是	0.778	0.262
中位数	0．000	0．000

注意:分析包括复发和研究时间，直到补充MS替代药物的时间。
^一个:从泊松回归，调整研究前一年的复发次数，基线EDSS(≤3.5 vs 3.5)，是否有Gd病变(存在vs不存在)，年龄(<40 vs≥40)。
^b:括号中的数字为百分比。
^c:在研究期间发生的总复发数除以研究中持续的总年数。
^d:每个研究对象的复发次数除以该研究对象的随访年数。显示所有受试者的平均值和中值。

3．2.满足第三学徒标准

为了验证第三个Prentice标准的满意度，我们定义了1年内复发率为0的最佳反应和1年内至少复发1次的次优反应，并测试短期复发是否是长期EDSS的预测因子。Wilcoxon秩和检验表明1年内复发是长期EDSS的强预测因子2岁时的EDS(；表格<一个href="//www.newsama.com/journals/nri/2011/195831/tab3/" target="_blank">3.）.Cox比例风险模型也显示1年的ARR和2年的EDSS之间有很强的相关性(）.表中的危险比<一个href="//www.newsama.com/journals/nri/2011/195831/tab4/" target="_blank">4结果表明，与第一年复发率较低的患者相比，第一年复发率较高的患者发生持续性残疾进展的可能性高2.26倍。因此，符合第三个婚前标准。


	最优	次优的	价值^一个

eds得分
n	637	218
意思是(SD)	2.093 (1.283)	3.016 (1.605)
中位数	2.0	3.0	< 0.0001
范围	0, 6.5	0, 8.0

^一个：值来自Wilcoxon秩和检验。


		假设检验法*
		复发与EDSS的关系		不调整复发对EDSS的治疗效果		调整复发治疗EDSS疗效观察		量化的方法

真正的端点	代理端点	人力资源	价值	人力资源	价值	人力资源	价值
两年期的EDS	复发在1年	2.26	< 0.0001	0.61	0.0011	0.91	0.5486	0.801	0.892	0.995

*:根据基线EDSS评分和年龄(<40 vs≥40)调整到持续残疾时间的所有Cox比例风险模型。
*分析仅限于那些没有漏失终点值的患者。

3.3.评估第四项婚前标准的满意度

在进入当前分析的患者样本中，基于假设检验方法，Cox比例风险模型显示，2年后EDSS的治疗效果在统计学上显著，无需调整复发（HR=0.61，)，但在校正复发后无统计学意义(HR = 0.91，)，提示与治疗效果相关的短期复发减少显著延迟了RRMS患者的长期残疾进展。因此，第四个Prentice准则也被满足了。

3．4．结论

在实践中，尽管有说服力，但代孕的有效性标准并不容易检查。与有效性标准相比，婚前标准更容易验证，但被认为意味着有效性标准。我们的分析表明，四个婚前标准都是令人满意的，结果表明1年复发率是一个稳定的指标2年时残疾进展的替代终点在理论上是有效的。此外，所有三种量化方法给出的值接近1，表明替代效果良好，结果与Prentice标准一致。因此，所有四种方法都支持短期复发率作为长期替代终点-RRMS患者残疾的长期持续进展。换句话说，短期复发可以反映大多数长期持续进展残疾的治疗效果，这表明短期复发可能是导致残疾进展的相同病理生理过程的反映。

4.讨论

新的免疫调节剂作为多发性硬化症疾病修饰剂的临床试验规模越来越大，费用也越来越昂贵，因为全世界的护理标准已经包括了现有疗法的早期和持续治疗。因此，在大多数涉及RRMS的临床试验情况下，由单独接受安慰剂的患者组成的对照组既不切实际又不道德。结果临床试验设计(例如，附加或面对面研究)需要更多的受试者和/或更长的观察期，特别是在评估残疾进展作为结果衡量时。因此，鉴定替代功能障碍进展的指标已成为医学临床试验研究的重要目标。

大多数以前的努力，以确定和验证替代标记临床残疾结果的MS令人失望。部分困难在于缺乏足够的临床数据库来评估这些措施。本研究的目的是在残疾的长期持续进展与短期临床复发之间建立科学联系，这在操作上是可行的，以避免在实际可行时进行大规模的长期研究。

我们评估了natalizumab的大型安慰剂对照AFFIRM试验的数据，以探索使用短期复发活动作为长期持续残疾的替代终点。我们表明，使用四种统计方法的一致性验证，通过一年复发率预测RRMS患者2年残疾持续进展的临床有益效果。

在这个分析中，所有四个Prentice标准都得到了满足。标准(<一个href="#EEq1">1)和(<一个href="#EEq1">2)在natalizumab研究中令人满意，因为治疗对2年持续残疾时间和1年ARR的影响均有统计学意义。标准(<一个href="#EEq1">3.)，因为Wilcoxon秩和检验和Cox比例风险模型均显示1年ARR与2年EDSS之间存在较强的相关性。标准(<一个href="#EEq1">4)是令人满意的，因为Cox比例风险模型显示，在不考虑复发的情况下，对EDSS 2年的治疗效果具有统计学意义，但在考虑复发的情况下则不具有统计学意义。

此外，三种量化方法支持的结论是，大多数治疗效果长期持续进展的残疾可以捕捉到短期复发。的，,所有评估得出的值均接近1，表明代孕效果良好，且结果符合Prentice标准。因此，所有四种方法都支持将短期复发作为RRMS患者长期持续残疾进展的替代终点。

这一措施的反应可能只针对某些，而不是所有的治疗方式。Natalizumab, fingolimod和一些干扰素已经通过复发率和残疾进展的结果指标证明了疗效。然而，格拉雷醋酸酯在降低复发率方面显示出疗效，但在两年的时间内未能显示出减缓残疾进展的效果。最近，Sormani等人[<一个href="#B16">18]评估了复发率或MRI特征的响应性和残疾进展的响应性之间的联系，该数据库由来自19个不同治疗药物的rms临床试验的数据组成。这些试验中有11项涉及干扰素，2项涉及那塔珠单抗，1项分别涉及米托蒽酮、IVIg、阿仑单抗、克拉霉素和硫唑嘌呤。只有两项涉及格拉雷醋酸酯。很有可能的是，因为涉及格拉雷醋酸酯的数据来自总数的太小百分比，无法反映在最终结果中，这些数据被涉及对复发率和残疾进展都有好处的制剂的试验数据压倒。无论如何，在当前的报告和Sormani等人的报告中描述的方法是有可能的[<一个href="#B16">18并不适用于所有拟采用的疾病改良剂的研究。

总之，本文报道的数据以及Sormani等人发表的研究强烈表明，在对RRMS中复发率和残疾进展都有有利影响的治疗药物的研究中，复发率的测量是残疾进展的可靠替代标志物。然而，来自格拉雷醋酸酯在RRMS中的关键试验数据表明，这种关系可能并不明显，对于所有的治疗模式。这表明,残疾进展应该继续直接测量在名RRMS关键三期试验中,一次治疗已被证明有利于复发率和残疾进展,后续4阶段试验可以利用措施的复发率为残疾发展可靠的代理。