电路在阿尔茨海默氏症和突触功能障碍:一个新的τ假说

文摘

五年多来,阿尔茨海默病(AD)领域集中在两个主要假说假定淀粉样β蛋白(Aβ)和τ磷酸化(pTau)作为关键致病介质。符合这些规范的假设,世界各地的几组表明,广告主要取决于synaptotoxicity pTau的增长水平。面对这个假说,几年前,我们报道了树突τ的磷酸化水平的增加,在其微管域(MD),作为神经保护机制防止n -甲基- d受体(NMDAr)过激励,这允许我们建议τ蛋白磷酸化附近MD网站参与神经保护,而不是在神经退化。进一步支持这个pTau的替代作用,我们最近表明早期增加pTau接近医学网站防止海马电路过激励在转基因小鼠模型。这里,我们将综合这一新的证据所面临主要Tau-based广告假说和讨论pTau调节神经回路的作用和网络连接。此外,我们将简要地解决大脑电路的作用变化的潜在生物标志物检测前驱的广告阶段。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一个老龄化社会和公共卫生问题是由胞外β-淀粉样蛋白(一种组织病理学定义β)存款和胞内过度磷酸化τ(pTau)存款(1- - - - - -7]。尽管许多受影响的大脑区域在广告的发展过程中,海马体,电路相关的空间取向和认知功能,是一个主要的广告研究关注的焦点1,2,5- - - - - -7]。当前广告假说假定由于β增加,τ变得异常磷酸化,和(b) pTau分离微管和(c)聚集成神经原纤维缠结(非功能性测试)3),导致神经功能障碍,并最终细胞死亡(4]。支持它的病理作用,pTau已经造成许多神经退行性疾病(tauopathies),如广告、额颞叶痴呆、帕金森病、唐氏综合症,选择的疾病5- - - - - -7]。

如前所述,异常磷酸化τ是一个关键的中介β全身的调节树突和突触功能障碍(8,9]。在这方面,研究与AD患者相对较低的水平β在突触可塑性和高水平的τ显示功能障碍和更快的认知能力下降10]。因此,考虑到pTau总量比与认知障碍的广告更相关β总量(11],pTau已成为新的治疗目标与广告相关的神经退行性疾病(12]。密集的研究关注pTau强烈的病理作用培养使用pTau作为治疗目标(12,13]。这些治疗方法都局限于减少τ水平和降低活动使磷酸化的激酶τ(12,13]。然而,对于许多广告朝着一个目标的治疗β我们预测,Tau-based战略将呈现温和的结果。来证明这一假设,它是至关重要的讨论不仅病理还pTau的生理功能13,14),即最近描述突触功能(13- - - - - -15]。通过这样做,我们将面对和更新当前Tau-based广告假说。此外,本文将重点介绍小说pTau调节神经活动的功能和防止Aß-induced突触过度激发(13,14,16]。本文还评价了现有的证据在临床前和确认广告神经网络功能障碍,确定当前广告假设研究的差距,并指向新的研究方向去理解和治疗这种疾病。

2。τ磷酸化和突触可塑性

τ是一种microtubule-associated蛋白促进微管稳定和功能(17]。τmicrotubule-associatedτ基因编码,由16个外显子17号染色体上温度系数(17]。τ有超过45个磷酸化站点位于其脯氨酸域(图1、残留172 - 251)和c端域(图1,残留368 - 441)2,5,6,13- - - - - -15]。此外,τ有微管域(MD)段函数作为蛋白质绑定域(图1,微管绑定),因此促进微管稳定和调节神经元的结构和适当的功能17]。能够很好的证明,τ蛋白主要位于soma和神经元的轴突3,17]。然而,最近的证据显示,τ也是一个树突蛋白(13- - - - - -15]。具体地说,它是确定的,那就是内生τ定位在生理条件下神经元postsynapses [14]。这提出了一个重要的问题:什么是postsynapsis Tau蛋白的作用吗?根据最近的数据,似乎树突τ调节塑料机制在内存中存储(8,9,14- - - - - -16]。在生理和分子水平,持久的突触可塑性的变化被认为是细胞相关的内存存储(18- - - - - -22]。在这些突触可塑性现象与记忆有关,突触强度可以持久的增强(长期势差(LTP))或长期抑郁(长期抑郁(有限公司)),和这些变化可以从数小时到数天坚持18- - - - - -22]。细胞机制,描绘在图2,是由n -甲基- d受体(NMDAr)激活突触(18- - - - - -22]。广泛地说,这个过程包括以下步骤:(1)钙调蛋白结合Ca (CaM)^{2 +}通过NMDAr,增加,从而导致凸轮/ Ca^{2 +}端依赖蛋白磷酸酶2 b (PP2B)激活21),进而导致蛋白磷酸酶1 (PP1)激活通过inhibitor-1的脱磷酸作用[21]。然后,(2)激活PP1脱去磷酸有限公司所需的关键目标,比如Ser845 AMPAr单元GluA1 [21,22),Ser295突触后密度蛋白95 (PSD95),并激活糖原合成酶激酶3β(GSK3β)[23,24)(图2)。(3)GSK3激活β磷酸化蛋白在侧翼MD (25)(图1和2),(4)导致的离解τ/菲英岛(Src-tyrosine激酶家族成员)/ PSD95复杂(13,14]。有趣的是,我们发现,τ磷酸化水平的变化,在站点附近τ的医学博士,调节其与PSD95互动和菲英岛激酶(13,14)(图1和2)。具体来说,我们发现,增加pTau Ser396等网站,Ser404, Thr205 Thr231, Ser235(图1和2)提升离解τ/菲英岛/ PSD95复杂,这是一个行列式为有限公司感应(13,14]。在相同的方面,据报道,在Ser396τ磷酸化,激活NMDAr紧随其后,是必要的海马有限公司(即的表达。从LTP pTau突触可塑性变化有限公司)(15]。,我们建议磷酸化τ的马里兰州的一个至关重要的部分是一个监管机制,控制NMDAr活动(13,14]。换句话说,non-phosphorylatedτ有助于LTP, pTau有助于有限公司(9,13- - - - - -16]。此外,(5)分离的τ/菲英岛/ PSD95复杂促进交互的损失与GluA2和N-ethylmaleimide-sensitive因素(NSF)导致clathrin-mediated NMDAr-LTD[期间受体的内吞作用18,22,26]。(6)在反对,磷酸肌醇3-kinase (PI3K) GSK3 AKT-dependent通路,可以调节β活动(27),允许PP1和PP2B脱去磷酸τ蛋白在以下网站:Ser199, Ser202, Thr205, Thr212, Ser214, Ser235, Ser262, Ser396, Ser404, Ser409 [28]。(7)脱去磷酸τ新兵菲英岛目标psd - 95 / NMDAr复杂,导致LTP感应(13,14,22,29日)(图2)。

总结,我们建议磷酸化τ的MD的一个至关重要的部分是一个生理调节机制控制NMDAr活动和突触耦合(13,14,29日]。

3所示。淀粉样β蛋白磷酸化τ的效应

淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白质水解成aggregation-proneβ40到42个氨基酸的肽(主要)长期以来一直与AD的发病机理1,8- - - - - -14,30.- - - - - -36]。巨大的身体的证据支持的synaptotoxic角色β42个寡聚物及其后果,主要观察:有β42从晚发性广告的大脑中提取低聚物(1)抑制LTP (30.),(2)提高有限公司(13,14,29日,31日),(3)损害记忆(30.),(4)减少突触密度(32),(5)减少NMDAr在细胞表面在突触33),(6)干扰的再摄取细胞外谷氨酸(34]。此外,(7)β42个寡聚物诱导τhyperphosphorylation AD-relevant地点(τMD附近)14,35),(8)引起会引起和神经炎的萎缩症(35,36]。在我们的手中,单体的应用β42鼠片文化导致的形成β在5天的孵化时间[42寡聚物14),这与增加pTau Ser396, Ser404 Thr231, Ser235网站(14]。我们的数据表明β42个寡聚物最初产生一些特定的网站τ的磷酸化,而不是增加全球τ磷酸化在所有网站,如先进的广告(37]。重要的是,早期的磷酸化网站接近τ的MD(图1)。这是与其他报告一致,τ蛋白的磷酸化Ser396 / Ser404网站发现了最早的磷酸化事件在广告和相关tauopathies [2,5- - - - - -7]。进一步支持以上结果,显著增加τ蛋白Thr231现场报道在人类患者在广告发展的早期阶段(38]。事实上,据报道,τ处理异常的特征是一个连续的磷酸化作用如下:(1)Thr231, 202 (2) Ser / Thr205, (3) Thr212 / Ser214 [38]。的关联性,这已是不争的τ磷酸化促进tangle-like纤维形态的形成(39,40)和proaggregantτ积极导致记忆受损和LTP的损失(8,9,41]。这些结果解释的削弱突触形态将导致树突棘的丧失和功能在一个失去记忆41- - - - - -43]。因此,表明τ聚合的能力是一个关键因素在疾病发展2- - - - - -6,39- - - - - -44]。然而,最近的一项研究表明,intracerebroventricular注入τ可溶性聚合物,但不是单体或纤维,增加公司的门槛诱导朊病毒protein-dependent的方式(45]。有趣的是,τ可溶性聚合物堵塞了β全身的便利,而阈下剂量的τ可溶性聚合物促进了β全身的LTP抑制(45]。数据显示,τ可溶性聚合物减少突触可塑性的动态范围,朊病毒蛋白质作为一个常见的中介synaptotoxicity诱导的可溶性β和τ45]。

进一步支持之间的关连β和τ,注入的合成β转基因小鼠的大脑积累非功能性测试,由于人类的过度τP301L突变,诱发非功能性测试的数量增加了五倍在注射部位附近的区域(44]。尽管分子机制功能链接β42τ,以及对广告发展背后的病理生理机制,仍在广泛研究,据报道,一个β42 GSK3 pTau而增加β抑制封锁了pTau增加,阻止了β42-induced LTP的损伤小鼠(9]。众所周知,GSK3β直接磷酸化Thr181τ,Ser202、Thr205 Thr231, Ser396, Ser400, Ser404 [25,40,46]。因此,有证据表明增加GSK3激活β在人类患者在早期阶段的广告(3,37,47,48]。在此基础上,GSK3放松管制β已被建议作为一个中心事件连接细胞外β和细胞内τ蛋白(3,48]。在这方面,据报道,转基因小鼠表达了磷酸化GSK3缺陷突变株β显示记忆受损,受损的海马LTP,促进有限公司(48]。从力学上看,已经提出,在广告和相关的痴呆症,GSK3β活动可能会解除由于其增加表达式或由于改变上游GSK3的监管机构β,导致增强NMDAr-LTD和神经退化18]。

尽管它并不完全清楚β42发起有毒的级联,导致所有的突触改变和积累proaggregant pTau, GSK3的激活β遗嘱执行人的似乎是至关重要的β42毒性。

4所示。τ和突触功能障碍

最近的一项研究表明β42个寡聚物诱导新创τ蛋白的合成,及其hyperphosphorylation多个残留物,somatodendritic室,由菲英岛/ ERK / S6信号通路(49]。这个观察突触功能障碍,进一步支持广告的另一个机制介导的异常转换和细胞再分配somatodendritic Tau蛋白的区域,这是由于AMPA和NMDA受体的过度刺激,报道(50]。事实上,存在Tau-mRNA树突核糖核蛋白(RNP)复杂允许当地翻译在glutamatergic刺激(50]。弗吉尼亚州Tau-mRNA包含RNP与肌凝蛋白之间的相互作用,突触后马达蛋白,表明Tau-mRNA转入树突棘(50]。

除了上面描述的替代机制,一个被广泛接受的理论广告突触功能障碍的建议β42个寡聚物诱导τ易位从轴突树突棘导致早期synaptotoxic效果(会)和进步的树突棘损失8,51,52]。支持这个理论,据报道,低聚物的β42增加τ的再分配somatodendritic隔间的广告小鼠模型(51,52]。因此,τ的超表达神经元培养和增加广告老鼠τsomatodendritic舱(51]。重要的是,增加突触后τ与脊柱损失(τ转基因小鼠模型51,52]。额外的结果显示β42个寡聚物,通过NMDAr,增加细胞内钙^{2 +}和活化激酶激活触发(AMPK),从而导致增加pTau(站点Ser262 Ser356, Thr231)和树突棘损失(52- - - - - -54]。在相关的研究中,可溶β低聚物,在picomolar浓度,干扰海马LTP片和在活的有机体内复杂的学习行为和损害记忆啮齿动物(55]。一个β寡聚物也减少树突棘密度organotypic片文化和贡献会(55]。

众所周知,会引起过程的一个主要组件的overactivation NMDAr [56,57]。NMDArs heteromeric复合物形成的子单元NR1, NR2A, NR2B [18,56,57]。菲英岛激酶磷酸化NR2B亚单位,促进其与PSD95互动(58,59]。这提出了互动增加NMDAr稳定和活动(18,58,59]。此外,过度菲英岛上调NMDAr活动,因此影响钙的水平^{2 +}并导致calcium-driven会(8,16,52]。此外,据报道,有一个干扰细胞内Ca^{2 +}通过改变体内平衡calbindin D_{28 k}蛋白质,导致细胞的数量减少和缩小其树突树(60]。此外,据报道,菲英岛正确目标增加到突触后室导致记忆缺失,会引起,癫痫发作和导致过早死亡率的APP转基因小鼠(8,52]。从力学上看,这可以解释为τ蛋白直接绑定到菲英岛激酶;因此,增加Tau-dependent菲英岛,在树突棘,提高excitotoxic信号(8,52]。

急性会不是唯一Tau-dependent效果的β42寡聚物。一个β42个寡聚物也被发现导致τ微管拆卸和异位细胞循环再入,导致神经元死亡(61年]。因为微管是必不可少的有效的交付突触组件轴突树突终端终端和突触后成分(61年),一个β全身Tau-dependent影响微管构成突触功能的重要威胁。

基于这些发现,几组提出了消除τ蛋白作为一个潜在的治疗方法,可以帮助减轻广告疾病进展(8,9,12]。符合这一假说,据报道,τ的缺席会影响突触后针对菲英岛激酶,它与减少NMDAr-mediated会因此缓解的β全身毒性(8]。此外,摧毁了内生τ基因宽慰APP老鼠从内存赤字,癫痫,和过早死亡8]。此外,据报道,缺乏τ蛋白阻止了β全身的LTP(减值准备9]。

尽管所有这些交互仍然受到广泛研究,这两个蛋白质之间耦合的确切机制目前还不清楚。推荐一种病理之间的交互β42和pTau包括以下瀑布:(1)β42原因异常激活τ激酶(3,9,14,35,40,47,52,55),(2)τ激酶激活引起的异常磷酸化τ蛋白在几个网站(3,14,25,35- - - - - -37),最后,(3)会引起的异常磷酸化τ贡献8,62年]。因此,科学家提出了封锁τ激酶作为一个潜在的治疗目标与广告(9,12,13]。基本原理很简单:阻塞τ激酶将导致non-phosphorylatedτ,因此,减少细胞毒性(9,12,13]。

5。τ和神经元网络的活动

大脑认知能力依赖于各种各样的网络活动模式,代表不同的大脑操作模式中细微的变化紧密相连的神经元同步和调节行为的要求(63年,64年]。因此,改变同步网络活动有助于解释广告发展过程中观察到认知障碍及tauopathies [65年]。在这方面,最近的研究支持早期的网络功能障碍(神经元过度活跃,改变振荡活动,和损失的神经元同步)作为一个重要的事件,可能导致神经退化和广告发展(63年- - - - - -69年]。符合这一假说,据报道,海马和皮层过度活跃,从而增加癫痫发作的风险,提出了广告的早期阶段(70年,71年]。的确,超过80%的患者会发生抽搐的癫痫的早期阶段广告(71年]。因此,研究报道自发性癫痫活动减少伽马振荡在广告71年,72年]。值得注意的是,这个活动取决于提供的抑制性突触活动gaba ergic parvalbumin-positive (PV +)中间神经元(70年,73年]。增加重复发射的PV +细胞倾向于伽马振荡神经网络(73年- - - - - -77年]。结果,如果神经网络同步主要是控制的光伏+细胞,那么主要的抑制解除细胞(pc)可能产生更少的组织网络活动导致信息处理和认知功能受损。

被假定突触神经电路的修改和认知改变广告是由光伏+中间神经元损伤,控制神经网络振荡的微调(76年- - - - - -81年]。根据这一假设,大脑网络的改变,而不是蛋白质沉积,可以解释疾病的发病早期发展(67年,68年]。虽然网络变化的确切原因和机制没有被定义,中间神经元功能障碍已成为一个强有力的候选人79年- - - - - -82年]。额外的证据表明,gaba ergic光伏+细胞改变传播的广告,特别是由于细胞的功能和数量的修改;即。,bodies and axons suffer size reduction, whereas the number of PV+ cells suffered the loss of over 70% in AD postmortem patients [82年]。这个障碍中间神经元的细胞和分子基础研究在AD小鼠模型(67年,68年,70年,79年]。例如,因为伽马振荡主要由光伏+细胞,通过直接控制电脑发射的83年),因为改变光伏+细胞活性影响伽马振荡和记忆在AD小鼠模型68年,69年,84年],拯救光伏+细胞活动承诺恢复振荡活动,网络同步,和记忆80年,84年]。值得注意的是,与广告降低了小鼠模型和人类中间神经元电压门控钠离子通道亚基Nav1.1水平(84年]。因此,恢复光伏+细胞活性通过这些渠道的过度抑制活动增加和恢复振荡活动广告小鼠模型(80年]。此外,光伏+细胞的修复造成了减少hypersynchrony内存赤字和过早死亡的广告小鼠模型(80年]。在我们的手中,我们发现振荡活动是在一个年轻的有节奏的显著减少小鼠模型(产后一天30)广告(68年]。另外,广告的老鼠显示更慢(2 - 10 Hz)之间的耦合和快速(25 - 250 Hz)振荡频率。从力学上看,我们发现光伏+细胞的固有兴奋性显著降低公元p30小鼠模型(68年]。因为光伏+细胞扮演着至关重要的角色在协调海马快与慢之间的同步振荡(85年),恢复光伏+细胞活动也可以帮助恢复大脑同步和认知功能在早期阶段的广告。

遵循同样的想法,最近的数据显示,增强G-protein-coupled整流钾电流(GirK)频道,这将导致神经抑制,可以控制神经元的过度兴奋性(86年,87年]。事实上,intracerebroventricular注入的β42或GirK通道阻滞剂tertiapin受损GABAA-mediated场电位和GirK-mediated场势,以及它的LTP (86年),这是预防GirK通道激活剂的应用ML297 [86年]。GirK通道激活ML297也救助glutamatergic LTP和记忆习惯引起的抑制β42 (87年]。

到目前为止,数据建立了描述变化的潜在作用,在抑制影响大脑功能网络活动在广告发展的早期阶段;然而,τ蛋白的角色在这个过程和神经网络功能障碍整体还有待讨论。在这方面,它已经表明,异常τ破坏正在进行网络活动前皮层锥体细胞的细胞死亡(88年]。有趣的是,异常τ亚种群的神经元的活动,减少,进而减少皮层的活动网络(89年]。符合这些发现,聚合的异常磷酸化τ蛋白内嗅皮层(EC)就足以破坏局部场电位之间的协调其传出地区(89年]。在细胞水平上,众所周知,τ可溶性寡聚物的应用在海马的CA1区和第六层的大脑皮层增加了输入电阻,降低了动作电位的振幅,并减缓了上升,动作电位的衰减时间,无需修改突触传递,但损害LTP的感应90年]。此外,τ寡聚物隔绝人类AD患者产生了抑制海马LTP和诱导记忆功能障碍的啮齿动物(91年]。在我们的手中,我们发现个人电脑和光伏+细胞e triple-transgenic广告老鼠积累pTau MD地点,这积累与海马振荡活动的变化(92年,93年]。综上所述,个人电脑和中间神经元的最新证据支持pTau积累作为一个重要事件,导致燃烧不稳定,因此,大脑网络的改变,特别是在疾病进展的早期阶段。

总之,一个β42个寡聚物和pTau诱导pc和中间神经元突触功能的改变和妥协的功能(即神经网络。、长期突触可塑性和同步的网络)。

6。古典τ假说与新假说

正如前面所讨论的那样,当前模型广告突触功能障碍的建议(1)β42个寡聚物诱导激酶激活异常,(2)导致τhyperphosphorylation和(3)易位从轴突树突棘造成(4)LTP封锁,(5)进步突触功能障碍,(6)进步树突棘的损失,和(7)早期网络功能障碍。增加突触/网络功能障碍,这是最近报道说β42个寡聚物块谷氨酸再摄取和overactivate NMDAr,导致hyperactivation和神经退化疾病进展的早期阶段(34,94年)(图3(a))。因此,从古典的观点,认为到目前为止的所有数据可以支持的有毒的级联的存在β42-pTau突触损伤/网络功能障碍。然而,我们坚信,我们的数据,以及最近发表的数据,将有助于揭开新假说,τ磷酸化在医学中有保护作用的广告发展的早期阶段(13- - - - - -16,29日,92年,93年]。另一个分子基础的假设是,pTau蛋白质在MD地点是生理上位于突触终端(13,14,29日]。此外,pTau蛋白在医学网站不仅仅是改变从轴突、树突,古典假设[所显示3,8,49,50,52]。第二,pTau蛋白在医学网站防止NMDAr过激励(13,14,29日),占保护而不是伤害,至少,在疾病进展的早期阶段。如果备择假设是真的,可以预见,诱导癫痫活动,部分由NMDAr兴奋过度,可以通过提升水平的pTau医学网站。它必须被铭记,癫痫的患病率显著增加患者的广告(95年- - - - - -97年]。事实上,我们确认这个具有挑战性的e三转基因AD与钾通道阻滞剂4-aminopyridine老鼠,一个强有力的proepileptic药物(92年,93年]。我们发现p30 triple-transgenic广告老鼠表现出显著减少seizure-like 4-aminopyridine后活动应用程序(92年,93年]。我们还发现,这个减少诱导癫痫活动与pTau MD积累的个人电脑(92年]。总的来说,我们的研究结果提供支持的替代作用pTau蛋白在正常生理条件下和广告发展的早期阶段7,13,14,92年,93年]。重要的是,据报道,在广告发展的早期阶段,τ的磷酸化蛋白在其网站Thr205缓解β从会引起全身的神经元死亡和提供保护16]。因此,广告模式与高架pTau proepileptic药物引起的抗癫痫活动pentylenetetrazole [16]。进一步支持我们的假设,在协议与我们先前公布的数据(14],减少超兴奋性的增加有关pTau-dependent PSD95中断/τ/菲英岛相互作用和抑制的β全身毒性(16]。总之,这些新证据支持一个新颖的保护作用pTau(主要是通过防止NMDAr过激励)在广告发展的早期阶段。

7所示。结论和观点

在过去的十年中,我们积累了证据支持另一种pTau假说在疾病进展的早期阶段。以下是总结的证据:(1)τ磷酸化在特定的网站(MD)附近出现在早期阶段疾病进展的脑组织从广告,帕金森症,唐氏综合症,额颞叶痴呆的情况下(2,5- - - - - -7,98年,99年]。(2)这些磷酸化事件之前τ蛋白(即早期截断事件。site Asp421截断)和早期的构象变化(即。折叠的氨基酸,MD) [2,5,6,98年,99年]。(3)磷酸化事件发生之前的幽灵古典(非功能性测试和纤维结构β斑块)[2,5,6,98年,99年]。(4)内源性pTau地点附近MD网站生理上位于突触后它与PSD95-NMDAr交互复杂(13,14,29日]。我们表明,τPSD95蛋白质直接结合13,14,29日]。(5)增加pTau MD地点作为监管机制,防止NMDAr过激励(13,14,29日,92年]。(6)增加pTau MD地点授予保护从癫痫活动通过减少海马兴奋性(13,14,92年]。最后,(7)我们发现增加pTau MD地点提供保护通过扰乱PSD95 /τ/菲英岛互动,促进有限公司(13,14,29日]。

总的来说,我们的数据,以及目前公布的数据,培养替代pTau假说(13,14,29日,92年]。然而,许多科学努力需要进一步支持pTau的非病理性作用在疾病进展的早期阶段,甚至在生理条件下。尽管如此,如果τ磷酸化在医学网站参与神经保护而不是神经退化,治疗策略旨在减少τ和pTau阶段只是一个温和的结果(7,13,14,29日,92年]。为了适当地设计治疗广告策略之间的联系β在突触和τ/ pTau需要完全公布。例如,导致突触丢失的分子机制是什么?形成的β在突触和τ是有毒的吗?此外,我们需要更好地了解可溶性和聚合物种的确切作用β在生理和病理上和τ/ pTau [One hundred.]。另外,揭幕τ的角色/ pTau调制(即pc和中间神经原活动。光伏+细胞)可能防止认知能力下降的后期广告(101年,102年]。正如前面所讨论的那样,人们越来越清楚的认识到早期大脑网络变化宣布自我平衡的复杂网络,保持大脑功能受到了挑战。因此,早期的大脑电路改变可以作为潜在生物标志物检测有前驱症状的神经退化阶段(7,29日,67年,68年,92年]。旨在恢复大脑网络功能可能有助于防止后者神经退行性阶段的广告。基本原理并不是简单的如果我们寻求恢复大脑网络功能在广告。因此,理解神经电路发射体内平衡的基本原则是必需的。也许广泛前景对大脑网络线路破坏过程可以提供新的治疗靶点和策略恢复大脑功能。

缩写

广告:	阿尔茨海默病
应用:	淀粉样前体蛋白
一个β:	淀粉样β蛋白
pTau:	过度磷酸化τ
MD:	微管领域
LTP:	长期势差
有限公司:	长期的抑郁
NMDAr:	n -甲基- d受体
一种蛋白激酶:	蛋白激酶B
GSK-3β:	糖原合成酶激酶3β
PI3K:	磷脂酰肌醇3-kinase
凸轮:	钙调蛋白
PP2B:	蛋白磷酸酶2 b
PP1:	蛋白磷酸酶1
PSD95:	突触后密度蛋白95
AMPK:	活化激酶
光伏+:	小清蛋白阳性
GirK:	G-protein-coupled整流钾通道电流
RNP:	核糖核蛋白
PC:	主细胞
非功能性测试:	神经原纤维缠结。

的利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

作者的贡献

这项研究得到了Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologia (CONACYT)(批准号269021和a1 - s - 7540)和Direccion一般de Asuntos del个人Academico,大学根据墨西哥(自治),墨西哥(批准号IN202018)。年代先生被授予CONACYT Catedra位置,墨西哥。

确认

我们感谢杰西卡·冈萨雷斯诺里斯校对。

引用

1. m . Goedert和r·a·克洛泽”淀粉样斑块,神经原纤维缠结和阿尔茨海默病的相关性研究,“神经生物学衰老的,10卷,不。5,405 - 406年,1989页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. s . Mondragon-Rodriguez g . Basurto-Islas即圣玛丽亚et al .,“乳沟和τ蛋白构象变化遵循磷酸化在阿尔茨海默氏症,”国际实验病理学杂志》上,卷89,不。2、81 - 90年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. e . Mandelkowτ的纠结的故事,“自然,卷402,不。6762年,第589 - 588页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. y . e .赵m·h·李和b . j .歌曲,“神经元细胞死亡和退化通过增加nitroxidative压力和τ磷酸化在hiv - 1转基因老鼠,”《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。1,文章e0169945, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. s . Mondragon-Rodriguez r . Mena l . i .粘结剂m·a·史密斯·g·佩里和f·加西亚-塞拉利昂,“构象变化和乳沟τ的挑选身体平行的早期处理τ在老年痴呆症病理发现,“神经病理学和应用神经生物学,34卷,不。1,第75 - 62页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. s . Mondragon-Rodriguez g·佩里,j . Luna-Munoz m . c . Acevedo-Aquino和美国威廉姆斯,”网站Ser的tau蛋白的磷酸化^{396 - 404}是最早的事件在阿尔茨海默氏症和唐氏综合症,”神经病理学和应用神经生物学,40卷,不。2、121 - 135年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . Mondragon-Rodriguez g·佩里、f . Pena-Ortega和美国威廉姆斯,“τ,β淀粉样蛋白和深部脑刺激:旨在恢复认知赤字在阿尔茨海默氏症,”目前老年痴呆症研究,14卷,不。1,40-46,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. l . m . Ittner y . d .柯f . Delerue et al .,“树突τ——调节淀粉的函数β在阿尔茨海默病小鼠模型毒性。”细胞,卷142,不。3、387 - 397年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. o . a .施普顿j . r . Leitz则j . Dworzak et al .,“τ蛋白淀粉样需要全身的海马长期势差,减值准备”《神经科学杂志》上没有,卷。31日。5,1688 - 1692年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. g .科赫f . di Lorenzo m . f . del Olmo et al .,“逆转LTP-like皮层可塑性在阿尔茨海默氏症患者tau-related临床进展快,”阿尔茨海默氏症期刊》上,50卷,不。2、605 - 616年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d·a·刘易斯·g·a·希金斯w . g .年轻et al。”分布的前体amyloid-beta-protein信使RNA在人类大脑皮层:神经原纤维缠结和神经炎的斑块的关系,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷85,不。5,1691 - 1695年,1988页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. e . e . Congdon和e . m . Sigurdsson Tau-targeting治疗阿尔茨海默病”,自然评论。神经学,14卷,不。7,399 - 415年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. s . Mondragon-Rodriguez g·佩里、朱x和j . Boehm“β淀粉样蛋白和τ蛋白作为阿尔茨海默病的治疗靶点治疗:反思当前的战略,”国际老年痴呆症杂志》上ID 630182条,卷。2012年,7页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. s . Mondragon-Rodriguez e . Trillaud-Doppia a Dudilot et al .,“交互内生τ蛋白与突触蛋白是由n -甲基- d receptor-dependentτ磷酸化,”《生物化学》杂志上,卷287,不。38岁,32040 - 32053年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p·里根,t·皮尔斯·j·h·易et al .,“τ磷酸化丝氨酸396残留需要海马有限公司”《神经科学杂志》上,35卷,不。12日,第4812 - 4804页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a . Ittner s . w . Chua j . Bertz et al .,“特定站点τ抑制淀粉样蛋白的磷酸化-β在阿尔茨海默氏症小鼠毒性科学,卷354,不。6314年,第908 - 904页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 王y和大肠Mandelkow”,在生理和病理上τ,”神经系统科学自然评论。,17卷,不。1,5 - 21日,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. g . l . Collingridge s Peineau j·g .霍德兰y . t .王,“长期抑郁在中枢神经系统,自然评论。神经科学,11卷,不。7,459 - 473年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. c .路舍和r . c . Malenka NMDA receptor-dependent长期势差和长期抑郁(LTP /有限公司),“冷泉港在生物学角度,4卷,不。6、2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. A·康纳和y . t .王”,一个在表:有限公司作为中介的内存《创世纪》,“神经学家,22卷,不。4、359 - 371年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. r . Mulkey、c·赫伦和r . Malenka”一个至关重要的角色,对蛋白质磷酸酶在海马长期抑郁,“科学,卷261,不。5124年,第1055 - 1051页,1993年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. g . l . Collingridge j·t·r·艾萨克和y . t . Wang“受体走私和突触可塑性,”神经系统科学自然评论,5卷,不。12日,第962 - 952页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. k . m . j . Kim地区,j .乔y Hayashi, k .赵和m .盛“突触积累psd - 95和突触功能受磷酸化丝氨酸- 295的psd - 95”神经元卷,56号3、488 - 502年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. s . Peineau c . s .尼古拉斯,z . A . Bortolotto et al .,“一个系统的调查所涉及的蛋白激酶NMDA receptor-dependent有限公司:证据GSK-3的角色而不是其他丝氨酸/苏氨酸激酶,”分子的大脑,卷2,不。1,p。22日,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. b . r . Sperbera s Leight m . Goedert,诉M.-Y。李,“糖原合成酶激酶3β磷酸化蛋白在完整细胞的多个站点,“神经学字母,卷197,不。2、149 - 153年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. p·g·r·c·l·帕尔默w . Lim Hastie et al .,“Hippocalcin函数作为海马钙传感器有限公司”神经元卷,47号4、487 - 494年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. H.-Y。问:小王,W.-Y。陆et al .,“激活pi3激酶AMPA受体需要插入在mEPSCs LTP培养海马神经元,”神经元,38卷,不。4、611 - 624年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. f . Liu Grundke-Iqbal, k·伊克巴尔,C.-X。锣”贡献的蛋白质磷酸酶PP1, PP2A, PP2B和PP5τ磷酸化的规定,“欧洲神经科学杂志》上,22卷,不。8,1942 - 1950年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 朱s Mondragon-Rodriguez g·佩里,x, p . i Moreira m . c . Acevedo-Aquino和美国威廉姆斯,“τ蛋白的磷酸化作为氧化应激之间的联系,线粒体功能障碍,和连接失败:对阿尔茨海默氏症,”氧化医学和细胞寿命卷。2013年,6页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 通用Shankar s . Li t·h·梅塔et al .,“β-淀粉样蛋白二聚体直接从阿尔茨海默氏症的大脑影响突触可塑性和孤立的记忆,“自然医学,14卷,不。8,837 - 842年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. N.-W。胡,a . j . Nicoll d . Zhang et al .,“mGlu5受体和细胞——朊蛋白调节淀粉β促进突触体内长期抑郁。”自然通讯,5卷,不。1,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. p . n . Lacor m . c . Buniel p . w . Furlow et al .,“β淀粉状蛋白质oligomer-induced畸变在突触组成、形状和密度提供分子依据连接丢失在阿尔茨海默氏症,”《神经科学杂志》上,27卷,不。4、796 - 807年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. e·m·斯奈德y侬,c·g·阿尔梅达et al .,“门冬氨酸受体调节贩运由淀粉样蛋白β”,自然>。,8卷,不。8,1051 - 1058年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. b . Zott m·m·西蒙,w .香港et al .,”的恶性循环βamyloid-dependent神经元hyperactivation。”科学,卷365,不。6453年,第565 - 559页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 大肠躺,b .预告,A . Delacourte d . Gundisch h·施罗德和b .喋喋不休”的影响β_1-42原纤维和四肽Pr-IIGL的磷酸化状态τ蛋白质和α7烟碱乙酰胆碱受体体外。”欧洲神经科学杂志》上,21卷,不。4、879 - 888年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. d·j·阿兹和j·哈迪,”阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说的25年里,“EMBO分子医学,8卷,不。6,595 - 608年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. g . v . w . Johnson,“τ磷酸化神经细胞功能和功能障碍,”《细胞科学,卷117,不。24日,第5729 - 5721页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. j . Luna-Munoz l . Chavez-Macias f·加西亚-塞拉利昂,r .中东和北非地区,“最初阶段τ构象变化相关的一系列特定的外观phospho-dependentτ抗原表位在阿尔茨海默氏症,”阿尔茨海默氏症期刊》上,12卷,不。4、365 - 375年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. c·a·兰金和t . c . Gamblin”评估τ聚合的毒性。”阿尔茨海默氏症期刊》上,14卷,不。4、411 - 416年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. c·a·兰金问:太阳,和t . c . GamblinτGSK-3磷酸化β促进tangle-like丝形态。”分子神经退化,卷2,不。1,p。2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a . Sydow a . van der Jeugd f .郑et al .,“Tau-induced缺陷在突触可塑性、学习和记忆是可逆的转基因小鼠后关掉有毒τ突变,”神经科学杂志》上没有,卷。31日。7,2511 - 2525年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. m . Higuchi t .石原,b . Zhang et al .,“转基因小鼠模型的tauopathies胶质病理学和神经系统变性,”神经元,35卷,不。3、433 - 446年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. t . a . Fulga Elson-Schwab,诉Khurana et al .,“异常捆绑和积累的f -肌动蛋白介导tau-induced神经元变性体内,”自然细胞生物学,9卷,不。2、139 - 148年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. j . Gotz“神经原纤维缠结形成P301Lτ转基因小鼠诱导β淀粉状蛋白质42纤维,”科学,卷293,不。5534年,第1495 - 1491页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. t . Ondrejcak N.-W。y . Qi et al .,胡锦涛“可溶性τ长期抑郁和淀粉样蛋白聚集抑制突触β促进体内有限公司”,疾病的神经生物学卷,127年,第590 - 582页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. t·李和h . k . Paudel糖原合成酶激酶3βmicrotubule-associated蛋白质的磷酸化阿尔茨海默疾病特性Ser396τ顺序机制,“生物化学,45卷,不。10日,3125 - 3133年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 黄永发。曹和g . v . w . Johnson,“糖原合成酶激酶3β诱发caspase-cleavedτ原位聚合,”生物化学杂志,卷279,不。52岁,54716 - 54723年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. Dewachter, l . Ris t Jaworski律师事务所et al .,“GSK3beta,舞台中央激酶在神经精神疾病,调节长期记忆在serine-9抑制磷酸化,”疾病的神经生物学,35卷,不。2、193 - 200年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. c·李和j . Gotz Somatodendriticτ积累在阿尔茨海默病是由Fyn-mediated当地蛋白质翻译,“在EMBO杂志,36卷,不。21日,第3138 - 3120页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 小林,t .田中y Soeda, o . f . x阿尔梅达和高岛,“当地somatodendritic翻译和hyperphosphorylationτ蛋白由AMPA和NMDA受体刺激引起的,”eBioMedicine,20卷,第126 - 120页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. h . Zempel f·j·a . Dennissen y Kumar et al .,“Axodendritic排序和病理串户τisoform-specific,由轴突初始段架构,”《生物化学》杂志上,卷292,不。29日,第12207 - 12192页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. a . Ittner和l . m . Ittner“树突τ在阿尔茨海默氏症,”神经元,卷99,不。1,13-27,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. m . Domise s迪迪埃·c·Marinangeli et al .,“活化蛋白激酶调节τ磷酸化和τ病理学体内,”科学报告》第六卷,没有。1,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. g . Amadoro m . t . Ciotti m . Costanzi诉Cestari, p . Calissano和n . Canu”NMDA受体介导tau-induced神经毒性calpain和ERK / MAPK激活”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。8,2892 - 2897年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. d·j·阿兹”淀粉样蛋白的可溶性低聚物β蛋白质影响突触可塑性和行为。”大脑研究行为,卷192,不。1,第113 - 106页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 诉Vyklicky m . Korinek t Smejkalova et al .,“结构、Ffunction和药理学的NMDA受体通道”生理研究16卷,63 5,S191-S203, 2014页。视图:谷歌学术搜索
57. y钟和r·b·舒尔茨的“二甲胺四环素目标多个二次损伤机制在创伤性脊髓损伤,”神经再生研究,12卷,不。5,702 - 713年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. g·李,s·t·纽曼,d·l·加尔省h .乐队,和g . Panchamoorthy“τ与Src-family non-receptor酪氨酸激酶,”《细胞科学1998年,卷111,21日。视图:谷歌学术搜索
59. t . Nakazawa s Komai冢t . et al .,”表征Fyn-mediated GluR酪氨酸磷酸化位点ε2 (NR2B) n -甲基- d受体亚基,”生物化学,卷276,不。1,第699 - 693页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. g .拉里·r·l·m·Faull h . j . Waldvogel s .法拉利和p . c . Emson钙稳态老化:研究钙结合蛋白calbindin D_{28 k}”,《神经传输,卷104,不。10日,1107 - 1112年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. r·b·法兰和g·s·布鲁姆”,快和慢轴突运输机制。”年度回顾神经科学,14卷,不。1,59 - 92年,1991页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. k .安藤A . Maruko-Otake y Ohtake, m . Hayashishita m .漫画家关谷神奇和k . m .饭岛爱,“稳定microtubule-unboundτ通过τ磷酸化在Ser262/356 Par-1 /马克有助于增强AD-Related磷酸化和β42-inducedτ毒性。”公共科学图书馆遗传学,12卷,不。3 p . e1005917 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. h·h·贾斯帕,“在人类大脑皮质兴奋性状态和变化节奏,”科学,卷83,不。2150年,第260 - 259页,1936年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. g . Buzsaki和a . Draguhn”在皮质神经元振荡网络”科学,卷304,不。5679年,第1929 - 1926页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. 兄弟和我Slutsky,”阿尔茨海默氏症:从发射不稳定体内平衡网络崩溃,”神经元,卷97,不。1,32-58,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. r . g .慢跑j . Penney和L.-H。蔡”,道路恢复治疗阿尔茨海默病的神经回路,”自然,卷539,不。7628年,第196 - 187页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 美国Mondragon-Rodriguez:顾,c .法f . Pena-Ortega和美国威廉姆斯,“功能连通性影响海马体和横向之间隔在非常年轻的阿尔茨海默病转基因小鼠模型中,“神经科学卷,401年,第105 - 96页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 美国Mondragon-Rodriguez:顾、f . Manseau和美国威廉姆斯,“阿尔茨海默病转基因模型的特点是早期大脑网络的改变和β周大福片段积累:逆转β分泌酶抑制。”细胞神经科学前沿,12卷,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. r·a·斯珀林p s LaViolette k·奥基夫et al .,“淀粉样沉积与默认网络功能受损有关在老年人痴呆,”神经元,卷63,不。2、178 - 188年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. j。j Palop和l .谬克”淀粉样蛋白-β全身的神经功能障碍在阿尔茨海默氏症:从突触向神经网络。”自然神经科学,13卷,不。7,812 - 818年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. j . c . Amatniek w·a·豪泽c DelCastillo-Castaneda et al .,”发病率和预测阿尔茨海默氏症患者癫痫发作的”Epilepsia卷,47号5,867 - 872年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. m·a·b·j·斯奈德j·诺顿外套et al .,“小说presenilin 1突变(S170F)导致阿尔茨海默病与路易小体在人生的第三个十年,“神经病学档案,卷62,不。12日,第1830 - 1821页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. v . s . Sohal f·张,o . Yizhar k .戴瑟罗斯,“小清蛋白的神经元和γ节奏增强皮质电路性能,”自然,卷459,不。7247年,第702 - 698页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. j·a·卡丹m . Carlen k Meletis et al .,“开车fast-spiking细胞诱导γ节奏和控制感官反应,”自然,卷459,不。7247年,第667 - 663页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. t . Klausberger p .索莫吉氏,“神经多样性和时间动态:海马电路的统一行动,”科学,卷321,不。5885年,53-57,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. e·o·曼恩和o . Paulsen gaba ergic抑制海马网络振荡的作用,“神经科学的趋势,30卷,不。7,343 - 349年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. t·f·弗洛伊德和卡托纳,”Perisomatic抑制。”神经元卷,56号1,33-42,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. c . y . Wang a .染料诉Sohal et al .,“Dlx5 Dlx6调节parvalbumin-expressing皮层中间神经元的发展,“《神经科学杂志》上,30卷,不。15日,第5345 - 5334页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. j。j Palop l .谬克,“网络异常和功能障碍在阿尔茨海默病,中间神经元”自然评论。神经科学,17卷,不。12日,第792 - 777页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. m . Martinez-Losa t·e·特蕾西马k . et al .,“Nav1.1-overexpressing中间神经原移植恢复脑节奏和认知在阿尔茨海默病小鼠模型,”神经元,卷98,不。1,页75 - 89。e5, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. e . v . Varela g .埃特尔和美国威廉姆斯,“Excitatory-inhibitory失衡在阿尔茨海默病和治疗意义,”疾病的神经生物学卷,127年,第615 - 605页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. e·桑切斯高Mejias c Nunez高迪亚兹在r·桑切斯Varo et al。”不同disease-sensitive gaba ergic边缘皮层神经元的阿尔茨海默氏症小鼠和病人,”大脑病理学,30卷,不。2、345 - 363年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. b . Amilhon c . y . l .嗯,f . Manseau et al .,“小清蛋白的中间神经元,海马θ频率,调整人口活动”神经元,卷86,不。5,1277 - 1289年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. l . Verret e·o·曼,g . b . et al .,“抑制赤字链接改变中间神经元网络活动和认知功能障碍在老年痴呆模型中,“细胞,卷149,不。3、708 - 721年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. e·斯塔克l . Roux r .为y Senzai,罗耶,和g . Buzsaki“锥体cell-interneuron交互构成海马脉动振荡,”神经元,卷83,不。2、467 - 480年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. Sanchez-Rodriguez, a . Gruart j . Delgado-Garcia l . Jimenez-Diaz和j . Navarro-Lopez GirK通道在长期势差的突触抑制体内早期-淀粉样蛋白的小鼠模型β病理学”,国际分子科学杂志》上,20卷,不。5,1168年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. Sanchez-Rodriguez, s . Djebari s Temprano-Carazo et al .,“海马突触抑郁症和长期记忆缺陷诱导amyloidopathy月初通过加强预防G-protein-gated内心整流钾通道活动,“神经化学杂志,卷153,不。3、362 - 376年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. n . Menkes-Caspi h . g . Yamin诉柯尔尼,t . l . Spires-Jones d·科恩和e·a·斯特恩,“病态τ扰乱了正在进行的网络活动,”神经元,卷85,不。5,959 - 966年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. s e . Tanninen b . Nouriziabari m·d·莫西里et al .,“嗅τ病理破坏hippocampal-prefrontal振荡耦合在联想学习,”神经生物学衰老的58卷,第162 - 151页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. e·希尔,t . k . Karikari k·g·莫法特·m·j·e·理查森和m . j .墙,“τ寡聚物引入皮质神经元改变动作电位动力学和干扰突触传递可塑性,”eNeuro》第六卷,没有。5,ENEURO.0166-ENEU19.2019, 2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. t . Ondrejcak Klyubin, g . t . Corbett et al .,“细胞的朊蛋白介导海马突触可塑性的影响可溶性τ体内,”《神经科学杂志》上,38卷,不。50岁,10595 - 10606年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. s . Mondragon-Rodriguez a . Salas-Gallardo p Gonzalez-Pereyra et al .,“τ蛋白的磷酸化与海马θ的变化振荡,降低海马兴奋性在阿尔茨海默病模型中,“《生物化学》杂志上,卷293,不。22日,第8472 - 8462页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. s . Mondragon-Rodriguez b·奥达e . Orta-Salazar s Diaz-Cintra f . Pena-Ortega g·佩里,“海马单细胞记录和hippocampal-dependent与生俱来的行为在一个青少年阿尔茨海默病小鼠模型的身上,“Bio-Protocol,10卷,不。4、2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. b . Zott m·a·Busche于r·a·斯珀林和a . Konnerth”会发生什么与阿尔茨海默病的电路在小鼠和人类?”年度回顾神经科学第41卷。。1,第297 - 277页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. n .尼卡斯特罗、f . Assal和m . Seeck”从这里到癫痫:阿尔茨海默氏症患者的癫痫发作的风险,”癫痫疾病,18卷,不。1、1 - 12,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. n Garg r·乔希,b . Medhi”破解小说癫痫和阿尔茨海默病之间的共同目标:需要时间,”在神经科学评论卷,29号4、425 - 442年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. b .白痴:腓立比,o . Bousiges et al .,“我们知道如何在阿尔茨海默病早期诊断癫痫?”Revue Neurologique(巴黎),卷173,不。6,374 - 380年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. s . Mondragon-Rodriguez g . Basurto-Islas l . i .粘结剂和f·加西亚-塞拉利昂构象变化和劈理;这些负责τ聚集在阿尔茨海默病吗?”未来的神经学,4卷,不。1,39-53,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. s . Mondragon-Rodriguez g . Basurto-Islas H.-g。李et al .,“原因和影响:阿尔茨海默病发病机理的复杂性增加,”专家审查的神经病治疗,10卷,不。5,683 - 691年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. 淀粉样蛋白——g·s·布鲁姆。β和τ:触发器和子弹在阿尔茨海默病发病机制,“JAMA神经学,卷71,不。4、505 - 508年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. 张h . l .张周d . et al .,“去除ErbB4 PV神经元变弱的突触和认知赤字在阿尔茨海默病动物模型,”疾病的神经生物学卷,106年,第180 - 171页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. 诉Cattaud, c . Bezzina c·c·雷伊,c . Lejards l . Dahan和l . Verret”早期破坏小清蛋白的表达和perineuronal网的海马体Tg2576阿尔茨海默病小鼠模型可以通过丰富的环境,救出了”神经生物学衰老的卷,72年,第158 - 147页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020悉达多Mondragon-Rodriguez等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。