TREM2过度变弱认知缺陷血管性痴呆的实验模型

文摘

神经炎症中扮演着一个重要角色在血管性痴呆(VD)的发病机制。触发受体表达髓细胞2 (TREM2)是一个跨膜受体主要表达在消炎而闻名的小胶质细胞,在免疫应答。然而,数据评估在VD TREM2缺乏的影响。因此,本研究旨在调查TREM2在VD的角色。在这项研究中,VD的小鼠模型是由瞬态双边颈总动脉闭塞(BCCAO)。我们比较了海马基因和蛋白表达之间的TREM2 VD老鼠和sham-operated小鼠在不同的时间点。VD TREM2 mRNA和蛋白表达水平的老鼠高于sham-operated老鼠。VD的认知缺陷小鼠观察在莫里斯水迷宫测试。有趣的是,过度的TREM2 intracerebroventricular的慢病毒载体注射编码TREM2 (LV-TREM2)显著提高空间学习和记忆和减毒VD大鼠的海马神经损失。机制的进一步研究显示,过度的TREM2显著抑制小胶质细胞M1极化通过减少诱导一氧化氮合酶(间接宾语)和促炎细胞因子表达水平,反过来增强小胶质细胞M2极化增加Arginase-1 (Arg-1)和抗炎细胞因子表达水平。 These results strongly suggest that TREM2 provides a protective effect in VD via modulating the phenotype of activated microglia and may serve as a novel potential therapeutic target for VD.

1。介绍

血管性痴呆(VD)描述相结合的认知功能和记忆的丧失与变量相关联的大脑病变血管的起源(1]。众所周知,VD被广泛认为是痴呆的主要形式之一,只有在阿尔茨海默病(AD),占15 - 20%的病例。随着全球老龄化的到来,VD的发病率急剧增加(2]。目前全球约有5000万人患有老年痴呆症,到2030年这个数字将上升到8200万和1.5亿到2050年。VD对家庭造成了沉重的经济负担和社会(3]。痴呆的全球年度成本预计将在2030年和9.12万亿年的2050美元达到2.54万亿美元(4]。尽管VD的研究进展在过去的几十年里,的确切机制仍不清楚。因此,它必须确定VD的发病原因,寻找一种有效的治疗。

在髓细胞触发受体表达2 (TREM2)蛋白质是一种跨膜的先天免疫受体的调节家庭。TREM2表达完全是由骨髓细胞,在大脑中,TREM2主要是小胶质细胞中表达。TREM2已经涉及范围广泛的功能包括细胞增殖、吞噬作用,成熟,和炎症反应5]。最近,一些研究也表明TREM2扮演着一个重要的角色在小神经胶质细胞的激活和生存6]。小胶质细胞是一个主要的细胞类型参与中枢神经系统的炎症反应(7]。然而,microglia-induced炎症是一把双刃剑,有利和不利影响神经元根据不同疾病和状况。

存在被定义为激活先天免疫系统的反应不同的脑损伤。小胶质激活大脑中的实质存在的标志,被认为是神经细胞命运的一个关键决定因素(8]。神经炎症密切相关,各种脑血管疾病包括VD的发病机制(9]。尽管TREM2被广泛报道调节神经炎症,它的作用在VD很少被报道。在我们之前的研究中,我们发现,VD患者血清可溶性TREM2较低水平比健康对照组和TREM2可能是一个潜在的认知能力下降的预测生物标志物在VD [10]。本研究的目的是确定TREM2起神经保护作用通过调节炎症VD的小鼠模型。在VD TREM2的神经保护作用,如果得到证实,为VD可能代表一个潜在的治疗目标。

2。材料和方法

2.1。动物

成年雄性C57BL / 6小鼠(8 - 10周大,购自上海SLAC实验动物有限公司上海、中国)被用于实验。所有老鼠都容纳在一个控制环境和免费的水和食物。动物将被安置在铁笼,保持在标准住房条件下一个房间 与12 h, 12 h暗周期。所有动物实验按照批准的程序进行动物协议和指南建立了山东第一医科大学和山东医学科学院。

2.2。VD诱导的小鼠模型

瞬态双边颈总动脉闭塞(BCCAO)手术如前所述少量修改(11]。简单地说,老鼠在30%的氧气和2%异氟烷麻醉,然后左右颈总动脉都从邻迷走神经分离和丝绸通过下面每个颈动脉关闭。双边颈动脉被丝绸锁定字符串了15分钟,然后放了15分钟,这是重复三次。字符串被删除并缝合切口。在整个实验过程中,老鼠被放置在一个自动温控室(世界精密仪器,萨拉索塔,佛罗里达州,美国)保持体温在37°C。手术后,老鼠然后搬到原来的笼子里2 h,允许恢复24 h后开始前后续操作。

2.3。实验小组

24小时后做完手术,正在恢复中,小鼠随机分为以下三组每组10个动物。(1)虚假的组:小鼠给予同样的手术,没有颈动脉闭塞和控制慢病毒(LV-control)注入正确的侧脑室;(2)VD + LV-control组:老鼠受到瞬态BCCAO建模手术和控制慢病毒(LV-control)注入正确的侧脑室;(3)VD + LV-TREM2组:老鼠受到瞬态BCCAO建模手术和慢病毒overexpressing TREM2 (LV-TREM2)注入侧脑室的权利。

2.4。慢病毒载体制备和管理

慢病毒载体编码TREM2和控制慢病毒载体被GENECHEM生物技术准备。有限公司(上海,中国)。立体定向颅内注射慢病毒载体是由技术人员对实验团体如前所述也不清楚(12,13]。短暂,小鼠麻醉和固定立体框架,然后慢病毒载体是注入右侧侧脑室(立体定位坐标:中线附近的1.0毫米,0.2毫米后,前囱和3.0毫米以下的头骨)。注射执行在一个卷2μl为5分钟,注入微量调节注射器(汉密尔顿,雷诺,NV)保持扩散的一个额外的5分钟。

2.5。莫里斯水迷宫测试

4周后intracerebroventricular管理、认知缺陷被莫里斯评估水迷宫(微波加工JK001类型,北京,中国),这是执行如前所述[12,14]。微波加工装置由一个黑色圆柱池(直径:150厘米;高度:60厘米),摄像机和计算机系统(EthoVision, 8.5版本,Noldus信息技术、瓦赫宁根,荷兰)。微波加工充满了水 ,分为四个象限,使不透明的脱脂奶粉。微波加工测试包括收购训练阶段和一个探测阶段评估内存。所有的数据是由一个自动测量分析系统。

在收购训练阶段,直径10厘米的逃生平台是固定在一个象限的中心,淹没在水面下1厘米。收购训练阶段是重复连续四天,总共四个每天进行了试验。在每个试验中,老鼠被释放的四个象限,分别提供了一个90年代(max)找到水下平台。如果老鼠找不到该平台在90年代,老鼠引导到平台上。老鼠被允许停留在30年代的平台。游泳速度和隐藏平台的游泳时间(逃避延迟)记录。

在调查阶段,平台从池中删除。老鼠被释放的四个象限,分别和90年代允许自由游泳。所花费的时间在目标象限(象限时间)和频率的穿越目标象限(象限传递次)记录。

2.6。实时聚合酶链反应

总mRNA是从小鼠大脑组织使用试剂盒试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的指示15]。互补脱氧核糖核酸的合成进行使用ReverTra Ace qPCR RT工具包(日本大阪Toyobo有限公司)。具体的目标基因引物的序列表中列出1。逆转录酶qPCR化验,SYBR绿色实时PCR大师混合使用工具包。实时PCR是由ABI StepOnePlus系统(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)。数据的实时PCR分析2^{- - - - - -ΔΔCt};β肌动蛋白是用作内部控制。

2.7。西方墨点法

西方墨迹图进行测量TREM2的蛋白表达水平,一氧化氮合酶(间接宾语),和Arginase-1 (Arg-1)如前所述16]。蛋白质从大脑组织收集使用缓冲区里帕(50毫米三(pH值7.4),150毫米氯化钠,NP-40 1%, 0.5%钠脱氧胆酸盐,0.1% SDS)补充蛋白酶抑制剂和停止磷酸酶抑制剂混合物(Beyotime生物科技、江苏、中国)。蛋白质提取变性并受10%钠十二烷基sulfate-polyacrylamide电泳(sds - page, Beyotime生物科技、江苏、中国)。电泳后,蛋白质被转移到一个聚乙二烯二氟化物(PVDF)(美国Billerica的微孔,MA)膜。5%脱脂牛奶是用来阻止膜在室温下2小时然后孵化主要抗体(TREM2,进气阀打开,Arg-1;ABclonal生物技术,湖北,中国)一夜之间在4°C。与TBST洗后,膜与二次孵化抗体(Beyotime生物科技、江苏、中国)在室温下1 h。捕获的图像使用奥德赛红外荧光成像系统(奥德赛,LI-COR生物科学、林肯、NE、美国)。

2.8。免疫组织化学检测

免疫组织化学染色(包含IHC)进行检查进气阀打开,Arg-1蛋白表达在小鼠海马CA1区(如前所述)(17]。海马CA1日冕部分是孵化主要抗体伊诺和Arg-1 (ABclonal生物技术1:200年,湖北,中国)一夜之间在4°C。然后,与二次孵化的部分抗体(Beyotime生物科技、江苏、中国),紧随其后的是核复染色与DAPI染色(σ1:1000年,圣路易斯,密苏里州,美国)10分钟。显微镜(奥林巴斯、东京、日本),执行和图像得到40 x。所有包含IHC实验,控制部分没有主要的抗体被经常使用。

2.9。尼氏小染色

尼氏小染色是用来检测神经元损伤之前报道18]。三个海马CA1日冕部分在不同深度成像对于每一个鼠标,和三个字段的海马体在每个日冕部分被随机选择进行定量分析。神经元与完整的形态和暗紫色核被确认为神经元尼氏小staining-positive,和尼氏小staining-positive神经元的数量是在显微镜下计数(奥林巴斯、东京、日本)的观察者对实验小组也不清楚。数据的尼氏小staining-positive海马神经元的数量。

2.10。统计分析

所有数据被表示为 。微波加工数据分析双向重复测量方差分析(方差分析)。和其他数据分析单向方差分析之后,图基事后测试。统计测试进行使用统计软件SPSS 22.0版(SPSS Inc .,芝加哥,IL),和 被认为是显著的差异。

3所示。结果

3.1。TREM2是VD的调节在一个小鼠模型

为了研究期间TREM2 VD发病机理中的作用,我们第一次发现时间的TREM2表达VD的小鼠模型。我们检查了TREM2基因和蛋白质水平使用rt - pcr和免疫印迹,分别。TREM2的mRNA水平调节VD大鼠模型海马的,和TREM2 mRNA的高峰发生在手术后三天(图1(一))。TREM2蛋白质水平,符合mRNA表达水平,显示了类似的模式(图1 (b))。在一起,这些结果表明,TREM2 VD的发病机制。

3.2。TREM2过度变弱在VD大鼠认知障碍

确定TREM2的治疗潜力,使用的慢病毒载体,编码TREM2 VD大鼠侧脑室和微波加工测试进行慢病毒注射后4周。无统计差异在游泳速度在三组( ,图2(一个))。相比LV-control VD老鼠时,老鼠LV-TREM2 VD减少逃脱延迟在收购训练阶段( ,图2 (b))。在调查试验阶段,象限时间( ,图2 (c))和通过象限时间( ,图2 (d))增加。

3.3。TREM2过度修改在VD大鼠小胶质细胞表型

小胶质细胞根据其表型中扮演不同的角色在许多疾病包括VD的进展。人们普遍认为,M1表型小胶质细胞发挥促炎作用,而M2表型小胶质细胞发挥抗炎作用。为了检测TREM2在小胶质细胞表型的影响,我们用免疫组织化学和免疫印迹检测M1小胶质细胞标志物的表达伊诺和M2microglia标记Arg-1 TREM2超表达在VD老鼠。显示在图3,TREM2超表达显著降低伊诺的蛋白质含量和蛋白质含量增加了Arg-1 ( ,数据3(一个)- - - - - -3 (e))。

3.4。TREM2过度减毒在VD大鼠炎症反应

检查TREM2过表达对炎症反应的影响,促炎介质的mRNA水平(il - 1β、il - 6和TNF -α),抗炎介质(il - 4、il - 10和TGFβ)、趋化因子和细胞因子(MIP-1αMCP-1)用rt - pcr在VD老鼠。促炎介质和抗炎介质被认为是M1和M2表现型小胶质细胞的分泌物,分别。我们发现TREM2超表达显著下调mRNA水平的促炎介质( ,图4(一)),而它显著调节mRNA水平的抗炎介质( ,图4 (b))趋化因子和细胞因子( ,图4 (c))。

3.5。TREM2过度阻止神经元损失VD老鼠

海马神经元的损失与认知障碍相关。为了检测神经元损伤,我们观察海马神经元尼氏小染色。显示在图5,TREM2超表达显著减弱VD大鼠的海马神经元损失( ,数据5(一个)和5 (b))。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们的研究结果表明,TREM2基因和蛋白质水平调节VD大鼠的大脑中与虚假的老鼠相比,表明TREM2可能参与VD的发病机理,这是符合我们之前的研究(10]。进一步的调查显示,TREM2过度变弱认知赤字和神经元的损失。此外,TREM2调节炎症因子的释放可能通过修改小胶质细胞表型,这可能部分解释TREM2对认知障碍和神经保护作用的损失在VD的小鼠模型。据我们所知,我们目前的研究首次阐明的重要作用TREM2-mediated小胶质表型极化和炎症反应在VD的发病机理。

越来越多的证据表明,炎症是一个主要的贡献者在许多神经系统疾病包括VD的发病机制。神经炎症在VD的特点是高水平的炎症介质释放活化的小胶质细胞(19]。在动物研究中,太阳和他的同事们发现,Rehmannioside可以减弱认知缺陷与VD大鼠通过减少促炎细胞因子的释放,包括TNF -α,il - 1β,il - 6 (20.]。其他药物,如白藜芦醇,大麻素受体激动剂,和香草酸,也能发挥神经保护作用不同的VD动物模型通过减少炎症反应(21- - - - - -23]。有趣的是,研究表明,针灸,中药治疗,也可以改善认知功能(通过减少神经炎症24]。上面的动物研究表明,炎症参与血管性痴呆的发病机制。除了动物模型,炎症的重要作用VD的发病机制也在临床研究中被发现。我们之前发现幽门螺杆菌可能加重动脉粥样硬化和VD患者认知障碍通过增加血清炎症介质水平(25,26]。虽然在VD炎症的作用已被广泛报道,其上游和下游的机制尚未完全阐明。

最近,一些研究显示,TREM2参与多种神经系统疾病的炎症病理27,28]。一项研究表明,LPS-treated APP / PS1转基因小鼠TREM2水平降低,增加TLR4的水平,表明TLR4 / TREM2可能是一个潜在的广告之间的联系和系统性炎症和TREM2可以作为一个潜在的治疗目标治疗全身炎症在广告29日]。另一项研究显示,TREM2抑制TNF -的激活α-诱导炎症反应通过p38通路(类风湿性关节炎30.]。此外,任等人的研究表明,TREM2帕金森病的神经保护作用,减少神经炎症和多巴胺神经元的凋亡31日]。综上所述,TREM2可能是炎症的上游调节多种神经系统疾病。

神经炎症主要是由小胶质细胞,是中枢神经系统的先天免疫细胞,在大脑的许多方面发挥核心作用的新陈代谢和生理(32]。活化的小胶质细胞有两种主要类型:促炎M1表型和抗炎M2表型。不同激活状态的小胶质细胞分泌细胞因子的完全不同的数组。一方面,小胶质细胞通过分泌促炎细胞因子引起的神经元损伤,另一方面,他们通过释放抗炎介质执行有利影响。因此,小胶质细胞被认为是一把双刃剑。近年来,TREM2和小胶质细胞之间的关系(引起了人们广泛的关注33]。一项研究发现,TREM2修改小胶质P301Sτ转基因小鼠表型(34]。另一项研究证明解决方案TREM2对减毒淀粉样病变及相关毒性,表明TREM2体内起神经保护作用,可作为治疗目标探索广告(35]。一项研究发现,TREM2有可能维持内皮细胞内稳态小胶质受体和信号中心,显示一个潜在的免疫反应和血管疾病之间的联系(36]。然而,TREM2-mediated神经炎症参与VD的发病机制尚未之前报道。

在我们之前的研究中,我们发现血清可溶性TREM2的表达和血清可溶性TREM2水平下降是一个独立的危险因素在VD患者认知障碍(10]。然而,我们目前的研究结果表明,基因和蛋白质水平的TREM2高架在VD模型小鼠。这两个看起来相互矛盾的结果。我认为有两个原因不同。一个是不同时期的炎症。急性炎症被认为是对人体的保护作用,而慢性炎症被认为是有害的(8]。炎症在VD患者大多是在慢性阶段,而在VD大鼠炎症急性期。在VD大鼠的急性炎症阶段,TREM2水平较高可能是有机体的自我保护机制。另一种是不同的分子结构和本地化。解决方案TREM2 (sTREM2)是一种蛋白水解的产物TREM2释放到细胞外空间,可以检测到血清(37]。假设sTREM2的总量和TREM2是常数,sTREM2之间可能存在一定的动态平衡在血清和TREM2脑实质。这两个差异可能部分解释了相互矛盾的结果。在未来的研究中,我们将检测水平的sTREM2 VD小鼠的外周血和调查的不同角色sTREM2和TREM2 VD的发病机理。

5。结论

综上所述,在目前的研究中,我们提供新的证据表明TREM2过度变弱认知障碍和神经损失通过调节活化的小胶质细胞的表型,减少炎症反应。这些发现揭示TREM2在VD的发病机制的作用,表明TREM2可能代表一个有前途的VD的新目标。TREM2和VD的关系,如果未来的大型多中心研究,证实了可能有重要的临床和治疗的影响。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

王谦和杨Weixia贡献了同样的工作。

确认

作者感谢中心实验室,泰安城市中心医院,山东第一医科大学和山东医学科学院,为宝贵的援助。我们也向那些优秀的同事道歉纸不能引用由于空间的限制。这项工作是支持由山东医疗卫生科技发展基金(2018 ws147)和泰安科技发展基金(2018 ns0162)。

引用

1. j·t·奥布莱恩和a·托马斯“血管性痴呆。”《柳叶刀》,卷386,不。10004年,第1706 - 1698页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. y, r·崔问:Wang k . Lu和赵y, y . Liu“尿酸与血管性痴呆在中国人口,”大脑和行为,7卷,不。2篇文章e00617 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. y,问:王,z, j .杨张x, y赵,“保护作用的高压氧治疗血管性痴呆患者认知功能,“细胞移植,28卷,不。8,1071 - 1075年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. l, m, y傅et al .,“中国痴呆:流行病学、临床管理和研究进展,”《柳叶刀神经病学,19卷,不。1,第92 - 81页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. t . k . Ulland和m .报摊”TREM2——小胶质生物学和阿尔茨海默病的关键球员,”自然评论。神经学,14卷,不。11日,第675 - 667页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. y . h .郑b . Cheng Li x, x,, y . w .张“TREM2在阿尔茨海默氏症:小胶质生存和能量代谢,”老化神经科学前沿,10卷,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. t . l .钟x f . Chen王et al .,“可溶性TREM2诱发炎症反应,增强小胶质生存,”《实验医学杂志》上,卷214,不。3、597 - 607年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. c . Cervellati a . Trentini a Pecorelli, g . Valacchi”在神经系统疾病炎症:薄大脑和边缘之间的界限,”抗氧化剂和氧化还原信号,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. l·波里诉De朱莉f .广场et al .,“可逆”的具有挑战性的诊断血管性痴呆:脑淀粉样angiopathy-related炎症,”神经免疫学杂志,第338卷,第577109页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 问:小王,y, c .气a . Liu和y赵,”协会研究血管性痴呆的血清可溶性TREM2中国汉族人口,”国际神经科学杂志》上,2020年,页1 - 5。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. r·锡拉库萨d . Impellizzeri m . h3环境et al .,“抗炎和神经保护作用的Co-UltraPEALut血管性痴呆小鼠模型,”神经学前沿,8卷,p。233年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 吴y徐问:王z, et al .,“氯化锂的影响衰减的认知障碍在实验低血糖症的老鼠,”大脑研究公告卷,149年,第174 - 168页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. x朱、王,l . Yu et al .,“HDAC3负调节空间记忆在阿尔茨海默病小鼠模型,”衰老细胞,16卷,不。5,1073 - 1082年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 朱y曹、徐h . y . et al .,“ADAMTS13保持脑血管改善于病理学完整性,”公共科学图书馆生物学,17卷,不。6篇文章e3000313 2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. d . y,问:Wang李et al .,“保护作用的氯化锂对hypoglycemia-induced凋亡神经元PC12细胞,”神经科学卷,330年,第108 - 100页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. L.-Y。张,j .锅m . Mamtilahun et al .,“小胶质细胞恶化白质损伤通过补体C3 / C3aR通路低灌注后,“开展,10卷,不。1,第90 - 74页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. w .广域网,c·张,m . Danielsen et al .,“EGb761改善认知功能和调节炎症反应在APP / PS1鼠标,“实验老年学卷,81年,第100 - 92页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. G.-H。田,s。道,M.-T。Chen等人“电针刺激治疗减轻中央卒中后疼痛通过抑制大脑神经元细胞凋亡和异常的星形胶质细胞的激活,“神经可塑性卷。2016年,14页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. h . Ben-Ari t . Lifschytz g .狼et al。“大脑白质病变、炎症和认知功能的小鼠模型脑灌注不足,“大脑研究卷,1711年,第201 - 193页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 沈m .太阳,x, y,“Rehmannioside变弱认知赤字与血管性痴呆(VD)大鼠通过抑制氧化应激,炎症和细胞凋亡,”生物医学和药物治疗,第120卷,第109492页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. s . s . Gocmez t·d·Şahin y Yazir et al .,“白藜芦醇可以防止认知赤字衰减氧化损伤和炎症在糖尿病链脲霉素诱导的血管性痴呆大鼠模型,”生理与行为卷,201年,第207 - 198页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. s e . Khoshnam a . Sarkaki m . Rashno和y .法”记忆缺陷和海马炎症反应在脑灌注不足和再灌注在雄性老鼠:香草酸的神经保护作用,”生命科学卷,211年,第132 - 126页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. h . d . p . Wang, k .康问:林,s . h . Su和j·海,“大麻素受体激动剂的潜在保护作用WIN55,212-2认知功能障碍与自噬和炎症的抑制有关血管性痴呆的实验模型,”精神病学研究卷,267年,第288 - 281页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. S.-Q。杜,X.-R。王朱w . et al .,“针灸抑制TXNIP-associated氧化应激和炎症在血管性痴呆大鼠减弱认知障碍,”中枢神经系统神经科学和治疗,24卷,不。1,39-46,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. y, y . Liu问:Wang r·崔k . Lu和y赵,“关联_Helicobacter pylori_感染和颈动脉粥样硬化患者血管性痴呆,”神经科学杂志》上卷,362年,第77 - 73页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. y, y . Liu问:Wang r·崔和y赵”是幽门螺杆菌感染的关键风险因素血管性痴呆吗?”国际神经科学杂志》上,卷126,不。10日,899 - 903年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. t·r·杰伊·v·e·冯·Saucken, g . e . Landreth“TREM2在神经退行性疾病,”分子神经退化,12卷,不。1,56页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. t .江,j . t . Yu x c .朱和l . Tan“TREM2在阿尔茨海默氏症,”分子神经生物学,48卷,不。1,第185 - 180页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m . j .周w . Yu, x, y, y . Lu,”失衡的小胶质TLR4 / TREM2 LPS-treated APP / PS1转基因老鼠:一个潜在的阿尔茨海默氏症和系统性炎症之间的联系,“神经化学研究,44卷,不。5,1138 - 1151年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 黄s h . g . w . Liu j·h·李et al .,”表达对肿瘤坏死因子- TREM-2及其抑制的影响α通过抑制诱导炎症呈synoviocytes p38途径激活,“临床与实验风湿病学,36卷,不。2、185 - 194年,2017页。视图:谷歌学术搜索
31. 郭m . Ren y、x魏et al .,“TREM2超表达减弱神经炎症和保护多巴胺能神经元在帕金森病实验模型,”实验神经学卷,302年,第213 - 205页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 徐,j ., a .邵j . h . Zhang和j .张“胶质细胞:缺血性中风的免疫反应的作用,“免疫学前沿2020年,卷。11日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. k .姚明和H.-b。祖茂堂,“小胶质极化:小说的治疗机制对阿尔茨海默氏症,”Inflammopharmacology,28卷,不。1,第110 - 95页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 江t、y . d .张问:陈et al .,“TREM2修改小胶质P301Sτ转基因小鼠表型,并提供神经保护,”神经药理学卷,105年,第206 - 196页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. l .钟y, r .卓et al .,“可溶性TREM2改善病理表型调制小胶质功能在一个阿尔茨海默病模型,”自然通讯,10卷,不。1,p。1365年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. g . Carbajosa k Malki:无法无天的et al .,“Trem2在小胶质细胞的缺失可导致小鼠大脑细胞coexpression网络大面积中断,”神经生物学衰老的卷,69年,第166 - 151页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. l .钟和x。陈,“新兴角色和治疗潜在的可溶性TREM2阿尔茨海默氏症,”老化神经科学前沿2019年,卷。11日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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