视网膜内网状层突触镜子初级视觉皮层的灰质厚度与淀粉样蛋白增加β负载在早期阿尔茨海默氏症

文摘

视网膜可以作为公认的窗口突触的神经病理学在阿尔茨海默病(AD)损失。在这里,我们调查synapse-rich层与层由核/细胞体在早期阶段的广告。此外,我们检查视网膜变化和分子之间的关联和结构皮层损伤的标志。我们招募了20 AD患者和17名健康对照组(HC)。结合光学相干断层扫描(OCT)、核磁共振(先生)和正电子发射断层扫描(PET)成像,我们测量视网膜和初级视觉皮层(V1)厚度,连同V1淀粉样蛋白β(一个β)保留(c[11]加以PET示踪剂)和神经炎症(c [11] -PK11195 PET示踪剂)。我们发现V1 amyloid-binding潜力,增加的表现存在的缺失。尽管厚度变化仍然缺席,我们发现了一个积极的协会之间的synapse-rich内网状层(IPL)和V1的广告。这个retinocortical相互作用可能反映了突触功能的变化造成的β沉积,造成早期视力丧失。

1。介绍

阿尔茨海默氏症的特征是出现异常的细胞外β有毒沉积物引起突触功能障碍,由于小胶质细胞激活,假定的神经炎症和神经损失(1- - - - - -6),通常导致进行性脑萎缩。

病理学在视网膜上的影响以及广告的视觉系统的其他部分仍被理解(7]。事实上,随着大量的认知和神经精神症状,视觉抱怨经常被报道在这种情况下(7- - - - - -12)包括对比和色彩敏感的损失(13- - - - - -17视野缺损],[18,19)和赤字形状从运动的感觉20.- - - - - -23]。

这样的视觉障碍之前归因于视觉皮层损伤,包括V1和视觉联想地区(24- - - - - -27]。然而,最近,有人建议,视网膜的神经的数量也受到类似的病理生理机制(28- - - - - -30.),即使没有视觉皮质萎缩(12,31日]。

作为中枢神经系统(CNS)的一部分,视网膜与大脑,共享多个特性方面的发育发展,解剖学和功能(32- - - - - -35]。这些相似之处以及视觉变化观察到患者视网膜神经退行性疾病有合理的建议可以作为一面镜子来评估大脑的变化(10,36- - - - - -38]。事实上,广告的病理特点,即。神经元的损失,β斑块和神经元纤维缠结的hyperphosphorylationτ蛋白(pTau),也被发现在视网膜上28,39- - - - - -43]。

然而,尽管大脑和视网膜之间的相似之处,也存在重要的生物差异,涉及的发现早期疾病生物标志物;一些视网膜功能尤其容易调查,特别是synapse-rich层的存在。在视网膜神经元细胞体组织在特定层,而丛状层专门致力于使不同类型的神经元之间的突触连接(评论,看到胡恩et al。44),因此synapse-rich和核/细胞层可以很容易地和独立地评估。例如,GCL(神经节细胞层)包含神经节细胞的身体和流离失所的无长突细胞(45],IPL和突触连接视网膜神经节细胞密集,无长突细胞和双极细胞(44]。这允许测试突触机制与细胞的优势丧失,因此可能会让检测微妙的初始变化树突完整性的原则,突触的损失可能会先于细胞损失(46),更容易发生在患者早期的广告。

事实上,证据神经递质变化,结构改变,和其他生化标记支持的假设广告表示,至少在开始阶段,synaptopathy [47,48]。相当多的证据表明,大量的神经细胞死亡发生之前,有突触功能障碍是由低聚物的组件的一个β蛋白质在海马体中,第一个大脑结构受到疾病的病理机制(46]。值得注意的是,这种早期突触失去完整性已经证明在视网膜上的一个广告小鼠模型(49),以及在眼部神经退行性疾病50]。因此,视网膜可能代表一个优秀的目标检测早期神经病理机制更快,直接,和具有成本效益的方式,使用在活的有机体内眼睛成像技术,比方法来评估相同的大脑机制。

现有工作解决的结构性变化广告,使用10月,主要集中在两个RNFL(视网膜纤维层)和GCL和争议仍8,31日,51- - - - - -57),即差异只能出现在疾病的晚期58]。

在目前的研究中,我们旨在利用突触的存在与视网膜细胞body-rich层广告是否会影响不同的层,与健康对照组相比,与完整性V1-the视觉区域,主要从视网膜接收输入。为此,我们测量在V1β水平通过c[11]匹兹堡化合物B(加以),存在使用c [11] -PK11195放射性示踪剂,通过皮质厚度和神经元损失分析。关于视网膜,我们研究了结构完整性的4层,2由synapses-IPL OPL(外网状层)——2由细胞bodies-GCL(神经节细胞层)和INL(内部核层),视网膜内的层接近大脑。

考虑到大量的证据表明突触损失是广告最早的病理变化之一,我们假设synapse-rich层更好地反映大脑皮层状态,考虑到早期的广告样本。

我们所知,目前的工作是第一个调查一个显式的V1和视网膜疾病的形态学和分子之间的关联完整性的广告。考虑到视觉皮层的相对作用的不确定性或视网膜视觉赤字观察到在这个人口,它是至关重要的研究结构和潜在的常见疾病机制的关系。

2。方法

2.1。参与者

共41本研究受试者招募。我们包括20 AD患者可能的诊断支持生物标志物(CSF和PET-PiB)在轻度疾病的阶段,根据临床痴呆评定( )。患者在Coimbra的大学医院的神经内科。广告的诊断标准是基于精神Disorders-fourth版的诊断与统计手册(DSM-IVTR) [59)和美国国家神经和交际障碍和Stroke-Alzheimer病和相关疾病(NINCDS-ADRDA) [60]。全面的神经心理学评估电池管理,包括(1)认知工具细微精神状态检查(MMSE)和葡萄牙规范数据(61年,62年),《蒙特利尔认知评估(MoCA) [63年,64年),和一个全面的神经心理学电池与规范数据为葡萄牙人口(片断)65年]探索记忆和其他认知域。

我们认为患者病情稳定,无急性重大事件或最近/接受药物的变化;我们定义这是排除标准眼科并发症或神经/精神疾病以外的广告或CT或MRI的重要血管的负担(大cortico-subcortical梗塞;广泛的皮层下白质病变优于25%;uni -或双边丘脑缝隙;缝隙的头尾状核;超过2可见)(8)(60]。

在目前的研究中,我们选择广告支持的患者可能的诊断生物标记(脑脊液(CSF)或PiB-PET)。截止值用于我们实验室目前的研究和应用是580 pg / mLβ_1-42,0.068β₄₂/一个β₄₀250 pg / mLτ,37个pg / mL pTau181(表1)。

21个人匹配的对照组由年龄、教育、和性,从社区,没有历史的中枢神经系统,神经发育,或精神障碍。这一组也提交给认知评估和显示没有明显的记忆(主观记忆投诉调查问卷-投诉 )(66年,67年),有一个正常的一般认知状态测试的美国华人博物馆( (SD), ),有保存日常生活活动(劳顿和布罗迪规模 ;为 )(68年,69年,没有证据表明中度或重度抑郁症状(30-item GDS-30老年抑郁量表, )(70年,71年]。

所有的受试者都接受PET成像(11 c)加以和c [11] -PK11195放射性示踪剂在两个不同的访问的最大间隔1个月。加以积极是由一位经验丰富的核医学医师,他同时认为视觉区域SUVR(标准吸收值比率)分析和自制的支持向量机分类器的输出。这些图像的视觉分析是基于区域的重点额叶皮质,壁/楔前叶皮层,颞叶皮层,前和后扣带皮层,基底神经节和枕叶皮质区。

对照组的四个方面,我们发现加以积极,日益频繁的发现,这导致他们排斥,虽然执行的认知测试是在正常范围内。

没有参与者有眼部疾病的历史,和所有被提交给一个全面的眼科检查,保证没有视觉的并发症,其中包含与斯内伦视力表视力评估,眼部紧张,裂隙灯活组织镜检查,10月成像。我们只涉及科目与正常或矫正到正常视力( ),屈光不正±5度之间,没有显著改变的视神经盘或斑点。此外,我们考虑排除标准青光眼家族史,或任何其他遗传性眼科疾病和糖尿病或其他系统性疾病可能影响眼睛。

这项研究是医学院伦理委员会的批准,Coimbra的大学。所有受试者自愿参加,给他们通知书面同意在这项研究中,赫尔辛基宣言的原则后,澄清后的性质和可能的影响研究。

2.2。视网膜成像

从眼睛的视网膜成像数据获得的光学相干断层扫描通过卷HD-OCT系统(卡尔蔡司Meditec制造有限公司、都柏林、钙、美国)黄斑立方体 协议,由一个有经验的技术员(总部)。这个协议获得的数据通过一个6毫米方格网集中在128年的中央通过收购一系列水平快线,每个由512 a, 5的轴向分辨率μm。

2.3。先生成像

大脑结构数据是使用全脑的方法,用相控阵12-channel鸟笼线圈,在西门子Magnetom蒂姆三3特斯拉扫描仪(西门子、德国慕尼黑)。对于每个参与者来说,一个高分辨率的t1加权三维磁化准备收购快速梯度回波(MPRAGE)收购,收购用以下参数: 立体像素分辨率,重复时间(TR) 2530 ms,回波时间(TE) 3.42 ms,视野(FOV) 。解剖序列由176片,一个翻转7°角,倒置1100毫秒的时间。

2.4。PET成像

(11 c)加以宠物和c [11] -PK11195宠物收购进行使用飞利浦双子座GXL PET / CT扫描仪(荷兰飞利浦医疗系统,最好)。收购由动态三维的PET扫描整个大脑(90片,2毫米片采样)和低剂量脑部计算机断层扫描(CT)扫描,衰减校正。动态(11 c)加以宠物图像由24帧(总持续时间90分钟:37帧: )和动态c [11] -PK11195 22帧的图像(总持续时间60分钟: )。(11 c)加以宠物或c [11] -PK11195宠物图像采集会议开始后立即静脉丸注入大约555兆贝可(11 c)加以或370兆贝可(11 c) -PK11195。减少头部运动,病人的头被限制用软弹性带。的PET图像重建 矩阵,2毫米各向同性体元维度,使用卤RAMLA算法(飞利浦PET / CT双子座GXL)衰减和散射校正。

2.5。皮质厚度的评估

大脑成像处理是在SPM12进行软件(维康基金会神经造影中心的神经病学研究所,伦敦大学学院,伦敦,英国)在其计算解剖学工具箱(CAT12) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/cat/),它允许全自动皮层分割和皮质厚度测量。

解剖图像首先调整到AC-PC平面,然后自动纠正以减少强度变化引起的磁场和RF-field尺度。,自动皮质体积分割空间的白色matter-grey物质(WM-GM)和灰色matter-cerebrospinal流体(gm - csf)边界进行依赖先验概率组织地图,分配到每个体素值代表的比例相应的组织类型(72年]。

空间标准化,受试者的大脑对齐标准MNI模板,诉诸高维登记DARTEL算法在SPM (73年]。结束时自动分割过程中,平滑的标准化通用地图应用了15毫米各向同性高斯内核;数据集被提交到适当的完全自动化的基于projection-based厚度厚度测量方法,所述的(74年]。这个方法创建一个正确的皮质厚度图和中央皮质表面在一个步骤。随后的分析在表面空间,它允许reparametrize表面网格在球面映射到一个共同的坐标系统,改善个人主体的地区之间的对应关系。

此外,CAT12工具箱允许ROI-based平均厚度值的评估依赖于内表面地图(75年]。我们使用了ROI-based值提供的人类连接体项目(HCP)的多通道分割(76年)表面地图,包括解剖学上划定V1(见图1)。ROI-based厚度测量提取每一个主题,然后进口通过SPSS进行进一步的统计分析。

2.6。视网膜厚度评估

10月数据集进行自动分割程序使用爱荷华州的参考算法软件(版本4.0.0,视网膜图像分析实验室,爱荷华州研究所生物医学成像,爱荷华州的城市,IA,美国)(77年- - - - - -79年),提供分割的视网膜神经纤维层(RNFL),神经节细胞层(GCL)、内网状层(IPL),内部核层(INL),外网状层(OPL),外核层(筒)内段/外节结(是/ OS),外节(OS),外节感光/ RPE复杂(超载比)和视网膜色素上皮(RPE)。在这项研究中,我们专注于单个层# OPL(见图2)。

每个128 B-scans和5层表面视觉检查,以检查分割的质量。手动修正算法进行以防明显的失败。随后,各自的界定之间的距离(像素点)表面为每一层的厚度,乘以体素的大小在那个方向。这些测量软件提供的基于体素的数量和成像深度。

我们集中在中央视力因中央放大呈现在V1,并给予更高的证据参与的中央视力疾病(13,80年,81年]。每个黄斑层的厚度是计算从整个区域的平均直径3毫米的圆形地图集中在视网膜中央凹坑,对应内部黄斑标准EDTRS图表和一个偏心环9.4°。

2.7。PET成像预处理和定量分析

和图像使用的所有帧动态获得的宠物被用来估计(11 c)之间的刚性变换加以宠物图像空间或c [11] -PK11195宠物图像空间,每个参与者的T1 MRI解剖空间,使用3 d-slicer软件(版本4.8.1,大脑注册工具,http://www.slicer.org)。

个人MRI扫描被空间规范化SPM12 MNI模板使用DARTEL算法。

c[11]的voxel-level定量分析加以宠物图像和c [11] -PK11195宠物图像是MNI空间使用内部由软件实现。个人(11 c)加以标准摄入值比率(SUVR)地图计算加法voxel-level从40到70分钟接受信号,从个人的和除以平均信号参考地区,在小脑灰质(基本上没有小脑的小脑总花梗)[82年- - - - - -84年]。个人(11 c) (BP -PK11195绑定的潜力_ND)地图生成使用MRTM2(多重线性参考组织模型2)(85年]。参考区域由算法决定SVCA4(监督聚类分析有4类:灰质没有特定的绑定,白质,血液,灰质与特定的绑定)(86年),选择一组灰质压显示时间曲线代表的动力学活动正常灰质没有c [11] -PK11195特定的绑定。

提取(11 c)加以吸收和c [11] -PK11195 BP_ND在V1,我们还采用了CAT12工具箱,后一个类似的过程,一个用来测量V1厚度值。对于每一个参与者,我们首先在本地空间每个宠物卷数据集映射到各自的个人表面,创建在皮质厚度测量过程中,然后,我们使用HCP ROI-based值的多通道分割提取76年)表面地图,包括解剖学上划定V1(图1),同样的用于皮质厚度测量。平均值(11 c)加以吸收和c [11] -PK1119 BP_ND在V1提取两个半球每个主题。

3所示。统计分析

二十mild-stage广告amyloid-positive患者和17 amyloid-negative HC被认为视网膜和大脑皮层的分析。数据正常使用Shapiro-Wilk测试评估后, - - - - - -测试未配对样本或非参数版本和Mann-Whitney测试被用于人口数据的群体间的比较。

平均的值(11 c)加以吸收,c [11] -PK11195 BP_ND,在V1和厚度估计为每个参与者在两个半球。关于视网膜平均厚度值的两只眼睛是计算每个分析黄斑层。Independent-samples - - - - - -测试计算的群体间的比较视网膜层厚度和V1-measured生物标志物,Mann-Whitney例外的OPL厚度测试使用,鉴于nonnormality数据。,之间的偏相关分析(厚度、视网膜厚度和V1-driven措施β加载和小胶质细胞激活)计算每组识别可能的视网膜皮层AD-related生物标记和完整性之间的关联,控制了年龄。

与IBM SPSS数据分析进行统计(22.0版本),和GraphPad棱镜(6.0版)是用于图和坡度分析。测试进行了双尾和一个阈值 用于统计意义。

4所示。结果

关于人口的数据,没有区别在年龄、性别、或教育团体之间被发现,而认知能力评估的结果(MoCA)组之间明显不同,如预期(表2)。损坏电池证实,记忆赤字超过截止在几乎所有的病人(95%),与执行功能(70%)、语言(40%)、建设性(25%),和计算赤字(20%)。

所有变量的值包含在分析中描述表3。Independent-samples - - - - - -关于V1测试并显示组间显著差异(11 c)加以吸收(见图3)。这表明淀粉负荷已经影响V1,尽管整体保存厚度。没有证据表明重大发现神经炎症和评估[11 c] -PK11195 BP_ND。

重要的证据β负载在视觉通路厚度没有显著差异评估和概念是一致的,我们的广告病人处于初期阶段。

然后我们被问及偏相关分析(纠正),执行研究视网膜之间的关系和V1,可以确定不同的病人和控制模式。结果显示IPL和V1厚度之间的正相关关系在广告组(IPL: , ,Bonferroni纠正为多个比较(图)4),而没有发现显著的关联与其他层(GCL: , ;INL: , ;OPL: , )。考虑HC组之间没有显著相关性可以发现V1和视网膜层的厚度。尽管重大structural-structural相关性,没有明显的结构分子之间的相关性被发现视网膜和V1。

因为我们发现V1已经积累的证据β,目标突触在早期,这种正相关可能表明最初的突触AD-related IPL的变化,这是一个特别synapse-rich地区在视网膜上积累淀粉样蛋白在动物(87年)和人(40]。这些协会让我们表明,这一层可能作为生物标志物评估以来,广告AD-related视网膜突触变化更快,直接,和具有成本效益的方式,使用体内成像技术,比方法来评估相同的大脑机制。

5。讨论

在目前的研究中,我们测试是否在早期阶段的广告,不同的疾病的神经病理机制影响视网膜层的完整性与不同的突触或细胞体优势/核患者和健康对照组之间,年龄,教育,和性别匹配的。我们寻求structure-structure协会(通过计算局部相关性)在视网膜和大脑皮层,而评估假定的疾病的生物标志物V1-cortical厚度、神经炎症,β负载。

有趣的是,病人提出了更高水平的广告β在V1控制相比,但没有证据表明存在炎症。相对保持结构的完整性,我们的结果进一步表明相对早期疾病的阶段。重要的是,V1厚度之间的正相关和中央IPL具体广告组中发现,暗示眼睛和大脑之间的关系的存在β加载即使神经元损失并不明显。

这一层由突触之间惊人的协会(IPL),靠近皮层,V1,显示初始突触改变的疾病。这是一个有趣的发现之前考虑动物研究提到IPL作为疾病的潜在生物标志物(49]。

考虑到目前发现在广告研究中,即揭示异常沉积的证据β突触功能障碍,导致最初进化后方神经炎症和神经损失(46,47),我们建议在疾病的早期阶段,V1开始遭受异常积累β,检测神经炎症或神经损失之前,这解释了这个地区结构之间的联系和黄斑层突触丰富。这种模式的早期损失符合累积报告表明初级视觉皮层后的地区之一受到疾病的病理生理机制的影响,也就是说,神经原纤维缠结的(非功能性测试),神经炎的斑块(NP)和病变负载(88年- - - - - -90年]。

此外,由于我们研究两个突触层(IPL和OPL),这一事实的联系仅限于IPL可以归因于这样一个事实,这一层是一个接近大脑,起初可能痛苦,至少部分,从逆行V1恶化的影响。

虽然视觉赤字是最早的广告的表现(11),很少有专门研究解决V1。然而,一个功能研究发现视野图组织的变化和人口接受V1的实地测量病人在两个广告。此外,其中一个科目没有V1表面积的变化,而其他显示减少表面积在最中央V1的视野,而外围区域显示了相反的模式,相比控制(81年]。

关于视网膜,各种研究进行了评估其显微结构的变化但结果仍然是矛盾的8,30.,53,58,91年- - - - - -93年]。尤其值得一提的是,一项研究表明,RNFL和GCL减少广告样本,而外层没有显示显著差异(94年]。此外,GC-IPL收缩被发现在所有黄斑象限在广告以及轻度认知障碍(MCI)组95年]。反过来,另一项研究发现没有区别GC-IPL厚度与对照组相比,广告(96年),类似于我们的结果。同样,最近的一项研究在一个早发性AD患者样本的厚度没有显著差异的7层分段,包括GCL, IPL, INL, OPL这组相比控制(54]。

因此,与我们的工作相比,大多数的研究评估患者的轻度到中度或严重阶段的疾病和没有信息β沉积在广告和对照组。因此,因为广告是由进步神经退化,这将是预期更高的结构完整性衰变在以后的阶段,主要是在层神经元由细胞体,神经所引起的损失,与突触相比损失主要在最初阶段。

最近,一些研究调查了视网膜神经元的变化是否与其他形式的结构性变化,如连接与MRI评估。尤其是我们组的工作是发现一个重大INL和白质完整性之间的关系(轴向扩散系数)的皮层区域,包括大片的视觉系统(光学辐射,胼胝体压部)(97年),提供独立的证据retinocortical关联。其他研究寻找CG-IPL之间的关联和皮质完整在三个不同的组。结果表明,GC-IPL收缩较小的通用卷和WM微观结构有关健康的参与者在一些地区,即在枕叶皮层和小脑。反过来,没有发现协会MCI或广告组(96年]。最近发表的一项研究,我们小组还发现retinocortical协会在健康老化98年]。

最后,通过核磁共振成像的视觉评定分数皮质萎缩,相关广告和对照组之间总黄斑厚度和壁萎缩报道(54]。这个问题也解决了样品中主要由nondemented参与者的认知能力下降,视神经盘旁RNFL协会和黄斑GCL-IPL厚度与脑通用成交了。减少枕叶和颞叶之间的协会通用卷GC-IPL和视神经盘旁RNFL厚度被发现。此外,由于树突萎缩之前可能发生视网膜神经节细胞的损失,建议GC-IPL可能更敏感的神经变性过程(99年]。

基于这样一种观念,突触是一个初始的目标疾病的病理机制(46],动物研究测试了GCL树突完整性是否会提供一个标记为脑损伤病理淀粉样蛋白的小鼠模型。通过评估动物携带重要认知缺陷造成的皮质沉积β斑块,作者证实,尽管GCL重大损失会缺席,已经出现重大GCL树突萎缩Tg2576老鼠相比,控制。他们建议树突细胞损失和之前变化,因此,患者可能发生在早期的广告。此外,他们提出的假设对于类似GCL退化模式发生在人类的视网膜,IPL将是一个有用的生物标志物的早期检测AD-related神经退化(49]。

直接解决这个问题在目前的工作。我们报告之间存在显著的正相关关系ipl层组成之间的突触连接其他视网膜神经节细胞和树突覆盖V1的广告组没有出现在对照组。因此,我们的发现可能会建议一个可能的微妙的突触/视网膜CG细胞的树突失败可能与初级视觉皮层的完整性。事实上,相当多的证据表明,大量神经细胞死亡之前,有突触功能障碍是由低聚物的组件的一个β蛋白质在某些皮层区域(46,48]。因此,在广告的机制可以调换到视网膜,IPL将一层更容易遭受疾病的初始阶段的变化。

因此,我们建议组织损失在视网膜之前,突触功能和树突形态可能发生的变化造成的β沉积,这可能有助于早期下降的视觉能力所以非常的疾病有关。然而,随着进一步的研究更适合直接检查视网膜突触功能,它仍然是重要的性质来定义广告视觉缺陷的潜在的生物机制。

在目前的研究中,我们可以详细研究阿尔茨海默病的视觉系统通过比较V1测量广告关键特性和通过调查不同视网膜层厚度有明显优势的突触/神经元细胞体。

我们的结果有助于理解AD患者视觉处理途径的变化和未来可能开门工作解决IPL,使用更敏感技术检测突触变化在早期阶段或广告的表现症状之前,所以它可能作为潜在生物标志物用于疾病的诊断和监测。

数据可用性

我们将很高兴分享目前的手稿的数据要求通讯作者。

的利益冲突

作者没有利益冲突的报告。

确认

这项工作是由神经科学Mantero Belard奖2015 (Santa Casa da Misericordia):裁判:mb - 1049 - 2015和基础科学和技术,葡萄牙(UID / NEU / 04539/2013, CEECINST / 00041/2018), COMPETE-FEDER (poci - 01 - 0145 -菲德尔- 007440),MEDPERSYST (poci - 01 - 0145 -菲德尔- 016428),先涛公司2020 (Centro - 01 - 0145 -菲德尔- 000008:BrainHealth 2020), BIGDATIMAGE (Centro - 01 - 0145 -菲德尔- 000016),先涛公司2020菲德尔,竞争。

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