为什么我不害羞:对托诺尼和奇雷利的回应

摘要

在最近的一篇文章中，我回顾了一种很有影响力的睡眠功能理论，即“突触稳态假说”(synaptic homeostasis hypothesis, SHY)。我的结论是，虽然害羞是一个对睡眠功能和大脑有重要影响的重要理论，但它的潜在机制尚不明确。在随后的一篇文章中，《害羞》的作者给出了详尽的回应。他们的回答是深思熟虑和挑衅的，但不幸的是，我提出的许多观点没有得到准确的表述或处理。在这篇简短的评论中，我试图澄清一些混淆之处。我还解释了为什么如果不了解潜在的细胞机制，任何关于睡眠功能的理论都是不完整的。

1.介绍

在他们的文章中，托诺尼和Cirelli认为，我把睡眠功能的问题与潜在的机制混为一谈，没有看到整体的情况。1］．正如我在其他地方讨论过的[2，3.，了解睡眠功能在生物学中具有核心重要性。任何关于睡眠功能的理论都必须与睡眠的普遍特征作斗争，他们的回答中列举了其中一些特征。还有其他关于睡眠功能的理论和许多支持害羞的理论论据(例如，需要离线状态、睡眠内稳态和大脑代谢)适用于他们。这些都不是当前的问题。问题是科学家应该如何评价这些理论?我的立场是，这种评价必须始终包括对机制的讨论，因为它们不能与功能问题分开。

托诺尼和奇雷利的潜在信息是，真正重要的是“……最终结果”[1而不是你如何做到这一点。我认为这是一个奇怪的立场，是我们在追求睡眠功能方面的倒退。科学的目的是了解自然是如何运作的。这包括对物理机制的经验主义追求。这在一定程度上区分了科学与纯哲学。因此，科学家应该对任何未能阐明控制睡眠功能的潜在机制的睡眠功能理论持怀疑态度。在这方面，害羞的支持者站在了站不住脚的立场上，他们认为这种机制“……与害羞的核心主张是对还是错没有关系”[1,第3页)．它们有影响，因为如果潜在的机制与睡眠无关，那么这个理论是错误的。顺便说一句，如果所提出的机制不存在，这个理论也是错误的。虽然这些机制可能是复杂的，而且可能在不同的物种中有所不同，但这不是忽视它们的理由。相反，这是一个探索它们的理由。

2.混乱和合并

托诺尼和奇雷利认为，我只是对害羞感到困惑。事实上，我确实觉得害羞令人困惑，因为所提出的机制(到目前为止)似乎与实际已知的突触可塑性不一致。此外，他们不准确的术语使问题变得模糊。他们声称，他们从来没有想过清醒状态下的增强是Hebbian(即某种形式的LTP)，然而，基于他们自己的话，很难得出任何其他结论。他们对“长期增强作用”、“LTP”或“类似LTP”等词的自由互换使用[4，5就没有多少回旋余地了。这是因为“LTP”不是“更强突触”的简写，它有一个精确的含义，通常指Hebbian过程。在他们的反驳中，他们收回了他们过去关于神经调节剂释放和可塑性分子表达在害羞中的重要性的特定语言。然而，在他们最初的描述中，这些事件是如何在清醒和睡眠中促进LTP(或类似LTP的事件)的，几乎没有什么不确定性[4，5］．

他们进一步暗示，我将“突触缩放”或“突触内稳态”的公认含义与他们现在所说的“突触重正规化”混为一谈。但我不是罪魁祸首。突触内稳态和缩放的概念和术语早于害羞[6而且毫无疑问，突触缩放与害羞中描述的有广泛的相似之处。例如，这里有一个更完整的摘录，从托诺尼和Cirelli。

”比如活动依赖的突触缩放然而，睡眠依赖的向下缩放会影响大部分或所有神经元的突触。在这方面，降电位在概念上不同于长期抑郁，长期抑郁影响特定的突触组，去电位只影响最近增强的突触组。554页)。

因此，他们使用这些术语，如果它们实际上有别的意思，那就令人费解了。他们在缩小规模和正常规模之间所做的区分是受欢迎的[1，但与整体相似性相比，就显得相当微妙了。例如，突触稳态不仅表现在Tononi和Cirelli所暗示的放电率水平上。这是一个结果网络中突触权重的自稳态调节，如mEPSCs所测量的[7，8］．这一点似乎没有意义，因为Tononi和Cirelli引用了放电率和mEPSCs的变化作为害羞的证据[9，10］．

最后，他们给削弱突触的过程(或过程集)起什么新名字真的并不重要。我想说的是，任何形式的可塑性(尤其是新颖的可塑性)都应该通过赫比比亚和非赫比比亚可塑性的已知事实来考察。举个例子:我从来没有说过SHY的“降级”相同的到目前该领域所理解的突触缩放。相反，我认为，由于缩放的概念在害羞中占据显著地位，而且缩放是一种被接受的全局调整突触权重的方法，因此基于对突触缩放的了解来检查害羞的主张是合乎逻辑的。我期待着未来将“突触重正规化”与突触缩放区分开来的努力，但这个名称的改变并不能使SHY免受审查。

3.科学的真实性不是用英镑来衡量的

科学理论的准确性和有效性不仅仅取决于天平一侧堆积的数据量。它也取决于对每一个证据的仔细检查，赞成和反对。经过仔细检查，支持的发现线索可能会被解开，而当相反的证据被适当地考虑时，原本令人印象深刻的大量发现可能会崩溃。他们的回应很大一部分是一长串的支持性数据，其中一些我在我的评论中也提到了。然而，正如我指出的，仔细的检查揭示了他们的一些结果的其他解释。他们也在很大程度上忽视了睡眠后突触强度净增加的证据[6，或质疑突触增强和慢波脑电图活动(SWA)之间关系的假说的发现[11，12］．例如，Chauvette等人最近的研究[13提供了令人信服的证据，表明SWA增加了突触强度在活的有机体内．这些发现与我最初的讨论一致[6与“害羞”的预测完全相反。当这些也被认为是害羞的普遍性，以及它作为解释我们为什么睡觉的效用时，就变得可疑了。

4.好的实验每次都能战胜好的争论

在我最初的评论中，我认为睡眠之外的生物过程可能会解释一些归因于害羞的发现。这些包括累积24小时内或睡眠剥夺后大脑温度(以及哺乳动物的糖皮质激素释放)的自然模式的影响。托诺尼和Cirelli提出了一些反对这些观点的论点，但我有一个更好的想法。为什么不进行我提出的简单实验呢?例如，为什么不研究降温或升温对果蝇突触蛋白的影响(它们会因8摄氏度的温度变化而改变;不他们说是20°C)?为什么不像Mongrain等人做的那样实验性地钳住皮质酮[14从而消除皮质酮节律作为啮齿类动物突触功效的一个因素?Tononi和Cirelli极力主张SHY是一种功能理论，但他们用细胞和分子的发现来支持他们的论点，这些发现没有可证明的功能。与其详细阐述关于害羞功能重要性的已经密集的理论论据，为什么不以经验来证明它呢?在科学领域，无论论证多么精妙，都无法胜过一个好的实验。

5.结束语

在50年前关于睡眠理论的讨论中，Nathaniel Kleitman让他的读者想起了亚历山大托勒密的警世故事[15］．托勒密是公元2世纪一位受人尊敬的学者，他将数百年前希腊的天文学和数学编纂成了托勒密的宇宙。托勒密的宇宙认为，恒星、行星和太阳围绕着地球旋转，嵌在重叠的水晶球体中。这个自然世界的理论是优雅的，数学的，甚至高度预测天文事件。它也被完全错了。托勒密给我们的教训是，科学理论最终不仅要看其解释的能力，还要看其物理机制的有效性。

托诺尼和Cirelli认为，要想让“害羞”理论成立，睡眠后的突触有多弱并不重要，重要的是它们有多弱。1］．但托勒密提醒我们，这是不够的;科学真理来自于对事物的实际运作方式提出尖锐的问题。我并不质疑他们的结果，例如，诱发反应或与SHY一致的mrna的变化。我确实怀疑这些变化是否直接由睡眠引起。产生这个问题有两个原因。首先，他们还没有确定睡眠实际上是如何改变突触强度的任何物种。其次，他们并没有从实验上排除与睡眠相一致的其他生物过程的作用。最后一个考虑是，如果害羞是一个科学假设，那么托诺尼和Cirelli应该提出一个实验结果，迫使人们拒绝害羞。害羞的最终有效性需要解决这些问题。

参考文献

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15. N. Kleitman，“睡眠和觉醒的进化理论”睡眠和清醒， N. Kleitman, Ed.， 363-372页，芝加哥大学出版社，芝加哥，美国，1963。视图:谷歌学者

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