神经可塑性和神经保护作用的跑步机训练慢性帕金森病小鼠模型

文摘

体能训练授予保护多巴胺神经元的神经毒素产生的震颤麻痹的啮齿动物模型。爱惜身体训练对多巴胺神经元的影响可以被测试,培训期间实施注射慢性MPTP药物治疗,而neurorestorative效应当培训是应用在完成这样的待遇。在这项研究中,开始培训的效果分别注射慢性MPTP药物治疗是专门解决。三组小鼠注射10注射剂量的MPTP药物(12.5毫克/公斤/注射)/ 5周。第一组保持久坐;第二个接受早发性训练,开始1周注射开始MPTP药物治疗前,贯穿治疗5周之后4周;第三组经历了晚发性的培训与前者相同的长度和强度,除了它注射结束后立即MPTP药物治疗。两组担任控制:saline-injected集团保持久坐和saline-injected集团也进行了培训早和晚发性培训组。早和晚发性体能训练了几乎所有nigral和分泌多巴胺能神经元,防止炎症反应,增加了BDNF和GDNF水平类似的程度。从这些结果可以得出结论,早和晚发性培训时间表是均等的神经保护作用和神经保护机制是相似的。 The sparing effect of early onset training may be satisfactorily explained by assuming that the increased level of BDNF and GDNF prevented the degeneration of dopaminergic neurons. To explain a similar number of dopaminergic neurons detected at the end of the early and late-onset training, one should additionally assume that the former training schedule induced neurogenesis. Results of this study support the view that physical activity may be neuroprotective even at a more advanced stage of PD and justify starting physical activity at any point of the disease.

1。介绍

因为大多数症状的帕金森病(PD)是由于缺乏大脑中的多巴胺(DA),很多药物是为了暂时补充这个神经递质或模仿其动作。目前治疗只是针对症状,它们的有效性随病情恶化的疾病,他们有很多副作用。所有这些事实强调了需要寻求新的治疗方法支持帕金森病的药物治疗。一个支持PD患者的非药物的方法是体育锻炼。体育活动缓解和减缓帕金森病症状的发展证明了改善肌肉力量,平衡,速度和步伐的长度,日常活动,一般幸福,和独立的延长时间1- - - - - -7]。然而,这些可能是不具体的体育活动的影响,问题是这是否活动也是一个疾病的因素。这是建议的流行病学研究,证明逆关系体育锻炼和PD的发生和发展的风险(8,9]。

实验数据表明,基于目标运动和有氧训练能增强大脑可塑性,提高运动中扮演着重要角色,在PD患者的认知功能(10]。当前知识的神经保护性能的机理体能训练对多巴胺神经元的功能状态是基于从动物实验获得的数据。很多研究表明,运动可以预防或减缓神经退化过程和重建干扰信号通路(11- - - - - -13]。体能训练的神经保护效应与生成的激活信号通路(14,15),突触发生(16),血管生成(17和神经发生加强18,19],减少炎症过程[20.- - - - - -22),和稳定的钙稳态23]。身体活动阻止黑质致密部多巴胺能神经元的损失(SNpc)也增加了DA水平和其受体的敏感性24,25]。在文献中,有许多报道,体育锻炼会导致增加表达的内源性营养因素和减少的炎性标记物的表达,从而减少多巴胺能神经元氧化应激的脆弱性和死亡。这项研究由刘et al。26)显示,运动产生的神经和行为复苏的慢性1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)小鼠模型的PD与改善线粒体功能和大脑的特定区域的增加水平的脑源性神经营养因子(BDNF)和神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF)。反过来,赵et al。27]表明,振动训练可以显著增加黑多巴胺能神经元的数量和纹状体DA水平和注射BDNF在MPTP药物的老鼠。使用6-hydroxydopamine (6-OHDA)在大鼠PD模型,在et al。25)已经证明的影响迫使跑步机训练黑多巴胺能投影,神经营养因子水平,实验动物的运动技能。

最近的证据表明,身体活动的减少会导致大脑的炎症过程的PD患者的神经退行性疾病(28]。在注射进步MPTP药物PD小鼠模型,烛台等。(20.)已经注意到复苏的运动技能,增加水泡单胺转运蛋白2 (VMAT2)表达,降低糖化多巴胺转运体(DAT)表达,减少水平的水泡谷氨酸转运体1 (VGLUT1),谷氨酸transporter-1 (GLT-1)和低水平的炎症标志物,组件3核转录因子的激活t细胞(NFATc3)和星形标记,胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、注射在MPTP药物/行使老鼠注射相比MPTP药物运动的老鼠。反过来,四周游泳训练的运动和认知障碍,阻碍了增加活性氧(ROS)和白介素- 1β(il - 1β)含量、谷胱甘肽S-transferase (GST)、谷胱甘肽还原酶(GR)活性,阻止了抑制谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活动,恢复DA的含量及其代谢产物在老鼠的纹状体与6-OHDA管理21]。同样,张成泽et al。29日)已经注意到8周跑步机训练老鼠注射后慢性MPTP药物管理局恢复运动协调能力,增加酪氨酸羟化酶(TH)纹状体和SNpc水平,并减少α在纹状体-核蛋白表达的差别导致对这些toll样受体2 (TLR2)信号分子如骨髓分化主要响应88 (MyD88)、肿瘤坏死因子receptor-associated因子6 (TRAF6)和磷酸化转化生长因子-β激活蛋白激酶1 (p-TAK1)。

在PD动物模型,神经保护作用的体育锻炼时检查培训应用之前,期间和之后帕金森症诱导治疗。此外,这些研究使用急性(25,30.- - - - - -33)或慢性神经毒素管理制度(34]。艾哈迈德的研究等。34和刘et al。26]表明,体育锻炼在注射的应用MPTP药物应用神经毒素阻止,至少部分,失去TH-positive黑神经元和可能的腹侧被盖区(VTA),而相同剂量和持续时间的神经毒素管理导致温和丧失这些神经元的久坐不动的老鼠。研究运动的恢复效果应用在神经毒素应用程序显示不同的结果:从没有影响到部分或完全恢复的数量TH-positive黑神经元。

尽管这些数据表明,无论它开始体育锻炼是有效,没有数据,比较不同体能训练的有效性发作。因此,本研究的目的是检查准确唯一的影响因素:锻炼的时机应用程序对中毒。为此,跑步机训练的影响应用之前,期间和之后的诱导慢性PD模型比较与跑步机训练的影响相同的强度和持续时间注射完成后应用MPTP药物治疗。我们应用小鼠慢性PD模型(34)的诱导帕金森症需要5周,在此期间10注射注射MPTP药物管理。这种治疗会导致神经赤字类似帕金森病。注射与最常用的急性和亚急性MPTP药物治疗、神经和行为之后,赤字很快自发逆转,这种慢性PD模型的影响至少6个月。阐明独自锻炼的作用,培训应用non-MPTP-treated老鼠。为了深入了解神经保护机制和neurorestoration,神经营养因子和炎症标志物的水平。据我们所知,这样的比较注射运动时间的影响相对于MPTP药物治疗并没有表现在同一研究中。

2。方法

2.1。动物和治疗

所有动物实验过程中使用本研究首先华沙当地伦理委员会批准依法进行动物实验和波兰法律保护动物和全国卫生研究所的指导护理和使用实验动物(没有出版。85 - 23,1985年修订)和欧盟理事会指令(63/2010 /欧盟)。研究进行12个月大的雄性C57BL / 6 j小鼠从医科大学的购买比亚韦斯托克(波兰)和交付给Nencki实验生物学研究所的实验前1个月。老鼠被安置在一个12:12 h黑暗的光周期,在恒定的温度和湿度( , ),和可以免费获得食物和水。老鼠注射慢性范式MPTP药物管理局收到10皮下注射(南)剂量的MPTP药物(12.5毫克/公斤盐;圣克鲁斯生物技术、猫。不。sc - 206178;轴突Medchem,猫。1075号)结合腹腔内(i.p)注射丙磺舒(250毫克/公斤在二甲亚砜,DMSO溶液;Sigma-Aldrich,猫。不。P8761) 5周(34]。控制老鼠注射了生理盐水和DMSO只。老鼠分为对照组(C, ),控制跑步机培训集团(总部 ),MPTP-injected组(M, ),MPTP-injected培训集团开始跑步机训练前1周诱导帕金森症(注射METT, MPTP药物+早发性跑步机训练, ),和MPTP-injected培训集团开始跑步机训练后立即感应震颤麻痹(注射MLTT, MPTP药物+晚跑步机训练, )。表1介绍了实验群体研究中使用。从组分配到跑步机训练动物表演锻炼40分钟/天,5天/周10周。40分钟长的跑步机协议包括5个步骤:在10厘米/秒5分钟,5分钟15 cm / s, 20分钟20 cm / s,在25厘米/秒5分钟,5分钟20厘米/秒(34]。

2.2。免疫组织化学

从每组五个动物的大脑用于免疫组织化学染色。动物深感麻醉和Vetbutal transcardially灌注冷(4°C)磷酸盐(PBS)包含5 IU的肝素/ 1毫升的缓冲区,其次是4%多聚甲醛(PVA)在PBS和5%甘油2% DMSO在PBS。大脑被移除,放置1小时(h)在4% PVA,然后沉浸在10%甘油2% DMSO cryoprotection(24小时),随后在20%甘油2% DMSO(24小时)。四十μ米厚的冰冻切片在PBS(洗 分钟),孵化H为1%₂O₂在室温下30分钟(RT)阻止内生氧化物酶,和阻塞1 h RT 5%正常血清(NRS)的解决方案。部分被孵化主要抗体稀释在PBS含有1%牛血清白蛋白(BSA), 0.3% Triton X, 5% NRS 1 h RT,一夜之间在4°C。在随后的步骤中,部分在PBS(洗 min)和孵化1 h RT与二次抗体稀释浓度在PBS NRS, 5% 1% BSA, 0.3% Triton x - 100(见表2)。孵化用荧光抗体在黑暗中进行,防止光褪色。当3,3 - - - - - -diaminobenzidine(轻拍,0.025%)用作色原,可视化之前是小时孵化在RT Vectastain ABC工具包(向量实验室)。部分被安装到幻灯片使用UltraCruz®水安装介质与4 ,6-diamidyno-2-fenyloindol (DAPI,圣克鲁斯生物技术)或DePeX(美国赛瓦电泳GmbH)荧光和酶的标签,分别。

2.3。光密度分析多巴胺能神经元

部分是使用Eclipse Ni-E尼康显微镜成像。电脑光密度图像分析(NIS-Elements BR4.30.00,尼康仪器)的TH-immunoreactive (ir)神经元进行SNpc(前囱−3.15−3.51)和VTA(前囱−2.79−3.07)确定按照老鼠脑立体定位阿特拉斯(35]。感兴趣的区域使用软件的x - y绘图系统概述,措施广场区(毫米²)的框架,和TH-ir神经元数在400 x放大。以下标准被用于定量分析:神经元somata TH-ir,细胞核和近端环节中的一个或两个树突远可见计算框架。这些标准使noncomplete残留的神经元的排斥。细胞计数每节然后纠正与阿伯克龙比的公式(36,多巴胺神经元的堆积密度计算的函数的rostrocaudal水平和位置在腹侧被盖区和SNpc通过使用获得的细胞数量和标志着每一帧的正方形区域分析部分。

2.4。酶联免疫吸附试验

老鼠被颈椎脱位牺牲,大脑被迅速删除,包含黑质纹状体和中脑(SN)解剖。组织样本称重和均质20卷的冰冷的均化缓冲湿组织重量。在上层清液离心后,蛋白质浓度测定用蛋白质测定染料试剂集中(Bio-Rad)。酶联免疫吸附试验(ELISA)被用来量化il - 1β(ab100705 Abcam), GFAP (NS830,默克公司),脑源性神经营养因子(CYT306,默克公司),和GDNF (e0043m EIAab)浓度在感兴趣的大脑区域。所有步骤的量化进行了根据制造商的建议。标准和样本添加到微量滴定板一式三份,每个好确定的光密度在450 nm(热LabSystems Multiskan RC标)和蛋白质浓度标准曲线计算。结果表示对BDNF在pg / ml, GDNF, il - 1β或对GFAP ng / ml。

2.5。统计分析

所有的数据集都表示为组平均数±标准差。比较实验小组进行了方法或双向方差分析(方差分析)其次是事后比较使用Newman-Keuls测试。组之间的差异被认为是显著的 以下。统计分析了使用STATISTICA 12软件(StatSoft波兰,http://www.StatSoft.pl)。

3所示。结果

3.1。注射的影响慢性MPTP药物管理和体能训练对多巴胺能神经元可塑性

TH是第一个和病原反应酶参与儿茶酚胺的生物合成酪氨酸。从这个角度,被认为是一个有用的多巴胺能神经元的标记。为了计算的数量TH-ir神经元,大脑部分的动物群体,C ( ),结论( ),米( ),METT ( ),和MLTT ( ),被用于anti-TH免疫组织化学染色。重点是放在SNpc VTA,结构的多巴胺能神经元。大量减少TH染色强度SNpc(图中观察到1(一))和区域(图1 (b))MPTP-treated老鼠(M组)相比,其他检查小组。此外,包装计算机辅助光密度分析这些结构的多巴胺神经元密度分别进行左、右半球。在所有的实验小组,没有明显差异的平均数TH-ir神经元之间的两个半球,因此数据1 (c)和1 (d)现在两个半球的平均数据。光密度分析表明TH-positive神经元的数量下降了65%在SNpc(图1 (c);双向方差分析, )和腹侧被盖区(图中减少了45%1 (d);双向方差分析 )在动物注射注射MPTP药物与对照组相比。减少多巴胺神经元的数量在SNpc VTA MPTP-treated小鼠与多巴胺能神经元的变性程度中观察到的人类大脑的PD患者。反过来,在注射两MPTP药物组与跑步机训练,有增加的数量TH-positive SNpc和VTA神经元注射相比MPTP药物久坐不动的动物。老鼠在跑步机上开始训练前1周诱导帕金森症(METT组)在SNpc TH-positive神经元会增加50%和42%在腹侧被盖区,当老鼠开始训练后不久在跑步机上诱导帕金森症(MLTT组)显示,55% SNpc多巴胺神经元的数量增加38%,腹侧被盖区注射相比,久坐不动的MPTP药物动物(集团)。

10周跑步机训练使用(METT组)之前或之后注射(MLTT组)MPTP药物管理防止亏损TH-ir SNpc和分泌细胞(METT与集团总部;MLTT与集团总部的数据1 (c)和1 (d))。TH-ir细胞的数量没有区别在两个结构(METT vs MLTT集团数据分析1 (c)和1 (d))取决于注射跑步机训练开始之前或之后MPTP药物管理。使用anti-VMAT2染色神经元功能也得到了评估。VMAT2,除了TH被认为是一个有用的多巴胺能神经元的标记,泵胞质多巴胺在突触囊泡在一个ATP-dependent方式。较低的免疫染色强度对这种蛋白质中发现SNpc M组比其他实验团体(图1 (e))从而确认anti-TH染色的结果。

3.2。注射的影响慢性MPTP药物管理和体能训练的BDNF水平和GDNF

神经营养因子,如脑源性神经营养因子和GDNF,分化中发挥重要作用,营养支持,和生存的多巴胺能神经元的神经保护效应被认为有助于锻炼(37- - - - - -39]。

体能训练的影响注射和MPTP药物管理BDNF和GDNF表达是探索使用免疫组织化学染色法对这些蛋白质在中脑SNpc和ELISA试验和纹状体。SNpc的免疫组织化学染色显示对BDNF(图染色强度显著增加2(一))和GDNF(图2(b)) METT和MLTT集团和集团总部以及C组。此外,anti-GDNF染色显示在M组的强度略有增加。

ELISA试验揭示的重要upregulation BDNF浓度中脑METT和MLTT组比其他实验团体(图2(c), )和更高浓度的GDNF METT和MLTT组相比,M组(图2(d), )。在纹状体,统计分析显示,10周的跑步机训练提高BDNF在集团总部的浓度比C和M组(图2(e), )。注射体能训练伴随着MPTP药物管理局(METT和MLTT组)也增加了BDNF浓度相比,C和M组(图2(e), )。在对GDNF,增加其浓度在集团总部相比,C和M组(图2(f), )GDNF浓度变化的和相反的方向观察各组C和M(图2(f), )。此外,GDNF浓度METT和MLTT组明显高于在其他实验群体(图2(f))。最高浓度的GDNF METT集团被发现;它甚至显著( )浓度高于GDNF MLTT组(图2(f))。

3.3。反应性星形胶质细胞和小胶质细胞的反应注射慢性MPTP药物管理和体能训练

神经胶质细胞扮演着重要的角色在维持体内平衡的中枢神经系统(CNS);然而,在某些情况下,长期的刺激小胶质细胞激活星形胶质细胞可能导致慢性神经炎症或神经退化。几项研究已经强调了注射神经胶质细胞的毒性机制MPTP药物的作用[40- - - - - -42]。

关注注射神经炎症引起的概要MPTP药物治疗和假想的神经保护功能属性的跑步机训练的多巴胺能神经元,GFAP免疫组织化学分析,Iba1,整合素在SNpc CD11b VTA, immunoenzymatic GFAP和il - 1的分析β在中脑和纹状体进行。显微镜分析显示对GFAP染色强度显著增加(数据3(一)和3(d)), Iba1(数字3(b)和3(e)和CD11b(数字3(c)和3SNpc (f))(数据3(一)-3(c))和VTA(数字3(d) -3(f)) M组与C组。似乎只有在M组,有越来越多的小胶质细胞的增殖(数字3(b),3(c),3(e)3(f))。同时,休息小胶质细胞的形态转换成激活细胞,仿佛似变形虫的吞噬细胞中可见MPTP-treated集团(数字3(b)和3(e)插入,M组)。小胶质细胞的动员与诱导小鼠观察震颤麻痹anti-Iba1和anti-CD11b染色。的高强度对GFAP染色(数字3(一)和3(d))的老鼠注射暴露在MPTP药物毒素表明,星形胶质细胞的激活增加可能导致多巴胺能神经元损伤的炎症反应。似乎在METT MLTT团体、体育锻炼减轻了小胶质细胞和星形胶质细胞的促炎反应SNpc和腹侧被盖区(数字3(一)-3(f))。

从微观分析和定量ELISA评估确认数据显示显著增加GFAP和促炎细胞因子il - 1的水平β在中脑(图4(一), GFAP和图4(b), 对il - 1β在纹状体)和(数据4(c)和4(d), GFAP和il - 1β)M组相比其他的实验小组。GFAP和il - 1的水平β组受到中毒和培训的水平没有显著差异蛋白质的久坐和训练对照组(数字4(一)和4(d))。

4所示。讨论

目前工作比较长期体育锻炼的影响开始之前和之后的帕金森症诱导的中脑多巴胺能神经元,神经营养因子水平,炎症过程中注射多巴胺结构长期MPTP药物PD小鼠模型。

4.1。跑步机训练多巴胺能神经元的神经保护作用

人们早就认识到体育活动往往有积极的作用在人类的环境中运动技能和中枢神经系统的正常运行,包括对认知功能的影响。也有越来越多的证据表明,体育锻炼有助于恢复和减轻中枢神经系统损害的风险和发展神经退行性疾病的动物模型。虽然有文献报道的神经保护效应各种形式的体育锻炼的时间和强度对多巴胺神经元的状态,仍然没有明确的答复的问题形式的体育活动提供了最好的结果。在进行研究中,修改迫使跑步机训练被Ahmad et al。34),然后也验证了Pothakos et al。43和刘et al。26),实施。这样的训练计划,相比之下自愿培训或丰富的环境,提供更多类似的实验条件。本研究测试的有效性两个跑步机训练时间表:第一个(i)开始前一周的开始神经毒素治疗,持续在5周的神经毒素,并持续4周神经毒素治疗后(前培训),而第二个(ii)神经毒素治疗5周后立刻开始,持续了10周(后续培训)。发现10周的运动,应用前后诱导帕金森症,有效保护多巴胺能神经元在SNpc VTA注射的MPTP药物毒性作用。

PD动物模型所示,体育锻炼是神经保护在应用之前,期间和之后帕金森症诱导治疗。这意味着体育锻炼可能预防,保护,分别或恢复的效果。锻炼的预防效果显示了Gerecke et al。31日)发现,密集的锻炼在转轮由老鼠注射急性前3个月管理MPTP药物完全阻止多巴胺神经元的损失在SNpc少密集的锻炼或/和较短的时间内执行仅部分神经保护或不保护。然而,完整的神经保护并没有完全恢复的纹状体DA水平。费舍尔et al。30.]发现,30天的跑步机训练C57 BL / 6 j小鼠注射后4天急性MPTP药物应用管理的差别导致了一个重要的对这些纹状体的DAT MPTP-treated处理后小鼠MPTP-treated相比未处理的老鼠但在TH蛋白质含量无显著差异。没有观察DA神经元黑已经报道的数量。Kintz et al。32)发现37天的锻炼后5天开始注射急性MPTP药物管理局没有增加DA纹状体水平减少了这种神经毒素。赵et al。27]表明,振动训练老鼠,应用注射后1周MPTP药物治疗,持续4周,带黑多巴胺能神经元的数量几乎水平指出控制老鼠和显著高于MPTP-treated nontrained老鼠。类似的结果是获得了纹状体DA水平。张成泽et al。33]发现,6周的跑步机训练应用注射一周持续MPTP药物治疗后4周(每天25毫克/公斤)导致TH-positive神经元的数量几乎等于控制老鼠和复苏的TH和DAT水平。同时,在大鼠模型中,在et al。25)发现的重要保护TH-positive纤维在纹状体和TH-positive SNpc神经元由4周的跑步机训练应用6-OHDA损伤后24小时内对雌性大鼠的纹状体。

为了研究运动的真正的神经保护作用,培训应该应用与诱导的帕金森症。这种可能性是慢性PD模型提供的老鼠,诱导的帕金森症需要5周,在此期间10注射注射MPTP药物管理。这种治疗会导致神经赤字显示许多功能类似帕金森病(44]。Ahmad et al。34),使用这种慢性PD模型,证明了跑步机训练开始前一周,持续注射超过5周的MPTP药物治疗和4到12周之后,在腹侧被盖区多巴胺神经元的保护。较短的训练产生很大虽然小数量的增加VTA TH-positive注射细胞比较久坐不动的MPTP药物老鼠,而再培训他们回到观察nonparkinsonian控制老鼠。Pothakos et al。43]使用类似慢性模型和跑步机训练开始注射前一周MPTP药物治疗,维持它在5周的中毒和8 - 12周之后,发现无论是减少损耗的纹状体DA还是保留TH-positive神经元在MPTP-treated SNpc锻炼的老鼠与MPTP-treated久坐不动的人。可能的重要性,这两个的区别研究注射是MPTP药物剂量在后者的研究是用于前一两倍。、12.5和25毫克/公斤/注入。剂量的意义似乎证实了刘et al。26),使用相同的慢性模型和18-week跑步机训练开始前1周注射开始MPTP药物治疗。相比之下Pothakos et al。43),他们观察到的数量的一个重要但不完全恢复TH-positive SNpc神经元,同样,一个重要的但不完全恢复的纹状体DA水平相比,在控制老鼠。注射的差异MPTP药物剂量似乎反映在TH-positive神经元的损失,与注入剂量的注射15毫克MPTP药物/公斤/刘等人的研究中使用(26];55%的神经元丢失比72%的研究Pothakos et al . et al。在al - jarrah al - sabah)的研究(45),四个周的有氧训练5周后注射慢性MPTP药物治疗25毫克/公斤/注入和1周pretraining导致最小黑TH和DA在老鼠比久坐不动的MPTP-treated的。古永锵et al。46)调查8周的进步的跑步机运动的影响应用注射完成后2周慢性MPTP药物治疗。尽管使用25毫克/公斤/注射注射剂量的MPTP药物,即。一样,Pothakos et al。43等)和al - jarrah al - sabah)。45),这些调查人员发现显著降低多巴胺能神经元的SNpc和类似的赔偿损失TH DAT水平MPTP-treated锻炼的老鼠。值得注意的是久坐不动的老鼠MPTP-treated TH-positive神经元的损失50%,接近观察到刘et al。26)使用15毫克/公斤/注射比指出,Pothakos et al。43)申请25毫克/公斤/注入。

然而,也有研究,没有体育锻炼对TH-positive细胞数量的影响,尽管电动机性能显著改善(20.,43,47]。无法观察身体活动对多巴胺能神经元的神经保护作用可能是由于时间不足需要恢复适当的水平的多巴胺能神经元标记或实验设计,例如,使用的动物(物种,应变,和年龄),应用治疗干预方法(跑步机与轮运行,简短的和持续的,低和高强度,和光明与黑暗周期),神经毒素管理的本质,和使用的类型和剂量的神经毒素48]。

尽管有许多文献报道关于运动的保护作用减少帕金森症状的动物,没有数据比较的有效性体育锻炼前后应用PD感应。本研究评估的影响体育锻炼的时间取决于应用程序:之前或之后诱导帕金森症。培训日程安排的比较在一个实验中,哪些元素的过程是类似的,令人信服地表明,晚发性和早发性体能训练施加有益的影响生存和/或恢复中脑多巴胺能神经元,以及营养因子和炎症的程度的表达在大脑中对注射的MPTP药物毒性作用的反应。很有趣的培训应用后中毒是有利的培训前震颤麻痹的感应。强调这一点可能带来实质性进展的临床治疗PD患者体育锻炼作为补充治疗。

4.2。在跑步机上训练提出了神经营养因子的水平

自减少脑源性神经营养因子(49]和GDNF [50)水平在PD的大脑已经观察到,一个新的概念出现了神经营养因子的浓度的增加,这被认为是能够支持神经元生存,可能在PD(神经保护51,52]。近年来,大量的临床试验进行了通过直接向大脑和注入神经营养因子植入转基因neurotrophin-producing保护多巴胺神经元细胞或基因向量(53]。不过看来,微创的方法,如长期的体育锻炼,也可能是神经保护和neurorestorative导致增加内源性神经营养因子的水平。

在目前的研究中,10周的跑步机训练的影响,开始注射前后MPTP药物管理,导致增加了BDNF浓度在中脑和纹状体相比MPTP-treated久坐不动的老鼠。此外,增加注射BDNF在中脑的MPTP药物组与跑步机训练也观察到,久坐不动的控制和控制与跑步机训练相比,在纹状体相比,久坐不动的控制。看来,训练是注射的MPTP药物治疗的效果。这种现象不在在纹状体,在训练,无论是否注射伴随着MPTP药物治疗,显著增加,类似的程度,结论BDNF水平,METT, MLTT组。

纹状体强烈的GDNF水平的变化与BDNF水平的中脑。也有明显的增强作用的影响注射训练的MPTP药物治疗。然而,晚发性训练造成了有些小,虽然显著,GDNF的崛起比早期发病水平。中脑的GDNF水平轻微升高早发性和晚发性培训和明显高于只与久坐不动的MPTP-treated老鼠相比。这些观察与刘等人提出的。26]。在他们的研究中,慢性治疗注射了MPTP药物的影响在久坐与早期训练的老鼠相比,即。,18周的训练开始前1周5周注射的MPTP药物(15毫克/公斤/注射)治疗。在我们的研究中,这种训练显著提高BDNF SNpc和GDNF在纹状体相比,控制和老鼠注射了MPTP药物长期治疗。培训也引发了纹状体脑源性神经营养因子的水平,但并没有达到统计显著性增加,也增加了nigral GDNF水平略但显著高于长期久坐不动的MPTP-treated老鼠。定性,刘等人的结果和我们的同意。此外,在我们的研究中,与刘et al。”年代的研究中,有一个训练对照组;因此,可以阐明独自锻炼的影响。

中脑的BDNF水平增加,诱导训练,可能对多巴胺能神经元保护作用的正常化纹状体TH和DA水平观察小鼠在注射帕金森MPTP药物(26]。反过来,在et al。25),用老鼠6-OHDA病变,还演示了一个跑步机训练效果的upregulation BDNF和GDNF级别纹状体的运动。可用的文学提供了一些附加参数支持所发挥的关键作用的论文BDNF和GDNF在多巴胺能神经保护。沼泽等。54)观察到一个加速和与年龄相关的减少TH免疫染色在SN GDNF + / -老鼠相比,控制动物。反过来,Gerecke et al。55)表明,BDNF + /−老鼠允许90天的无限制的运动不受MPTP-induced SNpc多巴胺能神经元的损失,而控制老鼠允许90天运动展示了完整的保护MPTP-induced神经毒性。此外,阻断脑源性神经营养因子的作用,使用原肌球蛋白受体激酶B (TrkB)拮抗剂,抑制运动防护脂多糖(LPS)——诱导多巴胺能神经元损伤(56]。一个类似的结论是由真正的et al。57),他们发现,体能训练的神经保护效应6-OHDA鼠模型时没有被观察到的脑源性神经营养因子受体阻滞剂使用。这些结果表明,身体活动可能是神经保护和可能减少多巴胺能神经细胞毒素的敏感性增加可用性通过激活信号级联触发的BDNF和GDNF。

4.3。体能训练变弱注射慢性MPTP药物诱导的炎症过程管理

尽管帕金森病的病因并不完全理解,慢性炎症中扮演一个重要的角色在帕金森病的发展。另一方面,目前尚不清楚是否炎症是一个主要或次要的现象,是神经元死亡的结果(58]。神经炎症的特征包括活化的小胶质细胞和星形胶质细胞反应产生细胞因子,趋化因子、前列腺素(PG)、蛋白质补充,活性氧和活性氮物种(RNS) [59]。提出的对GFAP免疫荧光染色,研究显示星形胶质细胞的数量增加注射SNpc和VTA MPTP药物久坐不动的老鼠比所有其他组织。GFAP浓度也使用ELISA方法验证。ELISA结果与免疫组织化学GFAP染色一致,即。注射,观察GFAP浓度最高的MPTP药物组。有关这些观察中脑和纹状体。另一方面,跑步机训练导致减少GFAP浓度在两个MPTP-trained组(METT和MLTT),与GFAP的浓度在对照组(C和CTT)。也被遮蔽等类似的结果。20.),显示增加GFAP水平在SN动物注射剂量的增加MPTP药物治疗,疗程4周。烛台等人获得的结果的差异,本研究中提出的是,注射了MPTP药物治疗组和锻炼有一个高架GFAP水平与对照组相比;然而,这仍远低于注射的MPTP药物久坐不动的动物。此外,染色和CD11b Iba1,小胶质细胞的标记,还展示了更高的强度SNpc小鼠注射和VTA MPTP药物没有跑步机训练而获得的结果控制和注射两种MPTP药物组与跑步机训练。此外,高放大倍数的anti-Iba1染色SNpc表明小胶质细胞表型的改变从静止到变形虫,促炎的形状。

似乎在神经退行性疾病的发展,促炎的激活方式起着举足轻重的作用。共同激活的小胶质细胞和星形胶质细胞主要取决于炎性细胞因子分泌或受体的相互作用[60]。此外,结果表明,从活化的小胶质细胞分泌的细胞因子可导致星形胶质细胞的激活,细胞毒性的神经元,这些反应性星形胶质细胞加强持续的炎症60,61年]。il - 1β和/或TNF -α重要的促炎细胞因子,被认为是与早期的信号通路导致astrogliosis [62年]。虽然il - 1β主要由活化的小胶质细胞(分泌60),反应性星形胶质细胞也显示il - 1β表达式[63年]。在目前的研究中,人们发现il - 1的浓度β注射是高架MPTP药物久坐不动的集团,在中脑和纹状体,而il - 1β小鼠注射浓度MPTP药物早期和晚期训练是类似于对照组观察。注射这些结果表明MPTP药物管理导致激活的胶质细胞的促炎的表现型,体育锻炼缓解这种激活和抑制大脑内的炎症过程。炎症过程的假设参与多巴胺能神经元的变性和注射与管理MPTP药物,跑步机锻炼抑制小胶质细胞的激活在治疗小鼠以前由另一个研究小组证明(64年]。

两种亚型的胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞,可以在两种不同的方式被激活,导致促炎的形成(古典M1激活)或抗炎(替代M2激活)响应。或者刺激小胶质细胞显示增加被认为是抗炎细胞因子的表达,如il - 10、TGF -β、igf - 1、神经生长因子、脑源性神经营养因子(65年]。星形胶质细胞和小胶质细胞也分泌抗炎剂到环境中,包括神经营养因子(BDNF,例如,GDNF和MANF(中脑astrocyte-derived神经营养因子),刺激生存和恢复受损的多巴胺能神经元66年]。此外,在在体外条件,结果表明:内源性il - 1β可能引起基因表达、合成和分泌的GDNF [67年]。可能是体能训练老鼠注射应用于MPTP药物与帕金森症发射另一种神经保护小胶质细胞的激活,而不是减少促炎胶质激活。这样的神经激活可能导致合成的增加营养因素引起的长时间的体力活动。然后,没有促炎的扩散和激活的胶质细胞,因为多巴胺能神经元,神经营养因子,保护不退化,不发送信号,动员炎性反应。

4.4。均等的早期发病的神经保护作用和迟发性的培训

据我们所知,这是第一个研究中,体能训练的时机的影响在帕金森病的神经保护效应观察小鼠模型已被精确地解决。这是通过使用相同的小鼠应变,剂量和神经毒素管理模式(即。,chronic treatment with 10 injections of 12.5 mg/kg/injection of MPTP) and the same kind, duration, and intensity of physical effort but different onset of training: the training started either 1 week before and continued over the 5-week period of MPTP treatment and beyond (for 4 weeks) or the training started immediately after the conclusion of the neurotoxin treatment and also lasted 10 weeks.

发现早发性和迟发性的训练(1)几乎完全保留的多巴胺能神经元数量SNpc VTA,(2)增加到一个类似程度的BDNF水平中脑纹状体和GDNF水平,和(3)完全阻止炎症反应注射诱发的慢性MPTP药物治疗。神经保护作用的一个可能的解释迟发性的培训应该占更多的多巴胺能神经元迟发性的训练比久坐不动的MPTP-treated MPTP-treated老鼠老鼠。数量应该是同样减少在结束时两组注射5周的慢性MPTP药物治疗这些团体治疗在此期间以同样的方式。也许认为有进一步下滑的多巴胺能神经元数量久坐MPTP-treated老鼠,4周期间,注射终止的MPTP药物治疗大脑隔离。在相同的4周,体能训练诱导多巴胺能神经元的保护或减少下降MPTP-treated小鼠迟发性的培训。这种衰退的多巴胺神经元前组和保存在后者占这些神经元的数量差异组。

多巴胺能神经元的保护可能由于中脑脑源性神经营养因子水平的增加,反过来阻止这些神经元的变性和抑制炎症反应,减少反射的晚发性的炎症标志物水平培训MPTP-treated组。这个假设意味着退化的神经元的进展也注射终止MPTP药物治疗后。生存炎症过程的神经毒素的停止治疗后4周,明显在我们的研究中证实了更高层次的炎症标记物在久坐MPTP-treated老鼠。这是在赞同别人的观察,这样的变性继续注射后3周MPTP药物/丙磺舒治疗和伴有明显的炎症反应(68年]。

Training-induced保护多巴胺能神经元可能不占早发性训练MPTP-treated组中,多巴胺神经元的数量是类似于晚注射训练MPTP药物组。如果培训对其神经保护作用已经注射期间MPTP药物治疗,然后停止这种治疗后多巴胺神经元的数量应该更高注射在发病早期训练MPTP药物组注射比晚培训MPTP药物组。保留的效果会出现在4周注射终止MPTP药物治疗后,两组训练,但仅保存不可能导致同样数量的多巴胺能神经元。增加多巴胺神经元的数量增加可以解释他们的数量在两组相似。众所周知,注射多巴胺能神经元的自发再生发生在急性MPTP药物小鼠模型(69年,70年]。注射了MPTP药物长期治疗,如应用在这项研究中,声称为了防止这种再生(68年];不过,它也可能在这样的帕金森症模型训练导致复苏诱导神经发生(25,33)或通过恢复神经递质表型(71年]。为了使复苏更可信的解释我们的观察,我们可以假定时间窗口这一过程始于一些延迟注射结束后MPTP药物治疗,从而允许增加的多巴胺能神经元数量在过去6周的训练晚MPTP-treated老鼠。如果神经发生和/或恢复神经递质表型,PD患者持续身体活动的重要性应该强烈支撑。

5。结论

这项研究支持了这样一种观点:物理努力后也神经毒害神经的攻击。此外,它表明类似的早期和迟发性的物理训练的神经保护机制。虽然实际的事件序列还有待阐明,神经营养因子似乎以这种方式防止神经退化和防止炎症反应的外观。这些结果强调身体活动可能是神经保护的信念也在PD的更高级阶段和证明的理论基础疾病的身体活动在任何时候开始,只要它是可行的。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

没有利益冲突,金融或否则,由作者声明。

确认

这项工作是由NCN格兰特UMO-2014/15 / B / NZ4/05041和TauRx疗法/ WisTa实验室有限公司、新加坡和成文Nencki实验生物学研究所的基金。

引用

1. Miyai, y藤本,y建筑师et al .,“跑步机训练体重支持:对帕金森病的影响,“物理医学与康复档案,卷81,不。7,849 - 852年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. h·w·Berendse和h . j . Groenewegen”组织thalamostriatal预测的老鼠,特别强调腹侧纹状体,“比较神经病学杂志》,卷299,不。2、187 - 228年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 卑尔根j·l·t·Toole,艾略特RG 3日,华莱士,k .罗宾逊和c·g·梅特兰,“有氧运动干预可以提高有氧能力和运动开始在帕金森症患者,”NeuroRehabilitation,17卷,不。2、161 - 168年,2002页。视图:谷歌学术搜索
4. m·a·赫希t Toole, c·g·梅特兰和r . a .骑士”平衡训练和高强度的影响阻力训练与特发性帕金森病的人,”物理医学与康复档案,卷84,不。8,1109 - 1117年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 路透社,s . Mehnert·里昂m . kap m的说法,和m .恩格尔哈特”影响的灵活性和放松计划,散步,和北欧走在帕金森病,”衰老研究杂志》ID 232473条,卷。2011年,18页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. t·赫尔曼,n . Giladi l . Gruendlinger和j·m·豪斯多夫”六个星期的密集的跑步机训练改善步态和帕金森氏症患者的生活质量:一个试点研究,“物理医学与康复档案,卷88,不。9日,第1158 - 1154页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. a、e . Pourcher, p .花篮,“24周的跑步机训练对步态的影响表现在帕金森病,”医学和科学在运动和锻炼,46卷,不。4、645 - 655年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. s . m . h . Chen, m·a·史瓦西·m·a·赫尔南和a . Ascherio博士,“身体活动与帕金森病的风险,”神经学,卷64,不。4、664 - 669年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. f·杨,y Trolle Lagerros, r . Bellocco et al .,“身体活动和帕金森氏症的风险3月组,瑞典国家”大脑,卷138,不。2、269 - 275年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. g . m . Petzinger b·e·菲舍说,s·麦克尤恩j . a .分为j·p·沃尔什和m . w . Jakowec”保持更高的神经可塑性目标运动和认知电路在帕金森病,”《柳叶刀神经病学,12卷,不。7,716 - 726年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 外星人。Ang, Y.-K。大,S.-Q。瞧,r .可爱,t.w。宋子文,”神经退行性疾病:运动对神经发生和本次”老化神经科学前沿,2卷,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m·f·阿尔梅达r·s·查维斯c·m·席尔瓦·j·c·s·查维斯·k·梅洛和m·f·r·法拉利“BDNF贩运和信号传导障碍在神经退行性变的早期预防适度的体力活动,“IBRO报告胜38负,1卷,页2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m·f·阿尔梅达c·m·席尔瓦·r·s·查维斯et al .,“温和的影响上运行期间黑质神经退行性变的早期,“体育科学杂志》,36卷,不。12日,第1370 - 1363页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. s . f . Sleiman j·亨利,r . al-Haddad et al .,“运动促进脑衍生神经营养因子(BDNF)表达的酮体的作用β羟基丁酸。”eLife,5卷,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. c·菲利普斯·m·a . Baktir m . Srivatsan和a·萨利希,“神经保护身体活动对大脑的影响:仔细看看营养因子信号”细胞神经科学前沿,8卷,p。170年,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. p . Ambrogini d . Lattanzi s Ciuffoli m·贝蒂m .把r . Cuppini,“体育锻炼和环境探索影响adult-generated大鼠齿状回神经元的突触发生:可能的脑源性神经营养因子的作用,“大脑研究卷,1534年,页1 - 12,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. c . Lopez-Lopez d LeRoith, I Torres-Aleman”所需的胰岛素样生长因子I是成年人的大脑血管重塑,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷101,不。26日,第9838 - 9833页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. h . van Praag t . Shubert c .赵p.h.计,“锻炼提高学习和老年小鼠海马神经发生,”神经科学杂志》上,25卷,不。38岁,8680 - 8685年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. k . van der Borght d E。Kobor-Nyakas, k Klauke et al .,“体育锻炼导致海马血管迅速适应:颞动力学和细胞增殖的关系和神经发生,”海马体,19卷,不。10日,928 - 936年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m·j·丘吉尔,m.d.头盖r·e·格林和c k . Meshul”干预与运动恢复汽车赤字而不是黑损失注射累进MPTP药物帕金森病小鼠模型的身上,“神经科学卷,299年,第174 - 156页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. a·t·r, l . c . Souza c . b .球场et al .,更“游泳训练的神经保护效应6-hydroxydopamine引起的帕金森病小鼠模型,”神经科学卷,256年,第71 - 61页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c . c .真实、p·c·加西亚和l . r . g . Britto”跑步机锻炼防止增加标记的神经炎症参与6-OHDA帕金森病的多巴胺能损伤模型中,“分子神经科学杂志》上,卷63,不。1,36-49,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d . w . Chen乔、刘x和k .史”跑步机锻炼改善运动功能障碍和多动症的层次glutamatergic通路与6-OHDA-induced帕金森病大鼠,”神经可塑性卷,2017篇文章ID 2583910, 11页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 通用Petzinger d . p . Holschneider b . e . Fisher et al。”运动的影响,在帕金森病的多巴胺神经传递:针对神经可塑性调节基底神经节电路,”大脑可塑性,1卷,不。1,29-39,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. n .在t . Yasuhara t .取et al .,“锻炼发挥神经保护对帕金森病模型大鼠的影响,“大脑研究卷,1310年,第207 - 200页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. Y.-S。刘,g . Patki k . Das-Panja W.-D。勒,s . o . Ahmad“神经保护作用和机制的运动在一个慢性的帕金森病小鼠模型中度神经退化,“欧洲神经科学杂志》上,33卷,不。7,1264 - 1274年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. l .赵l . x他黄s . n . et al .,“保护多巴胺神经元的振动注射训练和脑源性神经营养因子的上调MPTP药物帕金森病小鼠模型的身上,“生理研究,卷63,不。5,649 - 657年,2014页。视图:谷歌学术搜索
28. m·格里森:c .主教d·j·斯腾塞尔·m·r·林德利s s Mastana和m·a·尼姆”练习:抗炎作用的机制和对疾病的预防和治疗,”自然评论免疫学,11卷,不。9日,第615 - 607页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. y张成泽,j·h·古,Kwon et al .,“神经保护效应的耐力运动对神经炎症MPTP-induced帕金森病小鼠,”大脑研究卷,1655年,第193 - 186页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. b·e·菲舍说,通用汽车Petzinger, k .尼克松et al .,“运动行为1-methyl-4-phenyl-1复苏和神经可塑性,2,3,6-tetrahydropyridine-lesioned鼠标基底神经节,”神经科学研究杂志,卷77,不。3、378 - 390年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. k . m . Gerecke y娇,a . Pani诉Pagala和r . j . Smeyne”运动防止MPTP-induced小鼠的神经毒性,”大脑研究卷,1341年,第83 - 72页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. n . Kintz g . m . Petzinger g . Akopian et al .,“锻炼修改α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸受体表达在1-methyl-4-phenyl-1 striatopallidal神经元,2,3,6-tetrahydropyridine-lesioned老鼠。”神经科学研究杂志,卷91,不。11日,第1507 - 1492页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. y张成泽,Kwon, w .歌曲,l . m . Cosio-Lima和y·李,“耐力运动对MPTP-mediatedParkinson介导神经保护的疾病通过增强的神经发生,抗氧化能力,和自噬,”神经科学卷,379年,第301 - 292页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. s . o·艾哈迈德·j·h·公园,l . Stenho-Bittel y s Lau,“耐力运动对腹侧被盖区神经元的慢性1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine probenecid-treated老鼠,”神经学字母,卷450,不。2、102 - 105年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. g . Paxinos和k·富兰克林,老鼠大脑立体定位坐标、学术出版社,爱思唯尔,2013年。
36. m·阿伯克龙比“核估计人口从切片机部分,”解剖记录,卷94,不。2、239 - 247年,1946页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. m . e . Afzalpour h·t·Chadorneshin m . Foadoddini和h·a·Eivari”比较间隔和持续运动训练方案在老鼠大脑神经营养因子,”生理与行为卷,147年,第83 - 78页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. e . Pałasz a . Bąk a Gąsiorowska, g . Niewiadomska”营养因素和炎症过程的角色在物理activity-induced在帕金森病神经保护,”Postepy higieny我medycyny doswiadczalnej,卷71,不。1,第726 - 713页,2017。视图:谷歌学术搜索
39. z . c . Baquet p·c·比克福德和k·r·琼斯,“脑源性神经营养因子需要建立适当的数量在黑质致密部多巴胺能神经元,”神经科学杂志》上,25卷,不。26日,第6259 - 6251页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. g .钱德勒罗伊,s . b . Rangasamy和k . Pahan”诱导适应性免疫注射导致疾病进展黑MPTP药物帕金森病小鼠模型的身上,“免疫学杂志,卷198,不。11日,第4326 - 4312页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. j . Schwenkgrub m·扎Joniec-Maciejak, a . Cudna d . Mirowska-Guzel i Kurkowska-Jastrzębska,“磷酸二酯酶抑制剂、ibudilast注射的MPTP药物变弱神经炎症模型,帕金森症,”《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。7篇文章e0182019 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. r . j . Smeyne c . b .出台,m·贝克et al .,“注射的影响评估MPTP药物和百草枯在黑质致密部多巴胺能神经元和胶质细胞C57BL / 6小鼠,”《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。10篇文章e0164094 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. k . Pothakos m . j . Kurz Y.-S。刘”,恢复耐力运动对行为的影响赤字在慢性的帕金森病小鼠模型神经退化严重,”BMC神经科学,10卷,不。1,p。2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. l . m . l . De刘和m . m . b . Breteler“帕金森病的流行病学,”《柳叶刀神经病学,5卷,不。6,525 - 535年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. ,m . al - jarrah al - sabah) k . Pothakos l . Novikova et al .,“耐力运动促进心肺康复没有neurorestoration帕金森症的慢性小鼠模型有严重的神经退化,“神经科学,卷149,不。1,28-37,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. 黄永发。古,J.-Y。曹,U.-B。李,“跑步机锻炼减轻电动机赤字和提高线粒体进口机械的MPTP-induced帕金森病小鼠模型的身上,“实验老年学卷,89页,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. s . j . O 'Dell n . b .总值a·n·弗里克b . d . Casiano t·b·阮和j·f·马歇尔“转轮运动增强康复黑受伤没有诱导神经保护,”神经科学,卷144,不。3、1141 - 1151年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. m . j . Zigmond和r . j . Smeyne”练习:这是一个神经保护,如果是这样的话,它是如何工作的呢?”帕金森症及相关疾病补充1卷。20日,S123-S127, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. j·d·w·豪厄尔斯m . j . Porritt y . f . Wong et al .,“减少脑源性神经营养因子mRNA表达在帕金森病黑质,”实验神经学,卷166,不。1,第135 - 127页,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. n . b . Chauhan g·j·西格尔,j·m·李”消耗的神经胶质细胞line-derived神经营养因子在帕金森病脑黑质神经元,”化学神经解剖学杂志,21卷,不。4、277 - 288年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. c·w·柯特曼和n . c . Berchtold”练习:行为干预来增强大脑健康和可塑性,”神经科学的趋势,25卷,不。6,295 - 301年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. A·亨尼根,r·m·奥卡拉汉和。m·凯利,“神经营养因子及其受体:角色在可塑性,神经退化和神经保护,”生化社会事务,35卷,不。2、424 - 427年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. x l .侯w . Chen Liu d·乔和f·m·周”运动神经保护的黑在帕金森病多巴胺系统,”老化神经科学前沿,9卷,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. 黄h .沼泽l . Middaugh p . et al .,“部分GDNF损耗导致运动功能的早期老年性退化和黑质酪氨酸羟化酶的表达,“实验神经学,卷202,不。2、336 - 347年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 诉Pagala k . m . Gerecke y焦,和r . j . Smeyne”运动并不防止MPTP-induced神经毒性的BDNF happloinsufficent老鼠,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。8篇文章e43250 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. l·t·f·s . y . Wu Wang Yu et al .,“跑步运动保护对inflammation-induced黑质多巴胺能神经元变性通过脑源性神经营养因子信号通路的激活,“大脑、行为和免疫力,25卷,不。1,第146 - 135页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. c . c .真正的a·f·b·费雷拉g . p . Chaves-Kirsten a . s . Torrao r·s·皮雷和l . r . g . Britto“脑源性神经营养因子受体封锁阻碍了有益的运动大鼠帕金森病模型,”神经科学卷,237年,第129 - 118页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. m·g .提出和m . s . Goldberg诉讼”在帕金森病神经炎症:它的作用在神经元死亡和对治疗干预,”疾病的神经生物学,37卷,不。3、510 - 518年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. s . Vivekanantham沙,r . Dewji a . Dewji c . Khatri和r . Ologunde”在帕金森病神经炎症:作用在神经退化和组织修复,”国际神经科学杂志》上,卷125,不。10日,717 - 725年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. L.-W。陈,M.-H。盾,旷,J.-T。刘,J.-Q。张,y呗,”小胶质细胞和星形神经胶质:神经炎症的作用在铅毒性和神经损伤大脑,”神经免疫学和神经炎症,卷2,不。3、131 - 137年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. m . Neal和j·r·理查森“表观遗传调控星形胶质细胞功能的神经炎症和神经退行性变的,”Biochimica et Biophysica学报——疾病的分子基础,卷1864,不。2、432 - 443年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. a . r .小和j·p·奥卡拉汉,”Astrogliosis在成人中枢神经系统和发展:有促炎细胞因子的作用吗?”神经毒理学,22卷,不。5,607 - 618年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 崔s s h·j·李,Lim,佐藤晴j . i和美国金,“检查参与组成分泌腺人类星形胶质细胞:细胞因子和趋化因子,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。4篇文章e92325 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. m . Swiątkiewicz m·扎Joniec, a . Członkowski i Kurkowska-Jastrzębska,“潜在的神经保护作用的布洛芬,见解从帕金森病小鼠模型,”药理报告,卷65,不。5,1227 - 1236年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. k .Łabuzek e . Skrudlik b Gabryel, b . Okopień”抗炎小胶质细胞功能的最新科学研究,“编年史Academiae论文Silesiensis卷,69年,第110 - 99页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. p·l·麦基和e . g .麦基,“在帕金森病神经胶质反应。”运动障碍,23卷,不。4、474 - 483年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. g . a . Saavedra•巴尔Interleukin-1和e·p·杜阿尔特。β介导GDNF老年病在腹侧中脑多巴胺能损伤细胞培养后,“疾病的神经生物学,25卷,不。1,第104 - 92页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. g·e·梅瑞迪斯,s . Totterdell j . a . Potashkin和d . j . Surmeier”老鼠PD发病机理建模:注射一种慢性MPTP药物协议的优点,“帕金森症及相关疾病,14卷,S112-S115, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. 渡边y Mitsumoto, a, a . Mori和n甲贺,“黑多巴胺能神经元的自发再生MPTP-treated C57BL / 6小鼠,”生物化学和生物物理研究通信,卷248,不。3、660 - 663年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. d . s . Rothblat j·a·施罗德和j·s·施耐德,“酪氨酸羟化酶和多巴胺转运体表达残余多巴胺神经元:潜在贡献者自发恢复实验帕金森症,”神经科学研究杂志,卷65,不。3、254 - 266年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. 公元科恩,m . j . Zigmond和公元史密斯,”影响intrastriatal 6-hydroxydopamine GDNF对多巴胺神经元的反应:时间的保护和neurorestoration,”大脑研究卷,1370年,第88 - 80页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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