文摘
目前阿尔茨海默病(AD)提出了一个最大的发达国家的医疗保健问题。没有有效的治疗方法可以减缓疾病进展。近年来研究小说的几种药物的主要焦点是基于广告amyloidogenic假说,认为β淀粉样蛋白(一种β)肽主要是负责认知损伤和神经元死亡。这种治疗方法的目标是减少一个β通过抑制生产β和γ分泌酶酶和(b)促进解散现有的大脑β斑块。然而,这种方法已经被证明是不太有效。最近的研究表明另一种策略集中在下游的抑制β信号,特别是在突触。一个β寡聚物可能会导致异常的n -甲基- d受体(NMDAR)通过与细胞表面形成复合物激活postsynaptically朊蛋白(PrPC)。PrPC浓缩在神经元突触后密度,它与菲英岛酪氨酸激酶相互作用。菲英岛激活发生在β必将PrPC-Fyn复杂。菲英岛导致酪氨酸磷酸化metabotropic NR2B亚基的谷氨酸受体5(受体)。菲英岛激酶受体阻滞剂masitinib和saracatinib广告已被证明是有效的治疗疾病的症状在实验小鼠模型。
1。介绍
阿尔茨海默病(AD)目前无法治愈的神经退行性条件是非常普遍的在老1- - - - - -3]。阿尔茨海默,这是在1906年第一次描述了他分析脑组织从一个病人死于未知的精神疾病。根据阿尔茨海默病协会,13%的人超过65人患有这种疾病在发达国家,在死亡的第五大原因的病人在这个年龄。据世界卫生组织(世卫组织)估计,整个投影患病率在全球人口将在未来几十年,四到2050年1.14亿例(2]。除了拥有一个伟大的社会影响,这显然会导致全球经济负担医疗系统(1- - - - - -3]。
广告分类根据发病的年龄和是否发达自发或基因突变的结果。家族性广告(时尚)是一个早发性(有时早在40岁)的疾病,这是由遗传引起的突变和代表大约2%的确诊病例。绝大多数患者会从零星的广告,这是分为早期和迟发性的形式。如果确定个人在65岁,早发性诊断患病率(3 - 5%),与其他情况下称为迟发性的广告(95 - 97%患病率)[3- - - - - -7]。在时尚中,突变基因编码淀粉样前体蛋白(APP;21号染色体),presenilin 1 (PS1;14号染色体)和presenilin 2 (PS2;染色体1),作为β淀粉样蛋白(一个触发器β)形成,特别是长形式的肽(一种β1-42)。在零星的广告的情况下,大量的病人(大约25%)是e4等位基因携带者的ApoE基因(载脂蛋白E;脂质转运蛋白染色体19)。确切的机制的载脂蛋白e有助于增加了β水平是目前未知6- - - - - -9]。
衰老被认为是零星的广告发展的主要风险因素。其他潜在的危险因素包括高血压、血脂异常、代谢综合征和糖尿病也被确定(10- - - - - -12]。
在本文中,我们讨论治疗策略结构根据一些现有的假设旨在解释广告的起源:(一)淀粉样蛋白级联假说,(b)胆碱能假设,(c)树突假说,(d)线粒体级联假说,(e)代谢假说,(f)其他假设(氧化应激、神经炎症)。这些化合物的主要目标和临床试验旨在减少β形成和斑块在表中做了总结1。相关数据的分子在胆碱能的背景下开发的,树突,线粒体级联、代谢和其他假设提出了表2。
2。淀粉样蛋白级联假说
一个β肽来源于蛋白质水解的应用,组成跨膜蛋白质在不同的细胞类型,包括神经元和胶质细胞(1- - - - - -4]。在人类中,可变剪接产生的多个亚型分子,APP695是大脑中最丰富的(3]。应用加工成小肽片段,其中一个是一个β通过劈理,α- - - - - -,β- - - - - -,γ分泌酶酶蛋白复合物,包括早衰素上nicastrin而分子(8]。在生理条件下,应用异化了α分泌酶溶性酸式焦磷酸钠α片段,这仍然是在细胞外空间,和一个carboxy-terminal 83 -氨基酸(C83)片段,这是固定在等离子体膜8- - - - - -10]。酸式焦磷酸钠α参与神经元兴奋性的规定,提高突触可塑性,学习和记忆,增加神经元抗氧化和代谢压力(8]。在神经病理情况下,应用程序是第一优先裂解β分泌酶1(确定新基点),片段应用到酸式焦磷酸钠β和99氨基酸包围的分数(C99)。附加的处理C99的片段γ分泌酶的生成一个结果β第1 - 40()或一个β(1-42)肽,被认为是负责老人斑的形成(8- - - - - -12]。虽然酸式焦磷酸钠α有利于有机体,是吗β肽可能导致突触损失,减少神经元可塑性改变能量代谢,诱导氧化应激和线粒体功能障碍,并可能引发中断在细胞钙稳态8,9]。
淀粉样蛋白级联假说表明,形成聚合和沉积β肽,尤其是β(1-42),是一个主要事件在AD发病机制触发神经毒性和神经退化6- - - - - -8]。过度的细胞外β也可能导致增加τ磷酸化和神经原纤维缠结的形成。分子遗传学研究机制的时尚给人这一假说,提出潜在的新疗法,如抑制剂β- - -γ分泌酶或增强剂α分泌酶的活动。然而,在案件的零星的广告,β一代似乎并没有一个明确的遗传基础,淀粉样蛋白级联假说不能完全解释疾病的根源(11- - - - - -13]。
2.1。失衡的一代/删除β淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏症
神经炎症的作用。人们相信β不断生成及其在广告聚合和随后的斑块沉积浓度。过度积累的可溶性和不可溶性β不仅可能发生异常的应用程序处理的结果吗β- - -γ分泌酶的酶,但也可能是由于新生成的去除效率低β。减少活动的β降解酶,如neprilysin,胰岛素降解酶(IDE)和血管紧张素转换酶(ACE),可能引发淀粉样蛋白生成和间隙之间的不平衡(13- - - - - -19]。额外的诱发因素,包括ApoE基因位点和代谢综合征和糖尿病等并发症的存在可能导致零星的广告的方式,目前仍知之甚少。
之间缺乏直接相关淀粉样斑块负担和AD患者记忆丧失表明神经毒性并不完全依赖于不溶性β(14- - - - - -16]。事实上,生化研究展示了良好的可溶性的水平之间的相关性β低聚物在AD患者的大脑和认知障碍的程度(19]。有人建议,可溶性β简况突触损失可能负责神经退化中观察到的广告。如果是这样的话,那么中枢神经系统(CNS)炎症过程可能会涉及20.,21]。存在是一个毯子术语用来描述神经退行性疾病的免疫反应。它包括胶质细胞的活化,尤其是小胶质细胞和星形神经胶质。在生理条件下,小胶质细胞吞噬功能。在广告中,活化的小胶质细胞分泌大量的分子(21- - - - - -23]。这些物质,其中促炎细胞因子、前列腺素、活性氧(ROS)和一氧化氮合酶(NOS),导致慢性的永久应力状态。长期释放所有这些因素可能最终导致神经元死亡(22,23]。
2.2。Antiamyloidogenic通路和Amyloidogenic路由策略开发治疗治疗修改阿尔茨海默病的进程
在过去的二十年里,制药行业主要集中在amyloidocentric方法,投入大量资源开发有效的广告药物。然而,多个候选药物临床试验的失败让研究人员质疑这一策略的可行性10- - - - - -12]。失败的一个可能的原因是缺乏生物标志物可以可靠地识别广告相对早期阶段。完全有可能,目前患者招募等III期试验是在晚期的广告,任何企图干预可能是无用的。因此,新的诊断工具能够早期检测是非常必要的。与此同时,仍有许多新颖的治疗方法正在开发,目标amyloidogenic路线。为了减少β生成的应用程序,γ- - -β分泌酶的抑制和增强作用α分泌酶活动被认为是。
抑制剂和调节器β分泌酶。β分泌酶酶参与复杂的初始阶段amyloidogenic APP-processing途径。的发展β分泌酶抑制剂是一个挑战,因为除了这个应用程序,这个复杂的有更多的基质。举个例子,neuregulin 1,参与中枢神经系统的髓鞘形成轴突和突触可塑性,是一个目标β分泌酶(3]。广泛的底物会导致明显的副作用,即使特定酶的抑制。然而,E2609(临床试验ID号NCT01600859),mk - 8931 (NCT01739348)和LY2886721 (NCT01807026和NCT01561430)都显示疗效降低β生产达80 - 90%人类的脑脊液(CSF)。没有一个β分泌酶抑制剂已达到市场到目前为止(3,24- - - - - -27]。
抑制剂和调节器γ分泌酶。的γ分泌酶复杂负责amyloidogenesis的最后阶段,导致的一代β第1 - 40()和一个β(1-42)。γ分泌酶抑制最初被认为是一种很有前途的疾病修饰策略。然而,衬底滥交面临类似的问题β分泌酶抑制剂(28- - - - - -30.]。切口蛋白质,负责调节细胞增殖、发展、分化、和细胞沟通的目标之一γ分泌酶(28]。正如β分泌酶抑制剂,非目标二次效应是一个大问题30.]。
药Semagacestat (LY450139)γ分泌酶抑制剂,减少β在人类血液和脑脊液(31日]。临床研究的结果,(NCT00762411,NCT01035138,NCT00762411)招募了超过3000名患者,最坏的可能的结果的一个例子。据报道,药semagacestat治疗与认知和恶化的能力进行日常生活活动的AD患者(ADAS-cog规模)。其他副作用包括减肥,皮肤癌的发病率增加,和更高的感染风险。Avagacestat是另一个γ分泌酶抑制剂的发展停止由于缺乏功效(NCT00810147,NCT00890890,NCT00810147,NCT01079819)[32- - - - - -34]。
有选择性的γ分泌酶调节器(SGSM),从理论上讲,开发以这样一种方式,避免与一般的酶抑制相关的不良事件。这种治疗方法的目标是阻止应用程序处理而不干扰其他信号通路如切口(35]。
SGSM发展始于观察到一些非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)下降β(1-42)肽水平在体外和在活的有机体内。这些药物的例子有布洛芬,苏灵大,吲哚美辛,flurbiprofen [36]。公认的非甾体抗炎药的作用机制(农业部)的抑制环氧合酶(COX)的酶。虽然布洛芬是COX抑制剂,氟比洛芬酯(Tarenflurbil来),及其对减少的影响β不能归咎于考克斯抑制水平。不幸的是,Tarenflurbil来和布洛芬没有显示疗效治疗广告在各自的临床试验36,37]。CHF5074,氟比洛芬酯一样,是一种非甾体抗炎药没有考克斯抑制活动。在体外,CHF5074抑制β(1-42)生产可能通过阻断γ分泌酶复合物(38- - - - - -41]。最近的研究重新分类这种化合物作为小胶质调制器基于减少淀粉的能力负担和小胶质激活(39]。二期试验结果轻度认知障碍(MCI)患者表明CHF5074治疗导致的认知措施改进,减少炎症标志物水平CSF (38- - - - - -40]。
认为长期使用非甾体抗炎药可以提供一定的保护对广告产生一些兴趣非甾体类抗炎药治疗可能有助于减少β(1-42)水平。然而,负面结果报告与非甾体抗炎药的临床试验表明,这种假设需要进一步优化(37]。
的另一个例子可能SGSM NIC5-15,这是一个自然发生的分子。NIC5-15,也被称为松醇,是一种自然循环糖醇(41]。这种化合物被认为是调节γ分泌酶,据说能减少一个β生产,而不会影响切口的衬底乳沟。没有同行评审数据可用于这种化合物,所以任何报道的结果应该被认为是一个前瞻性陈述要求严格的科学证据。然而,声称化合物改善认知功能和记忆神经病理学临床前模型的广告。如果这是真的,这些数据表明,NIC5-15可能是一个合适的治疗剂治疗的广告有两个原因:(a)它保留活动和(b)也可能是一个胰岛素敏化剂。此外,它应该是被调查作为抗炎剂,因为它可以防止小胶质细胞激活。再一次,独立研究人员尚未证实这些结果。
2.3。抑制β淀粉样肽聚集
一个β肽聚集产生淀粉样斑块。下列化合物是为了防止老年斑的形成。
唯一的抑制剂β聚合,达到三期试验是3-amino-1-propaneosulfonic酸(3-APS, Alzhemed tramiprosate) [42,43]。这个药物是为了干扰或对抗的可溶性的交互β与内生葡糖氨基葡聚糖。粘多糖被证明能够促进聚合的β淀粉样原纤维形成和沉积(43]。然而,令人失望的三期临床试验的结果在2007年暂停了这种化合物在欧洲(44]。
Colostrinin,脯氨酸多肽在绵羊的复杂,牛和人初乳抑制聚合β及其在细胞神经毒性检测,提高认知能力在小鼠模型(45]。尽管第二阶段试验显示轻微改善迷你精神状态评价轻度AD患者在15个月的治疗期,这种有益的效应并不保持连续15个月后治疗(45]。
Scyllo-inositol (ELND005)是一种口服淀粉样antiaggregation代理能够减少β在小鼠海马毒性。18个月长与ELND005进行二期临床试验参与者有轻度到中度的广告。这个研究,安全性和有效性试验不符合其主要临床效率的结果46]。
临床试验治疗广告也与金属螯合8-hydroxiquinolines (8-HQ)化合物,氯碘羟喹和PBT2 [47]。而他们的作用机制并不完全清楚,人们认为这些分子块贱金属和大脑之间的交互β肽。建议增加水平的氧化应激在AD患者的大脑可能部分由于铜离子结合β,导致metal-mediated代的活性氧(ROS) (48- - - - - -50]。还假设8-HQs可能阻止β聚合,同时恢复体内平衡在细胞水平的铜和锌离子(49,50]。不幸的是,这些分子在第二和第三阶段的临床开发失败由于缺乏有效性。
2.4。化合物促进淀粉样蛋白的去除存款和聚合
另一个潜在的治疗选择是围绕amyloidogenic途径是促进现有淀粉样蛋白聚集的间隙和存款。为了达到这个目标,三个不同的策略评估。
2.4.1。激活的酶降解淀粉样斑块
骨料和淀粉样斑块由多种蛋白酶包括neprilysin退化,IDE,胞浆素,内皮素转化酶、血管紧张素转换酶和金属蛋白酶。广告这些酶的蛋白质含量降低,导致的形成和积累β(13- - - - - -16]。虽然是一个有吸引力的战略发展中治病的药物,没有化合物这恐鸟曾经达到先进的临床开发由于缺乏特异性。
2.4.2。调制的β淀粉样大脑和末梢循环之间的运输
一个β交通中枢神经系统和外围环流之间由(1)载脂蛋白(比如,一个β可能是运输时从血液到大脑必然APOE);(2)低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP-1),这就增加了β从大脑的血液流出;(3)受体对于高级糖化终端产品(愤怒),便于运输的β穿过血脑屏障(BBB) [15,51,52]。
任何治疗的目标,专注于这种机制,是减少脑淀粉样蛋白通过试图限制负载β末梢循环。为此,提出了许多不同的策略,特别是外围LRP-1管理工作。然而,唯一的候选药物,已达到临床阶段的抑制剂/调节器愤怒。这些包括pf - 0449470052,在二期试验失败了,和TTP4000,第一阶段试验完成了2013年2月(NCT01548430)。这项试验的结果尚未公布。
2.4.3。Antiamyloid免疫疗法
主动免疫治疗。旨在促进免疫治疗策略β间隙,减少广告的淀粉样蛋白负荷的目的。与一个活跃免疫(疫苗)β(1-42)(主要形式在老年斑)或其他合成片段已成功评估广告的转基因小鼠模型。分析一般基于刺激B细胞,T细胞,免疫反应激活的小胶质细胞的吞噬能力。人类测试最初承诺;然而第一代疫苗治疗(AN1792)产生了严重不良事件导致停药的二期试验。AN1792由合成完整的一个β(1-42)肽QS-21佐剂。结果T细胞介导的自身免疫性反应,6%的患者有发达的大脑炎症是无菌性脑膜脑炎(53]。
第二代疫苗被设计使用更短β(1 - 6)肽段,以防止非特异性免疫反应与完整的疫苗。CAD 106年,由诺华公司设计,是第一代疫苗进入临床阶段的发展(54]。最近完成的二期临床试验显示β特殊抗体反应在75%的病人治疗,不会造成不利的炎症反应。acc - 001,由詹森,最近完成了第二阶段试验(NCT01284387和NCT00479557)和一个额外的II期临床试验仍在进行(NCT01227564)。然而,制药公司已经放弃了这种疫苗的进一步发展的计划。其他疫苗,包括tetra-palmitoylatedβ(1 - 15)重组在脂质体(ACI-24) MER5101和AF205目前在临床前开发的不同阶段55- - - - - -58]。
被动免疫。这是政府单克隆或多克隆抗体针对β。这种疗法包括从静脉管理β病人的抗体。这个战略的优势与主动免疫,促炎的T细胞介导免疫反应不能发生。在转基因动物的研究表明,被动免疫降低脑淀粉样负载和提高认知,即使在淀粉样斑块数量并不显著降低。这可能归因于可溶性淀粉样蛋白寡聚物的中和,也越来越认识到发挥根本性作用的病理生理的级联广告。
Bapineuzumab和solanezumab两种单克隆抗体已达到先进的临床开发阶段(59]。然而,在2012年,两个III期临床试验失败由于缺乏轻度到中度AD患者的疗效。bapineuzumab和solanezumab人源化单克隆抗体β(1 - 6)β(分别为银幕上)(60,61年]。bapineuzumab,显著减少大脑淀粉样斑块和磷酸化τ脑脊液的报道。然而,治疗未能产生显著改善认知功能。solanezumab试验,注入solanezumab的400毫克或安慰剂是管理每月一次轻度到中度AD患者的80周。结果表明,solanezumab可能改善轻微的广告的认知;然而从来没有达到统计学意义的研究(61年]。目前solanezumab AD患者III期试验(NCT01127633和NCT01900665)和年长的人有正常的思维和记忆功能,但可能会在未来发展中广告的风险(NCT02008357)。
另一个单克隆抗体,gantenerumab,正在调查的人在患早老性广告由于基因突变的风险。NCT01760005审判仍在招募参与者,将确定的疗效gantenerumab和solanezumab前驱的疾病阶段(62年- - - - - -64年]。并行,两个额外的III期试验的gantenerumab轻度AD患者(NCT02051608)和前驱的广告(NCT01224106)正在进行。Gantenerumab是一个完整的人IgG1高亲和力抗体结合的构象表位β淀粉样纤维。小胶质细胞招聘和随后的吞噬作用可能会导致淀粉样斑块退化。在转基因小鼠实验研究支持这一假说。
Crenezumab (MABT5102A)是一种人性化单克隆抗体使用IgG4骨干(65年]。II期临床试验,评估患者的安全性和有效性轻度到中度的广告(NCT01343966)是在2014年4月完成,尽管结果尚未公开。最近第二阶段试验旨在评估crenezumab的安全性和有效性在无症状携带者E280A常染色体显性突变PSEN1 2013年11月开始(NCT01998841)。
其他的单克隆抗体β发展到目前为止包括pf - 04360365 (ponezumab)目标的自由羧基末端氨基酸33-40β肽;MABT5102A,绑定到一个β单体、低聚物和纤维与同样高亲和力;GSK933776A,类似于它结合bapineuzumab氨基β(1 - 5)。此外,其他被动免疫疗法主要是在第一阶段临床开发包括ni - 101, sar - 228810,并禁止- 2401 (57,58,61年- - - - - -65年]。
商标是一种从人血浆的制备抗体。安全对人类使用先前证明在某些自身免疫性的条件。商标广告效果评估在少数患者(NCT00818662)。相信这个混合物包含一小部分的多克隆抗体β肽。此外,这种准备可能具有免疫调节特性,可能会增强小胶质吞噬作用[66年- - - - - -68年]。
3所示。战略集中在τ蛋白
τ蛋白是高度可溶和丰富在神经元微管稳定中发挥重要作用,特别是在轴突(69年- - - - - -71年]。τhyperphosphorylation导致形成不溶性配对螺旋细丝(公积金)神经原纤维缠结形成。microtubule-binding容量的损失引起细胞骨架不稳定,最终导致神经退化和神经元死亡70年]。代替amyloidocentric方法,Tau-centered治疗旨在抑制Tau蛋白的磷酸化和/或聚合。此外,microtubule-stabilizing药物可以作为疾病修饰策略在广告71年]。近年来,免疫调节是可行的选择促进τ总量的有效间隙。
3.1。τHyperphosphorylation抑制剂
所有τ蛋白产品的可变剪接microtubule-associated Tau蛋白(MAPT)基因。磷酸化是主要的机制调节τ绑定到微管。在生理条件下蛋白质仍可溶;然而,在广告中,病理hyperphosphorylationτ妥协的正常功能(72年,73年]。Hyperphosphorylation发生的结果之间的不平衡激酶和磷酸酶的催化活性。增加积极的表达形式的各种激酶在近端在广告神经原纤维缠结被描述,包括CDK5 GSK3β菲英岛,压力激发了蛋白激酶物和p38和增殖蛋白激酶ERK1和ERK274年]。部分或所有这些磷酸化的激酶为延续τ在神经原纤维缠结73年,75年- - - - - -81年]。因此,重要的研究工作一直致力于激酶抑制剂的发展作为广告的一个可能的治疗策略。例如,SP600125,一种广泛使用的pan-JNK抑制剂,施加有益的影响认知和减少神经退化的APP / PS1转基因小鼠模型的广告80年]。有人提出具体的抑制JNK3可以足以带来类似的利益与SP600125在啮齿动物模型78年- - - - - -81年]。人类AD患者数据表明JNK3和水平之间的正相关关系β(1-42)在大脑中77年]。此外,JNK3 upregulation检测CSF和记忆丧失。因此,JNK3抑制仍然是一个有前途的未来目标疗法(81年]。
CDK5属于丝氨酸/苏氨酸细胞周期蛋白依赖性激酶家族,负责许多中枢神经系统内的生理功能,包括神经突和轴突的规定发展产物82年]。CDK5催化活性依赖于其直接与p35区域CDK5信号的主要监管机构。这个代数余子式由nonlysosomal蛋白酶裂解calpain calcium-dependent的方式(83年]。p35区域转换成p25 CDK5导致长期激活和定位错觉。由于增加细胞内钙含量观察AD患者的大脑中,病理激活CDK5发生,导致hyperphosphorylationτ和神经细胞死亡83年,84年]。CDK5抑制可能也会认为是一个可能的药物目标。目前现有的CDK5抑制剂roscovitine和flavopiridol展示了神经保护属性在体外和在活的有机体内会引起模型、缺血和神经退化(84年,85年]。
GSK3β抑制剂可以说是最先进的临床开发阶段的广告。目前正在研究的各种药物,GSK3 tideglusib,不可逆抑制剂β最近完成了二期试验(NCT01350362)。Tideglusib政府为期26周的患者轻度到中度广告并未显示临床疗效,和复合已经停止指示(86年]。另一项研究(NCT00948259)评估的安全性和耐受性提供管理NP031112患者与安慰剂比较的广告。没有数据已经报道了这项研究。
磷酸酶活性也被认为是一个可能的药物目标。目前,只有一个蛋白磷酸酶2 (PP2A)受体激动剂在发展。亚硒酸钠(VEL015)是在澳大利亚进行第二阶段试验(ACTRN12611001200976)。实验研究表明,硒酸钠减少τ磷酸化,在细胞培养和疾病的小鼠模型(86年- - - - - -88年]。VEL015政府啮齿动物导致神经退行性表型的重要认知改进和大幅削减。
3.2。τ聚合抑制剂
过度磷酸化τ聚集导致大脑神经毒性观察到广告。亚甲蓝染色衍生品已初见成效抑制τ聚集的形成。亚甲蓝扰乱τ的聚合,能够抑制淀粉样蛋白聚集,改善线粒体电子传递链的效率,降低氧化应激,阻止线粒体损伤,和也是一个调制器的自噬74年,89年]。第一代分子来自亚甲蓝(记得)似乎稳定广告发展持续了50周的临床试验。这些结果促使研究人员开发新一代版本的亚甲蓝,TRx 0237。这种化合物是一种净化的导数亚甲蓝也不仅抑制τ蛋白聚合,溶解大脑骨料τ(74年]。几个临床试验正在进行中(NCT01626391,NCT01689233,NCT01689246,NCT01626378)来评估这种药物的潜在功效的广告。
3.3。微管稳定剂
微管稳定可能实现类似的归宿,τhyperphosphorylation和聚合的抑制剂。紫杉醇是一种目前使用microtubule-stabilizing药物在肿瘤领域。不幸的是,这种化合物是无法穿越BBB和它的使用与严重不良事件有关,这限制了其在广告的效用(90年,91年]。除了紫杉醇外,其他microtubule-stabilizing化合物如TPI公元287被认为是一个可能的治疗。287年TPI紫杉烷的衍生物,也用于癌症治疗。TPI 287被绑定到微管蛋白稳定微管。NCT01966666临床试验将评估tpi - 287安全,药代动力学性质,静脉输液和耐受性的轻度到中度的广告。
Epothilone D microtubule-stabilizing复合,提高轴突运输,减少了轴突萎缩症,τ神经病理学,减少和降低海马神经元损失;然而,药物开发广告在2013年中止临床试验失败后(91年]。
τ,更多的研究是必要的,为了更好地理解的确切分子机制参与τ神经毒性。最近的研究比较各种形式的τ的神经毒性资料表明,可溶性形式可能是最有毒的(69年]。这已经被最近的一份报告证实具体识别低聚物的τ为有毒92年]。因此,未来的治疗策略应该专注于针对可溶性形式的τ。
3.4。Anti-Tau免疫疗法
正如免疫疗法的目标β、被动和主动免疫方法对τ被认为是。事实上,它是证明减少τ总τ寡聚物的形成和改善间隙和不溶性聚合物都可以达到与主动或被动免疫疗法(93年]。在啮齿动物,用单克隆抗体治疗针对过度磷酸化τ导致改善认知和没有显著不利影响(93年]。
2013年轴突神经科学开始第一阶段试验的安全性和耐受性评价AADvac-1,主动免疫疗法包括合成肽来源于τ顺序耦合到锁眼坚守岗位的血蓝蛋白;精确的分子抗原的性质尚未披露(NCT01850238和NCT02031198)[94年]。AADvac-1使用氢氧化铝佐剂。在2014年的阿尔茨海默氏症协会国际会议(AAIC)在哥本哈根,良好的临床前安全性报告治疗6个月的老鼠,兔子和狗。这些早期的结果是令人鼓舞的,还有待观察是否AADvac-1将演示可接受的人类患者的安全性和有效性。
4所示。胆碱能假设
广告是一种神经退行性疾病,其特征是逐渐失去学习和记忆以及神经元死亡。海马体,主要的大脑区域参与记忆过程,是受胆碱能调制(95年]。的一个异常特征与神经递质改变是胆碱能神经元的变性Meynert和下橄榄核的胆碱能输入大脑皮层和海马。一些研究报道减少胆碱乙酰转移酶(聊天),乙酰胆碱(ACh)释放,以及减少尼古丁和毒蕈碱的受体在大脑皮层和海马后期广告的大脑(96年]。乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI),一个只有2类药物治疗,目前批准的广告行为通过增加课时突触的生物利用度。不幸的是,这些药物能够扭转的广告也没有明显的减缓疾病进展的速度(97年]。临床效果在很大程度上是姑息;然而,潜在的使用与其他疾病修饰化合物联合治疗不应被排除在外。
Ladostigil (TV3326)是一个可逆的抑制剂的疼痛,是有选择性的、不可逆的抑制剂的脑单胺氧化酶类a和B,它的使用提高了锥体外系症状和提供了抗抑郁效应(98年,99年]。也似乎是一个有效的凋亡,抗氧化,抗炎和神经保护代理。NCT01429623和NCT01354691与ladostigil二期临床试验正在进行中。
5。树突假说(β-PrPC-mGluR5-Fyn信号)
树突异常出现在相对早期的广告。虽然神经突瘠薄,减少树突复杂性和树突棘的损失都是记录功能的广告,直到最近,我们开始理解底层的分子变化,发生在突触后端,在树突One hundred.- - - - - -102年]。一些数据表明,可溶性β寡聚物的主要神经毒性是物种负责树突病理学。一个β寡聚物可能会导致异常的n -甲基- d受体(NMDAR)通过与细胞表面形成复合物激活postsynaptically朊蛋白(PrPC)。PrPC浓缩在神经元突触后密度,它与菲英岛酪氨酸kinase-metabotropic谷氨酸受体5复杂(Fyn-mGluR5)。菲英岛激活发生在β必将PrPC-Fyn-mGluR5复杂。以这种方式激活,菲英岛会导致酪氨酸磷酸化的NMDAR NR2B亚单位。这导致一个初始增加然后失去细胞表面NMDARs [103年]。菲英岛过度加速突触丧失和认知障碍的发生在公元J9 (APPswe /印第安纳州)转基因小鼠模型,而其抑制产生了相反的效果(One hundred.]。此外,如前所述,菲英岛也可以为τhyperphosphorylation作出贡献。先前的研究已经报道水平升高在大脑广告菲英岛。此外,菲英岛被证明使磷酸化τ在Tyr18残渣101年]。因此,菲英岛似乎是一个可行的目标治疗AD病理。Saracatinib (AZD0530)和masitinib (AB1010)是目前菲英岛激酶抑制剂在II期和III期临床试验为轻度到中度的广告(NCT01864655,NCT02167256,NCT00976118,NCT01872598)[103年- - - - - -105年]。两种化合物能够阻止菲英岛摩尔范围。
在一个NCT00976118临床试验,口服masitinib为期24周的管理,与此同时的AChEIs(多奈哌齐,卡巴拉汀或加兰他敏)和/或美金刚胺。在研究中一个重要的改进ADAS-Cog测试响应被报道。这些结果是令人鼓舞的;然而,病人非常小池(美金刚胺)在这第二阶段试验显然是不足以得出结论这种化合物的潜在功效。农业部的masitinib广告是双重的。除了阻止菲英岛,masitinib也是一个干细胞因子(SCF)受体(c - kit)抑制剂。通过抑制自洽场/ c - kit肥大细胞(mc)信号,通过阻断这种化合物可以预防神经炎症激活MCs-microglia交互(102年- - - - - -105年]。
6。5-HT6受体在阿尔茨海默氏症
5-HT6受体表达在中枢神经系统参与学习和记忆的区域。他们抑制了促进乙酰胆碱释放。在广告中,5-HT6对抗可能导致乙酰胆碱水平的恢复106年]。支持这个假说的证据5-HT6受体反义寡核苷酸提高空间学习和记忆的莫里斯在正常大鼠水迷宫测试(107年]。5-HT6抑制剂联合治疗可能是有用的,连同AChEIs。例如,lu - ae - 58054 (sgs - 518)和pf - 05212365(山姆- 531)被视为可能的治疗轻度到中度的广告。其他化合物在不同阶段的临床研究suvn - 502, - 07034 (avn - 322,插件可以108年]。
7所示。改变概念:广告作为代谢紊乱
临床研究表明,糖尿病是一个主要危险因素,有助于广告病理学。发表的研究结果表明,有密切联系insulin-deficient糖尿病和脑淀粉样变(109年]。周边和中枢胰岛素信号传导障碍很可能出现在这两种疾病。因此,“3型糖尿病”假说的广告了,它试图弥合观察代谢表型出现在糖尿病和广告成一个连贯的框架。胰岛素的激素在这个假设的核心110年]。
观察“Hisayama研究”表明,改变与糖尿病相关基因的表达在广告的大脑可能AD病理的结果表明,外周胰岛素抵抗,代谢综合征,和/或全面的糖尿病可能导致认知症状的恶化(111年]。在海马受损中枢胰岛素信号电路,一个关键地区参与学习和记忆,可能出现在广告(112年]。葡萄糖毒性、胰岛素抵抗、氧化应激水平升高先进的糖化终端产品,和cytokine-mediated神经炎症机制提出糖尿病会增加广告发展的风险。在最近的一项研究中,克拉克和他的同事证明了下丘脑的可溶性β寡聚物启动神经炎症级联最终导致外围葡萄糖稳态扰动(113年]。肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)很有可能在这一过程中起着重要的作用[114年,115年]。
分子机制导致广告和2型糖尿病疾病可能是相关的,这是逻辑假设药物用于2型糖尿病治疗可能有神经保护作用在广告116年]。噻唑烷二酮类)是一种抗糖尿病的化合物,其在广告研究可能的作用。服用tzd受体激动剂的过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPAR -γ),该法案通过促进PPAR -γheterodimerization类维生素a的X受体(RXR)。PPAR -γ/ RXR异质二聚体是一种转录因子,调节脂质和糖代谢相关基因的表达。服用tzd改善胰岛素敏感性和减少cytokine-dependent炎症(117年,118年]。罗格列酮和吡格列酮作为抗糖尿病的药物,调节葡萄糖稳态通过增加胰岛素敏感性,降低血糖水平,改善脂质代谢。这两个化合物也被研究作为广告的潜在疗法治疗,与线粒体氧化代谢的改善报告。在动物模型中,吡格列酮修改各种指数的大脑衰老,但没有减缓认知能力下降(118年]。罗格列酮和吡格列酮诱导的表达过氧物酶体proliferator-activated受体-γco-activator 1α(PGC-1α),即一种分子,在线粒体生物起源中扮演多个角色,能量代谢、线粒体抗氧化剂的表情。先前的研究已经证明,在人类的大脑组织,PGC-1的表达α降低AD痴呆的进展(119年]。因此,PGC-1αupregulation可以改善线粒体能量代谢和AD病理120年]。
吡格列酮治疗改善记忆和认知轻度到中度AD患者在一个小的临床试验(121年]。更大的II期临床试验证明改进的记忆力和注意力与罗格列酮治疗患者(6个月)没有ApoE4基因(122年]。然而,使用罗格列酮未能III期试验显示效果在广告(NCT00550420)[123年]。重要的是要注意,在这些试验在剂量罗格列酮独自管理,远低于广告需要施加有益的影响疾病的病理生理学在啮齿动物模型。NCT00348140最近完成了临床试验中,罗格列酮是管理结合AChEIs轻度到中度患者的广告。没有结果的报道。
鼻内胰岛素也曾被认为是广告的治疗选择。这个特殊的给药途径是有吸引力的,因为它绕过了BBB。这很重要,因为胰岛素运输从外围取决于大脑主动运输机制可能成为广告的干扰。此外,在外围组织可能的不良事件的概率最小化。理论上,胰岛素直接传递到大脑会激活大脑胰岛素信号导致记忆过程的改进,将导致神经保护124年,125年]。目前正在进行的临床试验NCT01767909是评估长期(12个月)的功效鼻内胰岛素(Humulin R u - 100)温和的广告。
糊精等胰腺激素也会在广告中发挥作用。阿德勒和他的同事报道,广告降低了患者血浆胰淀素的浓度。在转基因动物模型的广告、糊精和pramlintide(糊精模拟)减少大脑β认知水平和改善。有趣的是,糊精也抑制β分泌酶的酶,而pramlintide没有(126年,127年]。
8。未来的策略
广告是一个复杂的多因子的紊乱可能需要同样复杂的方法来治疗。疾病早期检测、联合疗法,和生活方式的选择都可能贡献者的成功根除病理(图1)[128年- - - - - -132年]。广泛的研究表明,营养不足会增加疾病的风险开发(131年]。健康的饮食可以改善你的不是广告发展的机会。然而,无论是地中海式饮食热量限制,也没有抗氧化剂饮食本身可以预防或延迟广告。我们相信,精心开发营养方案耦合组合的几种针对多个通路参与广告是一个前进的方向。
广告的生物标志物识别,表明前驱的阶段,可能会导致早期诊断和改善预后结果。目前现有的诊断方法是集中的检测β(1-42)和总和磷酸化τ水平在脑脊液和大脑。大脑成像技术,如核磁共振成像也使用(133年- - - - - -135年]。作为一位β和增加τ时可能出现的疾病已经站稳脚跟,我们将欢迎诊断标志物的发现,可以预测早期广告发展的可能性。
生长因子(GFs)另一组分子可能改善AD病理。转化生长因子β家庭,insulin-derived GFs(胰岛素样生长因子1,igf - 1和胰岛素样生长因子2,IGF-2),碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),和神经营养因子(神经生长因子、神经生长因子;BDGF脑源性生长因子;glial-derived神经营养因子(GDNF)所有参与神经发生和神经发育,并可能被视为潜在的目标广告治疗(135年,136年]。
9。结束语
总之,积累的证据表明,神经病理学的广告展示了一个多因子的性质和涉及多个生物学途径。淀粉样蛋白级联假说一直占据着20多年,由于大量的研究主要集中在抑制和切除β和老年斑。不幸的是,amyloidocentric方法未能证明改善患者的认知。树突棘缺陷明显有助于认知衰退中观察到的广告。这些缺陷被认为是一个早期事件存储电路的不稳定,应考虑未来的试验性药物的发展。不应该局限于小说的几种假设的淀粉样蛋白级联假说。事件发生在突触可能有助于理解这种毁灭性疾病的基本病理。
缩写
| 一个β: | β淀粉样蛋白 |
| ACE I: | 血管紧张素转换酶我 |
| 哦: | 乙酰胆碱 |
| 广告: | 阿尔茨海默病 |
| 载脂蛋白e: | 载脂蛋白E |
| 应用: | 淀粉样前体蛋白 |
| AB1010: | Masitinib |
| AZD0530: | Saracatinib |
| BACE1: | PPAR和天门冬氨酰蛋白酶β网站一βPP-cleaving酶 |
| Cdk的: | 丝氨酸/苏氨酸细胞周期素依赖 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| CSF: | 脑脊髓液 |
| IDE: | 胰岛素降解酶 |
| 含: | 低密度脂蛋白 |
| RemberTM: | 亚甲蓝 |
| MABT5102A: | Crenezumab |
| MAPT: | Microtubule-associated Tau蛋白 |
| 农业部: | 的作用机制 |
| 主持人: | 肥大细胞 |
| 号: | 一氧化氮合酶 |
| 非甾体抗炎药: | 非甾体类抗炎药 |
| PBT1: | 氯碘羟喹 |
| PGC-1α: | 过氧物酶体proliferator-activated受体-γ共激活剂1α |
| PrP: | 朊蛋白 |
| PS1/2: | Presenilin 1/2 |
| 愤怒: | 受体先进的糖化终端产品 |
| ROS: | 活性氧 |
| SGSM: | 有选择性的γ分泌酶酶的调节器 |
| TV3326: | Ladostigil |
| VEL015: | 亚硒酸钠 |
| 人: | 世界卫生组织。 |
信息披露
Jaume Folch和安东尼卡密是高级的合作者。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是支持的西班牙科技部(MCyT项目mat2014 - 59134 r)和西班牙格兰特bes - 2012 - 056083。安东尼卡密,Miren Ettcheto德米特里·彼得罗夫,Jaume Folch属于2014 sgr 525和加西亚·m·路易莎和艾琳娜Sanchez-Lopez属于2014 sgr - 1023。作者也想表达自己的感激安娜小姐分担修改本文的拼写。