Jervell和Lange-Nielsen综合征是一种新型杂合子KCNQ1一个中国家庭的突变

摘要

Jervell and Lange-Nielsen综合征(JLNS)是一种罕见但严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是深度先天性耳聋，心电图波形QTc间隔时间延长(大于500毫秒)。全球JLNS的患病率约为100万至20万。然而，超过25%的JLNS患者发生了心脏性猝死，其触发因素包括麻醉。约90%的JLNS病例是由KCNQ1基因突变。在此，使用下一代测序（NGS），我们确定了化合物杂合两个突变c.1741A> T（新颖）和c.477 + 5G>一种在（已知）KCNQ1基因作为可能的致病原因JLNS的，这表明心脏事件的一个聋儿的高风险。这名患者的听力与人工耳蜗植入（CI）的帮助显著改善。但致命性心律失常的发生与麻醉的手术CI的结束后触发。我们的研究结果延长KCNQ1基因突变谱，并有助于确诊为JLNS为耳鼻喉科聋哑儿童（尤其是人工耳蜗队）的管理。

1.介绍

Jervell and Lange-Nielsen综合征(JLNS)是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，表现为先天性重度耳聋，心电图波形QTc间隔时间延长(大于500毫秒(msec)) [1]。JLNS的患病率约为百万分之一到1/200000世界各地[2]。两个基因突变，KCNQ1和KCNE1基因，是疾病的原因。和案件约90％是由于KCNQ1基因突变[1,2]。截至目前，超过550个突变，KCNQ1根据人类基因突变数据库（HGMD）（基因已报告http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)。

的KCNQ1基因位于染色体11p15.5-p15.4上，由16个外显子组成[3.]。它编码α电压 - 门控钾离子通道的亚基（Kv7.1）4]。亚基包含6个跨膜段(S1-S6)、一个位于S5和S6之间的孔环和两个胞内结构域(n端和c端)[5]。C末端包含一个称为A-域区域（约100个氨基酸）。的A结构域由三个子域（头，接头，和尾部），并指示Kv7.1与KCNE具体组装β-亚基，但不与其他KCNQα亚基[6,7]。a结构域尾部参与正常的通道运输和正常的细胞表面表达[6,8]。该Kv7.1必须以共同组装β亚基的钾通道（ISK，由编码KCNE1基因），以产生缓慢延迟整流钾⁺当前被称为IKS，其与钾流的调节有关[4]。的KCNQ1和KCNE1基因是在纹的边缘细胞的顶膜既表达血管形成IKS，维持内耳钾稳态这有助于endocochlear电位（EP）的产生[9,10]。另外，IKS是在心血管肌肉细胞的复极钾电流有助于心脏动作电位的停止中的一个，并调节心脏动作电位的持续时间[9,11]。动物实验表明，kcnq1^{- / -}小鼠表现出耳聋，前庭功能障碍，以及改变心脏复极类似患者JLNS。组织学分析显示倒塌前庭膜，毛细胞的大量流失以及球囊，囊形态异常，以及半圆形管道中kcnq1^{- / -}老鼠(12]。kcnq1^{- / -}老鼠kcnq1基因替代疗法在Lin等人的未成熟阶介质。显示显著提高的听觉能力，正常耳蜗形态，而且几乎正常前庭功能是乐观的用于治疗患者JLNS的[11]。

JLNS患者心脏性猝死的发生率较高(超过25%)[13]。然而，可以聋哑儿童中发生本病无心脏事件的明显症状[13,14]。运动，情感，游泳，听觉刺激，麻醉和发烧被报告为JLNS [小儿心律失常的触发器14,15]。尽管本病的临床诊断很简单，利用新一代测序（NGS）遗传评估是至关重要的，因为它已被报道，患者KCNE1基因突变有心律失常事件的风险相对较低的比与突变KCNQ1基因(16]。这就影响了对病人的管理。在此，我们报告了一例在中国家庭中被诊断为JLNS的失聪病例和一种新的复合杂合突变KCNQ1与疾病相关的基因。

2.材料和方法

2.1。家庭信息

这家中国人命名的家族1与JLNS相关联，并包含三个家庭成员（儿子，母亲和父亲）（图1)。先证者1-II-1 3岁零4个月大。他通过了新生儿听力检查(NHS)。然而，他的父母逐渐发现他已经失聪，不能说话。孩子在1岁零8个月时开始佩戴助听器。然而，它没有任何效果。在他2岁8个月大时，他接受了右耳人工耳蜗植入手术。先证者有惊厥史。他父母的听力正常。

2.2。临床评估

对proband 1-II-1进行了一系列听力学评估，包括耳镜检查、条件游戏听力(CPA)、听觉脑干反应(ABR)、听觉稳态诱发反应(ASSR)、听觉导抗和畸变产物耳声发射(DPOAE)。孩子还接受了心电图和影像学检查(计算机断层扫描、CT和磁共振成像、核磁共振成像)。根据Jervell和Lange-Nielsen综合征在2017年更新的GeneReviews, JLNS的诊断建立在深刻的先天性感音神经性耳聋和长QTc间隔(>500 msec)。KCNQ1和KCNE1双等位基因致病变异的鉴定证实了诊断[1]。的World Health Organization (WHO, 1991) hearing impairment (HI) grade system includes five grades: no impairment, ≤25 dB nHL; mild, 26-40 dB nHL; moderate, 41-60 dB nHL; severe, 61-80 dB nHL; profound, ≥81 dB nHL; the audiometric dB nHL (International Standards Organization, ISO) values are averages of values at 500, 1000, 2000, and 4000 Hz for the better ear [17]。

2.3。基因检测

从整个家庭获得书面知情同意书。About 5 mL peripheral venous blood was collected from three family members for Deafness panel sequencing/NGS and Sanger sequencing which were performed by BGI Genomics (Wuhan, China). For the following experiments, the genomic DNA of blood samples was extracted according to the manufacturer’s standard procedure of QIAamp DNA Blood Midi Kit (51185, Qiagen Inc., Valencia, CA, USA), then fragment the DNA by Covaris LE220 (Massachusetts, USA). The fragmented DNA (200-250 bp) was used to generate repair-end library according to Illumina protocols. Targeted DNA fragments were captured by SeqCap EZ Choice (NimbleGen, Madison, USA), followed by postcapture amplification. The products were sequenced on the BGISEQ-500 platform using BGISEQ-500RS High-throughput sequencing kit (PN: 85–05238-01, BGI). The SeqCap EZ Choice was designed to cover all exons together with the flanking exon and intron boundaries (±15 bp) of 127 known deafness-related nuclear genes and deafness-related mitochondrial regions. Postsequencing, a few unqualified sequences were removed from the primary data using a local dynamic programming algorithm. Then, the filtered clean reads were aligned to the Genome Reference Consortium Human genome build 37 (GRCh37)/Human genome build 19 (hg19) by the BWA (Burrows Wheeler Aligner) Multi-Vision software package. After alignment, the single-nucleotide variants (SNVs) and inserts and deletions (InDels) were called by SOAPsnp software and Samtools. All variants were further filtered and estimated via multiple databases including National Center for Biotechnology Information (NCBI) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov），1000个基因组（http://phase3browser.1000genomes.org/index.html)、核苷酸多态性(dbSNP) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/),HGMD (http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)。致病变种在医学遗传学和基因组学协会分子病理学（ACMG-AMP）准则的美国大学评估。过滤后的候选变体通过传统的Sanger测序方法证实。我们使用先前已公布的方法[18]。完整的核苷酸和氨基酸序列KCNQ1基因在NCBI中示出（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)。

3.结果

3.1。临床数据

先证者1-II-1的测试结果如下。在250hz(左耳)时，CPA表现为90db nHL的反应，其余频率的双耳无反应(图)2(一个))。Bilateral tympanograms were type A. No wave of ABR can be elicited at 105 dB nHL bilaterally (data not shown). DPOAEs were absent in both ears (data not shown). The thresholds of ASSR were 100 dB nHL at 500 Hz, 100 dB nHL at 1 KHz (left ear), and 90 dB nHL at 500 Hz, 95 dB nHL at 1KHz (right ear). After hearing aids were fitted, CPA revealed response of 80 dB nHL at 250 Hz of both ears (Figure2 (b))。CI植入右侧颞骨。术后3个月，所有频率的平均听力值为45.8 dB nHL(图)2 (c))。ECG detected a prolonged QT interval (QT/QTc: 480/523 msec), dome and dart T waves in V3 before CI surgery (Figure3(一个))。术后心电图T波改变、T波交替(TWA)， QT/QTc间期628/661 msec(图)3 (b))。影像学检查(CT和MRI)未发现异常。

3.2。变体识别与分析

使用耳聋面板测序，我们排除KCNE1发现了一种新的复合杂合突变c.1741A>T/c。477 + 5 g >KCNQ1先证者1-II-1基因(图)4)。所述c.1741A> T（p.K581X）是一个新的突变，并且c.477 + 5G> A（IVS2 + 5G> A）已经报道[15,19]。突变c.1741A> T为与没有取代的无义突变。从腺嘌呤与胸腺嘧啶核苷酸1741（图4)。它发生在外显子15（图5)。的c.477 + 5G>一种发生在内含子2，并具有不包含突变。从鸟嘌呤477 + 5个核苷酸至腺嘌呤（图4和5)。这是一个剪接突变。这两种突变并不多态位点，并把它们的流行在1000个基因组为0。突变p.K581X不是在dbSNP的上市前尚未见报道。的IVS2 + 5G> A已被记录在HGMD [15]，其在dbSNP中的RS号为rs397508111。孩子的父母均为杂合携带者(图)1)。根据2015年美国医学遗传学和基因组学会分子病理学协会(ACMG-AMP)指南[20和2017年的改进[21]，所述变体c.1741A> T（p.K581X）很可能致病的，并且所述变体c.477 + 5G> A（IVS2 + 5G> A）是致病性的。

4.讨论

一种新的复合杂合突变c.1741A>T/c。477 + 5 g >KCNQ1基因先证者1-II-1with JLNS被发现。结合病史和听力学检查结果，家庭成员1-II-1被确诊为先天性深厚的感音性聋根据对儿童听力损失[听力学评估2018年国际共识（ICON）22和WHO-HI等级体系。该儿童通过了基于oae的国民健康保险制度(NHS)测试;我们推测这是由于毛细胞的功能在出生时没有受到影响。Casimiro等报道kcnq1^{- / -}小鼠表现出在出生时正常毛发细胞形态和延迟毛细胞损失[12]。Normal QTc interval in males is <440 msec [1]。耳蜗植入术前心电图显示QTc间隔时间延长(523 msec)(图)3.)。因此，先证者1-II-1根据上面的诊断标准被诊断为JLNS。据报道该突变KCNQ1和KCNE1基因是导致JLNS的原因[1,2]。我们用NGS + Sanger测序，以确定患者的基因型。基因检测结果表明，KCNE1基因突变被排除在外。和两个突变KCNQ1基因,c。1741A>T (p.K581X) and c.477+5G>A (IVS2+5G>A) were identified in the family (Figure1)。所述变体p.K581X新颖，而另一个IVS2 + 5G>一种先前已知的。该IVS2 + 5G> A的报道影响与长QT综合征的个人或延长QT间期[15,23,24]。而这个变种也已确定为与p.Y171X复合杂合与JLNS [病人19]。研究的在LQTS未知意义变体的评估表明，IVS2 + 5G>的载体已延长的端回收的QTc间隔后行锻炼应力[25]。Millat等。曾提出了“双剂量”效果，即在LQTS发生多个或化合物的基因突变的家庭可能导致更严重的临床表型[23]。这可以解释个人共享相同的单突变IVS2 + 5G> A，但具有不同程度的症状（没有症状，只能用延长的QT间隔，与心脏事件，与深度耳聋[15,19,23,25]）。根据ACMG-AMP标准和它的改进方案中，所述变体IVS2 + 5G> A是致病性的。在这里，我们发现IVS2 + 5G> A是杂合化合物与p.K581X在先证者1-II-1（图1)。在新的突变位点（p.K581X）的氨基酸残基在不同的物种中高度保守的（图图5（c）)。通过多个数据库的筛选和估计，变异p。K581X不是多态性位点，也没有列在1000个基因组中。p。根据ACMG标准，K581X被判定为可能的致病变异。先证者1-II-1的父母均为杂合携带者，无耳聋(图)1)。这些都表明，该化合物杂合突变p.K581X / IVS2 + 5G> A可以具有一个“双剂量”效果有助于JLNS的发病机理。

KCNQ1基因突变可能破坏结构和/或功能离子通道(Kv7.1)，导致IKS功能障碍，钾流动的异常调节和JLNS的发生。IVS2+5G>A发生在内含子2的一致剪接位点，其核苷酸由鸟嘌呤取代为腺嘌呤(图)4和图5（a）)。一致剪接位点内的核苷酸替换是导致不正常剪接的较为常见的原因[26]。而对异常5’剪接位点突变模式的研究表明，+5位点的点突变尤其容易发生异常剪接[27]。对一致剪接序列在剪接中的意义进行评估的实验表明，兔2外显子+5位置发生突变β球蛋白基因干扰正确剪接，并导致外显子1的接合到外显子3 [28]。所述变体p.K581X发生外显子15，导致肽合成的过早终止。这种无义突变可能导致没有蛋白质合成或合成蛋白质截断。研究已经表明，在A结构域的突变受损信道的到达质膜的能力。和A-域尾的完整性是Kv7.1 [正常细胞表面表达的关键6,8]。所述变体p.K581X发生在A结构域接头，其可以合成没有A-域尾截断蛋白（图5)。氨基酸序列分析显示含有新的突变位点的区域的残基是高度保守的智人，小家鼠，褐家鼠，科仕caballus和猕猴（图图5（c）)。因此，我们推测，p.K581X导致影响导致IKS的功能障碍和心脏和内耳钾流量的调节受损Kv7.1的正常细胞表面表达。极重度听力损失是所有JLNS患者的临床表型之一。它混淆起来，KCNQ1基因突变导致了如此严重的表型。除了影响EP,kcnq1^{- / -}老鼠的毛细胞大量减少[12]。作为EP减少并不一定导致深度耳聋[29，毛细胞丢失kcnq1^{- / -}小鼠应注意。通过基因突变，耳毒性药物和噪声[诱发耳聋大多数模型小鼠中观察到的毛细胞变性三十- - - - - -33]。并进行了大量再生毛细胞的实验[34,35，这可能是提高JLNS患者听力能力的一种新策略。淘汰赛的原因尚不清楚kcnq1基因导致毛细胞损害。细胞凋亡或毛细胞自噬已种耳聋小鼠模型[观察到36- - - - - -38，它可能参与了毛细胞的退化kcnq1^{- / -}老鼠。接下来，我们需要进行实验来验证by引起的Kv7.1功能障碍KCNQ1基因突变和探索性耳聋的机制。

人工耳蜗有助于改善JLNS患者的听力。关于这些患者CI结果的文献综述证实，他们的设备具有良好的听觉效果[13]。由于佩戴助听器效果不佳，CI的听觉效果良好，proband 1-II-1成功进行了右耳CI手术，获得了良好的听力能力(图)2)。随着CI的映射，孩子在日常生活中表现出良好的听觉效果。然而，手术结束后，孩子有抽搐，危及生命的心律失常（图3.)。在儿童重症监护室(PICU)使用心得安治疗和精确管理，没有发生心脏事件。因为麻醉已被确认为JLNS患者心律失常的触发因素[13]，谨慎关注应在麻醉诱导给予，唤醒期间和手术后。它建议JLNS患者应在手术中配备拨片用于除颤的暴露于室性心律失常[14]。先证者的基因型1-II-1显示出复合杂合突变KCNQ1基因。据Schwartz等，JLNS患者KCNQ1基因突变的患者发生心律失常的风险比基因突变的患者高6倍KCNE1基因(16]。这些都警告说，耳鼻喉科（尤其是人工耳蜗队）应该意识到疾病的风险，并采取应对确诊为JLNS聋儿注意事项。

5。结论

如上所述，我们发现了一个新的杂合化合物KCNQ1基因突变（c.1741A> T / c.477 + 5G> A）与相关联的JLNS，这表明在我们的病人心脏事件的高风险。在管理的过程中，孩子曾与CI一个好的结果。然而，致命性心律失常的发生与麻醉的手术结束后触发。该警告说，耳鼻喉科（尤其是人工耳蜗队）应该知道的危害，并采取应对确诊为JLNS聋儿注意事项。我们的研究结果延长KCNQ1基因突变谱，并有助于谁被诊断患有JLNS耳聋患者的管理。

数据可用性

支持我们研究结论的数据包含在本文中。

伦理批准

研究柔与人体实验（同济医学院，华中科技大学）负责委员会的道德标准和赫尔辛基宣言（1964年）。

的利益冲突

作者宣称，他们有这方面的论文发表没有竞争的利益。

作者的贡献

岳秋和陈森对这项工作的贡献是一样的。

致谢

我们感谢谁参与这项研究的所有家庭成员。这项研究是由中国国家自然科学基金资助项目（资助号81771003，81470696，81500793，81570923，81600800和）。

参考文献

1. L. Tranebj遗传听力损失2003年，西雅图(华盛顿州)。查看在：出版商网站|谷歌学术
2. K. Pabba和R. K. Chakraborty，《杰维尔和兰格尼尔森综合症》(Jervell and Lange Nielsen Syndrome)统计珍珠《金银岛》，2020年。查看在：谷歌学术
3. M. Nishimura, M. Ueda, R. Ebata等人，“异形特异性第一外显子中的一种新的KCNQ1无义变体导致jervell和Lange-Nielsen综合征1和长QT综合征1:一个病例报告，”BMC医学遗传学第18卷，no。1，第66页，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
4. S. Vojdani, S. Amirsalari, S. Milanizadeh，“伊朗Jervell和Lange-Nielsen综合征患者KCNQ1和KCNE1基因突变筛选”，胎儿和儿童病理学卷。38，没有。4，第273-281，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术
5. S. Bendahhou，C. Marionneau，K. Haurogne等人，“在人的心脏体外分子相互作用和KCNE家族的分布与KCNQ1，”心血管研究卷。67，没有。3，第529-538，2005。查看在：出版商网站|谷歌学术
6. R. J. Howard, K. A. Clark, J. M. Holton, D. L. Minor Jr.，“KCNQ (Kv7)通道组装和通道病的结构分析”，神经元卷。53，没有。5，第663-675，2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
7. M. Schwake，T. J.耶特斯和T.弗里德里希，“A羧基端结构域确定KCNQ K的亚基特异性⁺通道组件，”EMBO报告第4卷第2期1, 76-81页，2003年。查看在：出版商网站|谷歌学术
8. H. Kanki, S. Kupershmidt, T. Yang, S. Wells和D. M. Roden，“处理心脏K⁺通道KCNQ1，”生物化学杂志卷。279，没有。32，第33976-33983，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
9. G.迪克西特，C.达布史密斯，和G. A. Lorigan，“膜蛋白KCNQ1钾离子通道：功能多样性和电流结构的见解，”生物化学与生物物理学ACTA（BBA） - 生物膜卷。1862年，没有。5，P。183148年，2020年。查看在：出版商网站|谷歌学术
10. H.日比野，F.宁，C.都筑，和Y Kurachi，“如何是非常积极的endocochlear潜在形成的呢？血管纹的特定体系结构和离子输送装置的作用，”欧洲生理学杂志第459卷，no。4，第521-533页，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
11. zhang, J. Wang, Q. Li等，“病毒介导的Kcnq1基因替代治疗在未成熟的scala中介质中恢复了人类Jervell和Lange-Nielsen聋综合征小鼠模型的听力。”EMBO分子医学第7卷，no。8，第1077至1086年，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术
12. M. C.卡西米罗，B. C. Knollmann，S.N。Ebert等人，“在KCNQ1基因的靶向破坏产生Jervell和朗格 - 尼尔森综合症的小鼠模型中，”美国国家科学院院刊卷。98，没有。5，第2526至2531年，2001年。查看在：出版商网站|谷歌学术
13. a . Eftekharian和M. H. Mahani，“耳蜗植入患者的杰维尔和朗格-尼尔森综合症:我们的经验和文献回顾”，国际儿科耳鼻喉杂志卷。79，没有。9，第1544至1547年，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术
14. 《挪威儿童的Jervell和Lange-Nielsen综合征:耳蜗植入、听力和平衡的研究》，李国华，“挪威儿童耳蜗植入、听力和平衡的研究”。耳朵和听力第29卷，no。2，第261-269页，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术
15. M. J.阿克曼，D.J.测试仪，和C.-B.J.波特，“游泳，对于继承长QT综合征基因特异性心律失常性触发，”梅奥诊所学报第74卷，no。11，第1088-1094页，1999。查看在：出版商网站|谷歌学术
16. P. J. Schwartz, C. Spazzolini, L. Crotti等，“Jervell和Lange-Nielsen综合征:自然史、分子基础和临床结果，”循环第113卷，no。6，第783-790页，2006。查看在：出版商网站|谷歌学术
17. L. E. Humes， "检视世界卫生组织长期使用的听觉障碍评分系统在年龄相关性听力丧失中的有效性，"美国听力学杂志卷。28，没有。3S，第810-818，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术
18. Y.邱，陈实，L. Xie等人，“听神经病谱系障碍是由于两个新化合物杂两个中国家庭OTOF突变”神经可塑性卷。2019年，7页，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术
19. J. R. Giudicessi和M. J.阿克曼，“患病率及感觉神经性耳聋的潜在遗传决定KCNQ1纯合性和复合杂合性"循环:心血管遗传学第6卷，no。2, 193 - 200,2013。查看在：出版商网站|谷歌学术
20. 。S.理查兹，N.阿齐兹，S贝尔等人，“标准和程序的解释指南变种：医学遗传学和基因组学和协分子病理学的美国大学的联合协商一致的建议，”医学遗传学卷。17，没有。5，第405-423，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术
21. Invitae临床基因组学组，K. Nykamp, M. Anderson等，“Sherloc:对ACMG-AMP变异分类标准的全面完善，”医学遗传学第19卷，no。第1105-1117页，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
22. A. Farinetti，A的Raji，H.吴B.想和C.文森特，“听力儿童丧失听力评估国际共识（ICON），”欧洲耳鼻咽喉学年鉴，头颈疾病卷。135，没有。1，第S41-S48，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
23. G. Millat，P.士，L. Restier-Miron等人，“致病突变和在44名无关患者长QT综合征一个群组关联的多态性的光谱，”临床遗传学卷。70，没有。3，第214-227，2006年。查看在：出版商网站|谷歌学术
24. I. Splawski，J.沉，K. W.蒂莫西等人，在长QT综合征基因中的突变的“频谱。KVLQT1，HERG，SCN5A，KCNE1，KCNE2和”循环，第102卷，第2号10，第1178-1185页，2000。查看在：出版商网站|谷歌学术
25. M. N. Obeyesekere, R. W. Sy, G. J. Klein等，"最终恢复QTc:评估长qt综合征中未知意义的遗传变异的有用指标"心血管电生理学杂志第23卷，no。6，第637-642页，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术
26. 《人类外显子及其侧面区域的统计特征》，M. Q. Zhang著，人类分子遗传学第7卷，no。1998年，第919-932页。查看在：出版商网站|谷歌学术
27. e·布拉·m·奇弗斯j . Kralovičova et al .,“异常5 '人类疾病基因拼接网站:突变模式,核苷酸的结构和比较计算工具,预测其利用率,”核酸研究卷。35，没有。13，第4250-4263，2007年。查看在：出版商网站|谷歌学术
28. 李泽明，“高阶真核原- mrna剪接的序列要求”，国立台湾师范大学学报(硕士论文)。细胞卷。47，没有。4，第555-565，1986。查看在：出版商网站|谷歌学术
29. J.陈，朱Y.，C.梁，陈J.和H. B.赵，“Pannexin1渠道独领风骚ATP释放耳蜗确保endocochlear潜力和听觉感受器电位的产生和讯”科学报告第5卷，no。1，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术
30. 刘丽玲，陈元华，齐杰等，“Wnt激活对新霉素诱导的小鼠耳蜗毛细胞损伤的保护作用”细胞死亡及疾病第7卷，no。3，P。e2136年，2016年。查看在：出版商网站|谷歌学术
31. W. W.柳，X. C.许，Z. M. Fan等人，“Wnt信号激活TP53诱导糖酵解和凋亡调节器，并防止在小鼠耳蜗顺铂诱导的螺旋神经节细胞损伤，”抗氧化剂和氧化还原信号第30卷，no。11，第1389-1410页，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术
32. 刘玉华，齐建华，陈欣欣等，“频谱in在听力发育和耳聋中的关键作用”，科学的进步第5卷，no。4、p. eaav7803, 2019。查看在：出版商网站|谷歌学术
33. Y. F.王，张问，W X. Tang等人，“有针对性的连接蛋白26消融逮捕产后Corti器的发展，”生物化学和生物物理研究通讯卷。385，没有。1，第33-37页，2009年。查看在：出版商网站|谷歌学术
34. Tan F.， C. Chu, J. Qi等，“AAV-ie使基因安全有效地转移到内耳细胞，”自然通讯第10卷第1期1，第3733页，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术
35. L. L.姜，J. C.许，R. Jin等人，“庆大霉素损伤和在毛细胞再生4个信号传导途径（切口，FGF，和Wnt信号BMP）的介入后鸡的蜗分析转录组，”听力研究卷。361，第66-79，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
36. Z. H.他，L. N.郭，Y L.舒等人，“自噬防止新霉素引起的损伤听觉毛细胞。”自噬卷。13，没有。11，第1884至1904年，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术
37. A.李，D.你，W. Y. Li等人，“新的化合物防止庆大霉素诱导的凋亡听觉毛细胞保持H3K4me2的表达水平，”药物输送卷。25，没有。1，第1033年至1043年，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术
38. Yuan H.， X. R. Wang, K. Hill等，“自噬通过减少氧化应激降低噪声引起的听力损失”抗氧化剂和氧化还原信号第22卷，第2期。15，第1308-1324页，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术

版权

版权所有:粤秋等这是一篇开放获取下发布的文章知识共享署名许可，其允许在任何介质无限制地使用，分发和再现时，所提供的原始工作正确的引用。