抑制CSF1R减轻缺血损伤通过抑制小胶质细胞M1极化和NLRP3通路

文摘

缺血脑卒中是一种常见的神经系统疾病,严重的炎症反应和神经元死亡。集落刺激因子1的抑制受体(CSF1R),尤其表现在小胶质细胞/巨噬细胞产生神经保护的中风。然而,CSF1R在缺血中风的潜在神经炎症调控效果尚不清楚。在这项研究中,脑缺血中风小鼠模型成立。与Ki20227 C57 / B6J小鼠接种,CSF1R抑制剂,填喂法连续7天前(0.002毫克/公斤/天)建模。Rota-Rod测试和神经行为评分进行评估神经行为功能测试。梗死的面积进行2、3,去除氯(TTC)染色。M1 / M2的mRNA表达小胶质细胞标记被实时PCR进行评估。利用免疫荧光和免疫印迹检测被Iba1和NLRP3通路蛋白的变化。结果表明,神经行为功能改善了停留时间增加Rota-Rod测试和Ki20227治疗组神经行为评分降低。 The area of infarction reduced in Ki20227 group when compared to the stroke group. Moreover, the mRNA expression of M1 microglia markers (TNF-α和间接宾语)下降而M2小胶质细胞标记(il - 10和Arg-1)增加。与此同时,中风和中风+ PBS组相比,Ki20227政府下调NLRP3的表达,激活半胱天冬酶1,NF -κB蛋白Ki20227治疗组小鼠的缺血半影。简而言之,CSF1R抑制剂、Ki20227小鼠缺血脑卒中的重要神经保护作用,机制可能是通过抑制小胶质细胞M1极化和NLRP3 inflammasome途径激活。我们的研究提供了一个潜在的新目标治疗缺血性中风的伤害。

1。介绍

脑缺血性中风仍然是全世界死亡和残疾的主要原因,尽管再灌注治疗的进展。大量实验证据表明小胶质细胞/巨噬细胞的炎症反应脑缺血中风的行为在不同阶段的一个重要组成部分病理学和结果(1]。促炎细胞因子的过度激活,神经细胞死亡,血脑屏障,神经发生破坏共同导致缺血后的脑损伤(2]。

集落刺激因子受体1 (CSF1R)是一类丝氨酸/酪氨酸激酶,尤其表现在小胶质细胞/巨噬细胞和主要负责调节小胶质细胞/巨噬细胞的增殖和分化3]。研究了抑制CSF1R可以调节神经系统功能,发挥神经保护脑损伤通过抑制小胶质激活(4]。短期消除小胶质细胞CSF1R抑制剂,PLX5622,在创伤性脑损伤疾病导致长期的慢性阶段通过NOX2减少神经功能改善和NLRP3 inflammasome-associated神经炎症和持续改善的神经退行性过程(5]。CSF1R抑制剂治疗明显变弱CSF1R激活和最小化小神经胶质细胞增殖水平mRNA的促炎因子,然后提高运动功能(6]。在全球脑缺血,Ki20227 CSF1R的特定抑制剂有效保护神经元的树突棘密度和树突结构从脑损伤7]。和Ki20227可能抑制CSF1R的磷酸化和发挥了重要作用在小胶质细胞激活8]。然而,Ki20227在脑缺血损伤的潜在神经机制尚不清楚。

nod样受体3 (NLRP3) inflammasome扮演着一个重要的角色在神经免疫反应包括microglial-dependent激活。调节NLRP3炎症反应可能是赞成neurofunction改善缺血中风(9]。ATP和快速减少ROS增加和其他各种内源性危险信号引起的脑组织缺血性损伤可能调解的激活NLRP3 inflammasome在缺血中风的病理生理过程10]。免疫细胞包括小胶质细胞可以被突然增加后的炎性细胞因子释放NLRP3 inflammasome清除有关分子模式(抑制)和影响小胶质细胞表型M1 / M2转换后,启动炎症机制缺血中风。例如,高水平的肿瘤坏死因子-α释放激活小胶质细胞M1表型弱势群体在脑组织和神经恢复中风后(11),而小胶质细胞M2因素发挥神经保护作用的不同阶段急性缺血中风(12]。抑制小胶质M1和小胶质M2极化激活可以预防缺血性中风和有潜力改善神经发生13]。同时,一些研究报道NLRP3 inflammasome overactivation可能产生二次脑损伤后再灌注由于持续释放和脑损伤加重炎症的抑制作用可以改善NLRP3 inflammasome [14]。研究证明RNAi-mediated NLRP3成绩单击倒microglia-related减少炎症反应和神经损伤减轻脑损伤和改善神经结果缺血中风(15]。然而,CSF1R抑制剂的监管机制对小胶质细胞表型和NLRP3通路在缺血中风还不清楚。来解决这个问题,我们探讨Ki20227的神经炎症调节作用在大脑缺血后损伤小鼠,我们阐述了监管Ki20227 NLRP3途径在小鼠受到脑缺血性损伤。

2。材料和方法

2.1。动物

20 - 30 g C57BL / 6雄性小鼠体重是购自浙江医学科学院。实验前,所有动物在无菌分离干净的笼子里有足够的食物和水的恒温下24°C和12小时光/暗周期。的护理指南和使用浙江大学动物中心之后,和使用实验动物伦理委员会在浙江大学动物治疗正式允许动物治疗在这个研究。

2.2。实验组和药物管理局

第五个雄性C57BL / 6小鼠随机分为5组:实验正常组( ),虚假的集团( ),中风组( ),中风+ PBS组( ),和中风+ Ki20227集团( )。在中风+ Ki20227集团Ki20227(0.002毫克/公斤/天剂量,填喂法)进行了7天(7]。7天后Ki20227管理,建立脑缺血,Ki20227政府得到了一次在接下来的24小时。老鼠在中风+ PBS组接受相同的注入以同样的方式卷同时PBS溶液。

2.3。脑缺血小鼠模型的建立

脑缺血模型建立了如前所述[16]。简而言之,玫瑰红染料(Sigma-Aldrich # 330000)是0.1 PBS溶液中溶解,最终浓度为10毫克/毫升,0.45过滤器,过滤和放置在黑暗中,直到使用。模型的建立,初玫瑰红染料(100毫克/公斤)是腹腔内注入。老鼠都与吸入异氟烷麻醉(RWD(中国)在构建模型。5分钟后,目标区域(1.75毫米侧前囱,+ 0.5毫米,左半球)直接暴露在灵活的酷冷光源光连接发光二极管(OPLENIC M-IL-HAL 3001)和连续冷却光辐照诱导局部脑缺血是持续了15分钟,最后,伤口缝合。

2.4。行为测试

2.4.1。Rota-Rod测试

Rota-Rod测试来测量电机的协调和抗疲劳能力之前和之后的老鼠脑缺血治疗。Rota-Rod测试包括一个旋转杆直径3厘米(这杆分为5跟踪6厘米的宽度),一个红外探测器,和一台电脑。在测试中,老鼠被放置在横向的,旋转杆。红外传感器感觉到老鼠是否呆在棒,以便获得老鼠呆在杆和杆的旋转速度时下降。总测试时间设置为300秒,和杆的旋转速度加快从8 rpm 40 rpm。每组小鼠每天训练三次每次十分钟休息。老鼠住在旋转杆跟踪超过200秒被用于建立中风模型。《纽约时报》的每一组旋转杆仪器前两天模型建立和卒中后一天都被记录下来。

2.4.2。神经行为评分

神经分数提出之前(17]。有4对神经行为功能级评估。分数越高,更糟糕的是行为的功能。减少4号代表单向盘旋和意识。数字3是单向盘旋。2号代表前肢屈曲和侧推力减少阻力。1号意味着前肢弯曲。数字0代表不可见缺陷的老鼠。上述行为进行观察一个失明的过程。每组的得分记录在卒中后24小时。

2.5。TTC染色

动物在不同群体牺牲在24小时后缺血中风模型脑梗塞形成评估。TTC染色从Sigma-Aldrich公司购买用于测量的变化破坏的地区。新鲜的大脑被移除和保持在-20°C为30分钟,然后切成2毫米日冕部分迅速。TTC 5%生理盐水溶液用于孵化每片20分钟在黑暗的37°C。然后4%缓冲福尔马林固定片在室温下1小时。破坏地区显示的没有血色的领域,提出了数字。梗塞区域测量使用ImageJ软件(NIH,贝塞斯达,医学博士,美国)。为每个切片计算总梗死体积。每一个鼠标的梗死体积计算从同侧半球梗塞的面积/总面积(同侧和对侧的两半球)17]。

2.6。免疫荧光染色

每组小鼠的大脑灌注0.9%生理盐水和固定在4%多聚甲醛PBS溶液在4°C。在30%的蔗糖溶液脱水后一个星期,冠方用嵌入他们10月兔的大脑进行分段anti-Iba1 (1: 500;Abcam # ab178847)和兔多克隆anti-NLRP3 (1: 100;博士德BM4490)作为主要应用的抗体。二次抗体包括山羊anti-rabbit Alexa萤石488 (EARTHOX 1: 500年,旧金山,# E031220-01)受雇后主要抗体。在盖玻片覆盖之前,幻灯片添加antiquenching解决方案与DAPI染色(美国VECTASHIELD)观察。5-vision /节图像被随机奥林巴斯BX51荧光显微镜下计数免疫反应性的细胞(15]。

2.7。免疫印迹

总蛋白质的每组缺血性脑组织提取里帕缓冲区包含EDTA-free蛋白酶抑制剂和磷酸盐抑制剂(巧克力、瑞士)。测量蛋白质浓度后,30μg的每个样本受到在15% sds - page凝胶电泳200 V。蛋白质被转移到PVDF膜在100 V Bio-Rad TransBlot装置。脱脂牛奶稀释5% TBST解决方案是用来阻止PVDF膜含蛋白质2.5小时在室温下,然后,主要抗体,兔子anti-GADPH(1: 1000年,Abcam ab181602) NLRP3(1: 1000年,Abcam ab181602)、半胱天冬酶1(1:1000年,Abcam ab181602)和NF -κB(1: 1000年,Abcam ab181602),被用来孵化PVDF膜在一夜之间在4°C。然后,第二抗体HRP-conjugated山羊anti-rabbit (1: 5000;美国EarthOx)被用来孵化膜洗涤三次后2.5小时每5分钟TBST解决方案。最后,与增强化学发光孵化后,膜暴露在ChemiDoc碰成像系统。ImageJ软件应用于蛋白质乐队的量化分析。每个实验进行了三次(16]。

2.8。实时聚合酶链反应

与试剂盒提取总RNA后(表达载体)试剂,它是反转录成互补脱氧核糖核酸(互补)根据指令BestarTM qPCR RT工具包(dbi - 2220,德国)。实时PCR协议的指导下进行BestarR SybrGreen qPCR大师(dbi - 2044,德国)。研究结果解释在Bio-Rad排名经理计划3.0软件。小胶质细胞M1 / M2类型因素引物如表所示1。

2.9。统计分析

使用SPSS 22.0软件进行统计分析。图基的单向方差分析测试评估药物治疗之间的差异和造成中风小鼠模型的治疗组。为数据的多个组Rota-Rod测试,分析了不同Bonferroni期末测验的双向方差分析。值作为 。对于所有的测试,确定三个层次的意义: , , 。

3所示。结果

3.1。Ki20227政府减少神经赤字

神经学分数和Rota-Rod测试经典方法和用于评估每组的神经行为的伤害。增加的神经功能缺损评分或减少次Rota-Rod表示严重损伤小鼠的运动机能。结果显示动物中风组和中风+ PBS组增加神经评分显示更多的神经赤字相比,虚假的集团( )在图1(一)。然而,Ki20227预处理能显著减少神经评分改善神经功能缺损中风+ Ki20227组相比,中风和中风+ PBS组(^{# #} ,^ )。在Rota-Rod测试图1 (b),每组动物显示不同的时间平均在pre-1接近1天,2天。建立中风模型后,动物的平均不同时间中风组和中风在Rota-Rod + PBS组明显低于正常的和虚假的组( )。同时,老鼠在中风+ Ki20227组有更多的时间在Rota-Rod比中风和中风+ PBS组(^{# # #} ,^ ^ )。和中风之间没有显著差异组和中风+ PBS组考虑行为的测试结果。

3.2。Ki20227政府减少了脑梗死体积

每组的梗死体积的大脑部分分析了TTC染色后24小时的缺血性的侮辱。在中风和中风+ PBS组、梗死体积相比显著增加,正常的和虚假的组( )。没有显著差异在中风和中风之间的梗死体积+ PBS组(数字2(一个)和2 (b))。然而,中风和中风+ PBS组相比,Ki20227治疗减少中风的梗塞体积+ Ki20227组小鼠(^{# # #} ,^ ^ ^ )。

3.3。Ki20227政府减少卒中后Iba1表达式

Iba1 immunofluorescent分析用于调查的休息和激活小胶质细胞在半影区中风的老鼠。如图3在中风组和中风+ PBS组,Iba1表达式是更比虚假的集团( )。然而,Iba1表达显著降低中风+ Ki20227集团相比,中风和中风+ PBS组(^# ,^ )。结果表明Ki20227可以抑制Iba1-positive小胶质细胞在缺血中风小鼠模型。

3.4。Ki20227政府抑制小胶质细胞M1表型和激活M2表型

为了进一步探索Ki20227的抗炎效果,小胶质细胞M1和M2因子表达的半影中风小鼠被实时PCR如图4。低水平的小胶质细胞M1表型(TNF -α和间接宾语)公布虚假的组小鼠的大脑(数字4(一)和4(b))。建立中风模型后,TNF - mRNA水平α和伊诺半影的中风和中风+ PBS组显著调节( )。相比之下,Ki20227治疗可以显著降低TNF -的mRNA的表达α并根据建筑伊诺中风模型与PBS治疗(^{# #} ,^{# # #} ,^ ^ ,^ ^ ^ )。与此同时,小胶质细胞的信使rna表达M2表型与抗炎作用是澄清因素,进一步探索Ki20227的神经保护作用。在数据4(c)和4(d),低的mRNA表达Arg-1和小胶质细胞il - 10平方米表型观察半影的虚假的老鼠。减少mRNA Arg-1和il - 10水平明显显示在中风和中风+ PBS组和低比虚假的集团( , )。然而,Ki20227政府显著增加Arg-1和il - 10 mRNA表达Ki20227 +中风组相比,中风和中风+ PBS组(^# ,^{# # #} ,^ ,^ ^ )。

3.5。Ki20227政府抑制NLRP3途径激活

我们进一步研究了NLRP3信号通路蛋白的表达变化引起的缺血性损伤。NLRP3炎症反应与小胶质细胞激活可能导致神经元恢复中风后虽然NF -κ1 B和半胱天冬酶激活。免疫印迹结果显示NLRP3低蛋白表达的骗局和正常组织图4。与虚假的和正常组织相比,NLRP3, NF -κB,裂解半胱天冬酶- 1蛋白表达明显增加中风组和中风+ PBS组( )。相比之下,Ki20227治疗可以减少NLRP3, NF -κB,裂解半胱天冬酶- 1蛋白表达在中风+ Ki20227组与PBS建立中风模型治疗后(^{# #} ,^{# # #} ,^ ^ ,^ ^ ^ )在数据5 (b)- - - - - -5 (d)。

3.6。Ki20227政府抑制NLRP3 Inflammasome激活

同时,NLRP3 immunofluorescent分析实施检查NLRP3 inflammasome半影区中风小鼠作为显示在图6。结果显示NLRP3 inflammasome在缺血性中风和中风的大脑激活+高NLRP3 PBS组蛋白表达( )。Ki20227政府明显阻止ischemia-induced NLRP3表达相比,中风和中风+ PBS组(^{# #} ,^ ^ )。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们的研究结果表明,Ki20227, CSF1R抑制剂政府,可以改善ischemia-induced行为缺陷的老鼠和减弱microglia-related炎症,这是验证mRNA表达的差别,对这些小胶质细胞M1表型因子和Iba1蛋白表达,与此同时,增加了小胶质细胞M2表型表达如图所示7。NLRP3途径的抑制涉及Ki20227在缺血中风小鼠的神经保护机制。

一旦发生中风,神经回路的干扰,包括功能障碍之间的不同的细胞类型可以狼狈地影响学习、记忆、感觉和运动能力的老鼠(18]。评价卒中后小鼠的行为表现可以反映神经功能损伤和恢复。同时,报告数据显示的upregulation microglial-related蛋白质与重复行为密切相关,社会赤字和突触功能障碍的老鼠。集落刺激因子治疗1受体抑制剂诱导小胶质枯竭和重新群体可以通过调制正确行为异常神经源性分子小胶质细胞(19]。我们的结果显示Ki20227行为没有影响功能正常组相比,在构建中风模型Rat-Rot测试。同时,动物在Rota-Rod测试显示明显更少的时间和更高的神经分数后中风。使用Ki20227抑制剂在老鼠身上有一个高效的效果改善行为函数显然是在Rota-Rod显示通过增加时间和减少行为缺陷评分以及减少Iba1表达式。

从小时后小胶质激活了中风和发展在未来几天。治疗干预提供更长的窗口神经保护(20.]。一些证据表明,炎症包括小胶质细胞的激活和释放细胞因子和营养因素可能达到峰值和发挥重要作用在卒中后最初几天21]。在我们之前的研究中,细胞内信号通路包括自噬和炎症显著提供24小时后建立大脑中动脉阻塞(MCAO)模型和药物管理局可以修改。例如,triptolide发挥神经保护脑缺血中风通过下调NF -κB -和iNOS-induced炎症和上调自噬后24小时的计算构建MCAO模型(17,22]。在这项研究中,我们也做了详细的实验大楼中风后24小时的计算模型。同时,microglia-related炎症反应中关键部分缺血损伤的病理过程,包括小胶质细胞表型转换和炎性因子释放1]。了众多作品表明,激活小胶质细胞M1表型反应对脑缺血的过程有一个负面影响(23]。抑制小胶质细胞M1表型和激活M2表型在治疗中风(前景广阔24]。在缺血性脑损伤,炎症反应可以促使大规模释放小胶质细胞M1因素如TNF -α和进气阀打开25]。超表达的肿瘤坏死因子-α会加重脑损伤,而upregulation伊诺表达会增加一氧化氮(NO)的合成和分泌,进而促进聚合的小胶质细胞损伤。因此,神经系统的毒性作用,加重脑损伤可能发生。S100B的过度表达的小胶质细胞可以通过激活NF -加重脑缺血κB表达和抑制M2刺激表达促进小胶质细胞M1极化(26]。抑制小胶质细胞M1和M2极化激活与姜黄素治疗dihydrolipoic acid-gold制备预防缺血性中风和有力量改善神经发生27]。在这项研究中,TNF的表达α和伊诺mRNA局部脑缺血损伤引起的显著增加,在受伤的站点和小胶质细胞的数量增加。Ki20227药物可以有效降低Iba1表达和抑制小胶质细胞M1因子表达式(即。肿瘤坏死因子-α和间接宾语)表达式。以同样的方式,激活小胶质细胞M2因子表达式可以改善中风小鼠的神经元连接减少促炎升高分子和标准化synaptophysin和psd - 95表达(28,29日]。此外,细胞因子il - 4作为抗炎因子可以诱导小胶质细胞M2极化包括增加il - 10, TGF -β、YM1 Arg-1和igf - 1的分泌。这个角色可能会促进改革和再生的神经元通过谷胱甘肽和神经生长因子upregulation和细胞凋亡抑制30.]。结果显示明显降低il - 10和Arg-1表达式后缺血性损伤的老鼠;与此同时,在受伤部位小胶质细胞的数量增加。这意味着Ki20227药物可以有效地增加小胶质细胞M2因子il - 10和Arg-1表达式。

NLRP3 inflammasome关键部分参与了神经免疫反应包括microglial-dependent激活(31日]。这种蛋白质可引起各种内源性和外源性危险信号,随后激活半胱天冬酶- 1。这个动作可能会促进il - 1的成熟和释放β和地震32]。在这方面,一些先前的研究已经发现NLRP3的激活可能会增加包括NF -炎症基因的表达κB和肿瘤坏死因子-α与我们的结果(包括33]。最近的研究结果表明,NLRP3 inflammasome起到至关重要的作用在调节炎症反应在缺血性中风的病理过程。不仅如此,越来越多的研究表明,NLRP3抑制作为神经保护作用,通过减轻缺血中风和神经与血管的损害,提高缺血梗死卷结果(34]。使用特殊的拮抗剂抑制NLRP3蛋白质减弱脑损伤和炎症在出血性中风后(35]。刘和他的研究小组发现,NLRP3 inflammasome抑制剂提供了一个通过TLR4在中风/ NF -神经保护作用κB / NLRP3信号通路(36]。基因调节NLRP3印象的中风动物模型显示出显著的保护microglia-related炎症反应(37]。此外,基因沉默的小胶质细胞P2X7R或者TMEM蛋白质减少NLRP3激活减弱脑水肿和神经赤字(38]。小胶质细胞炎症信号之间的联系和NLRP3激活表示了我们的结果。CSF1R抑制剂能降低TNF -的mRNA的表达α和NF -蛋白表达κB和激活半胱天冬酶1抑制NLRP3 inflammasome激活。

更普遍的观点是,CSF1R信号或CSF1R-dependent小胶质信号抑制将执行保护功能几个疾病包括癌症治疗,神经退行性疾病,缺血中风(39,40]。随机三期试验tenosynovial巨细胞瘤的表达异常的集落刺激因子1 (CSF1)显示pexidartinib CSF1R抑制剂可以改善病人的症状和功能结果(41]。底层机制是表示的促炎作用激活CSF1R信号;然而,CSF1R封锁抗体明显minificated炎症反应和缓解疾病相关症状(42]。在神经退行性疾病,CSF1R信号可能通过调节CSF1和IL34信号激活促炎的流程(43]。抑制CSF1R信号可能提供一种干预方法或治疗由于抑制淀粉样沉积形成的过程在阿尔茨海默病的早期阶段44]。它可能与CSF1参与改善记忆缺失和监管IL34释放显著减少excitotoxic-induced神经元损失(45]。在缺血中风,CSF1R表达调节神经元死亡和行为赤字。我们的研究结果表明Ki20227施加神经通过改善ischemia-induced行为赤字和减少梗死体积。NLRP3途径的抑制和microglia-related因子释放减少可能是CSF1R的神经保护作用。的确切机制还透露,小胶质密度和生存依赖CSF1R CSF1R的信号和抑制小胶质细胞的树突棘和神经元缺血中风(复苏29日]。

总的来说我们的发现,Ki20227神经保护和抗炎的角色通过抑制小胶质细胞M1表型和激活M2极化下NLRP3 inflammasome NLRP3信号通路抑制在局灶性脑缺血小鼠模型。因此,Ki20227持有承诺作为一种很有前途的药物的目标在未来临床急性缺血中风病人治疗。

5。结论

急性炎症反应特别是microglia-mediated路径显示在卒中后调节病理处理一个重要的作用。没有理论提出一个潜在通路中风神经病理学占CSF1R抑制剂调控小胶质细胞。此外,抑制小胶质细胞的影响在中风是未定义的。我们的研究结果支持,Ki20227神经保护通过下调小胶质细胞M1与小胶质细胞表型和NLRP3通路M2表型激活改善神经元行为复苏中风。抑制小胶质细胞CSF1R因素是不可或缺的在缺血性中风CSF1R抑制剂在临床试验中验证评价缺血性脑疾病。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Marong方,自汉代Du实验设计。自汉代Du起草手稿和分析数据。家陈参与行为的测试和研究协调。自汉代Du和徐房主要负责抛光条和手稿编辑和写作。Marong方主要负责获得资金。所有作者阅读和批准最终的手稿。自汉代Du和徐房同样这项工作。

确认

中国国家自然科学基金委Marong方(批准号81671138和81671138)支持这项研究。我们延长升值三花方和Daohui张从浙江大学神经科学研究所的核心设施的技术援助,在本研究设施和支持。

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