时间害羞吗?一些评论睡眠和突触体内平衡

文摘

睡眠必须提供一个必要的,通用的函数,一个偏移量被断开的风险环境。突触体内平衡假说(害羞)试图确定这至关重要的函数。其核心主张是,睡眠是需要重建突触体内平衡,由非凡的挑战大脑的可塑性。换句话说,睡眠是“我们支付的价格可塑性。”In this issue, M. G. Frank reviewed several aspects of the hypothesis and raised several issues. The comments below provide a brief summary of the motivations underlying SHY and clarify that SHY is a hypothesis not about specific mechanisms, but about a universal, essential function of sleep. This function is the preservation of synaptic homeostasis in the face of a systematic bias toward a net increase in synaptic strength—a challenge that is posed by learning during adult wake, and by massive synaptogenesis during development.

1。介绍

在“擦除突触在睡眠:是时候害羞吗?”(this issue), Marcos Frank provides an up-to-date evaluation of several aspects of the synaptic homeostasis hypothesis (SHY) of sleep function ([1,2)和随后的工作)。虽然这不是一个全面的讨论背后的想法和证据害羞(Tononi和同事),弗兰克的评论提供了一个受欢迎的机会来解决的一些实验证据对突触可塑性在唤醒和睡眠,和重新考虑其他影响因素的参与突触功能,如大脑温度和糖皮质激素。然而,害羞的方式提出了评论表明,它可能是同样重要的澄清假说实际上主张什么,它不。坦率承认,害羞是非常可证伪,但必须确保是什么考验确实是害羞的原则。有鉴于此,提供一个简要的总结是很有用的潜在动机害羞。

2。害羞的逻辑

睡眠是一种行为,其特征是一个可逆断开从环境中(当睡着了我们“离线”),通常,但不总是,不动。睡眠是出现在所有物种的研究到目前为止(从果蝇到人类),发生从早期发展到老年,占据了一大部分,是严格监管(睡眠体内平衡)和不可抗拒的(不能无限期推迟),和它的损失导致的负面影响,尤其是在认知功能(3]。这些特性表明,睡眠必须提供一个重要,通用函数,一个偏移量被断开的风险环境和不从事其他行为的机会成本。害羞是一个试图确定这至关重要的功能。其核心主张是,睡眠是需要重建突触体内平衡,由非凡的挑战大脑的可塑性。换句话说,睡眠是“我们支付的代价可塑性2]。”

简单地说,害羞背后的逻辑是这样的。(i)大脑异常可塑性变化在突触的数量和有效性,内在的兴奋性,和其他几个神经元和神经胶质参数的规则,而不是例外。可塑性,当然,是至关重要的发展的神经回路和适应变化的环境。这些不具争议性的前提是得到压倒性的证据支持。(ii)在之后,塑料改变是偏向potentiation-for示例中,净加强突触效能和/或净增加突触的数量。这是一个小说要求,基于这样一个前提:神经元通常由飙升更重要的输入信号,而不是更少。它遵循,以确保这种信号渗透到其他神经元在大脑深处,连接输送信号应加强,而不是削弱。醒来后的净增加突触强度的关键预测害羞和努力进入测试使用各种实验范式在不同的物种。(3)净增加突触强度无法无限期地维持下去。这是因为越强的突触消耗更多的能量,占据更多的空间,需要更多的细胞供应,饱和能力学习和减少信噪比率(如果越来越多的投入加强,神经元变得越来越兴奋,和很难区分信号和那些不是很重要的)。 (iv) Therefore, synaptic strength must be regulated and returned to a sustainable level, restoring synaptic homeostasis. In this way, the costs in terms of energy, space, supplies, signal-to-noise ratios, and learning capacity are restored to baseline. (v) Synaptic homeostasis is best achieved during sleep, a time when there is no demand for learning and neurons can sample most of their inputs in an unbiased manner through off-line spontaneous activity. By contrast, during wake neurons preferentially sample the particular subsets of inputs determined by interactions with the environment, and they are required to learn on-line. (vi) A similar need for synaptic homeostasis, hence for sleep, may exist during development. In many species, there is an initial overproduction of synapses, followed by net pruning down to adult levels [4]。睡眠似乎是一个理想的时间来选择哪些突触应该保持,哪些应该修剪,通过公正的,离线取样神经元的输入。总之,害羞的核心主张(原因是叫害羞)是普遍的,睡眠的基本功能是恢复突触体内平衡。如果是错误的,那么害羞。出于这个原因,花费了大量精力来评估结构,分子、突触前后功效的睡眠和生理指标。到目前为止,使用各种实验的方法取得的证据支持在苍蝇,啮齿动物,和人类5- - - - - -14]。

除了其核心主张,害羞提出一些特定动物显示慢波活动的推论(SWA)在睡眠期间,如哺乳动物和鸟类。是基于一个推论,突触数量和强度影响睡眠慢波的幅值和斜率。这是因为较强的突触神经同步增加,进而反映在越来越陡脑电图慢波。的确,融合证据表明,脑电图慢波的幅值和斜率相关神经元的数量进入一个国家或一个国家near-synchronously,同步是直接相关的数量和强度之间的突触联系他们(15- - - - - -17]。在某种程度上,这是正确的,害羞的需要,例如,醒来后睡眠SWA应该更高,应该减少睡眠后,符合证据在许多哺乳动物和鸟类物种(18- - - - - -21]。此外,害羞的预测,SWA应该本地监管(1,2]。例如,如果一个特定的大脑区域进行大量的学习/突触后,该地区应该显示当地增加后续在慢波睡眠。这种预测已经被一些研究证实,在啮齿动物和人类(例如,22,23])。

害羞的第二个推论是,慢波睡眠可能不是简单地反映突触的数量/力量,但他们可能是有原因地参与突触体内平衡。有趣的是,慢波平均一秒左右一次,发生的频率通常与突触有关抑郁症(12,24- - - - - -30.]。去偏光的交替状态和超极化状态也可能有利于抑郁症,和通过spike-timing-dependent可塑性机制,因此会增加同步引起的突触强度高(30.,31日]。最后,neuromodulatory睡眠环境,与在之后,也可能抑制增强作用,提高抑郁症(32,33]。不考虑特定的机制,这个推论是吸引人的特性基础突触之间的积极联系强度和慢波,耦合到一个积极的慢波和突触抑郁症之间的联系,实例化一个优雅的控制机制,自动调节突触强度对基线值(1,2]。如图所示通过大规模模拟(15,31日),突触强度越高,高级神经活动,和同步,产生更大的/陡缓波。另一方面,更大的/陡缓波,产生突触萧条。此外,当突触强度被下调一个可持续发展的、基线水平,神经元不同步,慢波很小,和突触抑郁症停止,避免抑郁失控的风险和可能的记忆丧失。虽然这第二个推论当然是符合上述突触抑郁症的机制,以及一些实验发现涉及操作的睡眠SWA(例如,5,34,35),到目前为止支持它的证据仍然是有限的和间接的。

3所示。误解和澄清

核心声称,这个简短的总结的逻辑推论的害羞的提供了一些背景,应该帮助,第一,澄清一些误解贯穿弗兰克的评论,其次,提出的一些具体问题。

3.1。功能与机制

最重要的误解之间的合并是弗兰克的评论机制和功能。正如上面简要概述的,害羞的首先是普遍假设,睡眠的基本功能,而不是特定机制调解功能。从一开始,害羞的假设提出的函数sleep-synaptic homeostasis-might进行通过不同的机制在大脑结构不同的睡眠节律,如海马,物种与一个非常不同的大脑,例如果蝇(1,2]。如何果蝇神经元突触体内平衡是一个有趣的可能实现机械化的问题由弗兰克指出,果蝇神经元可能不会接受缓慢振动但是它没有轴承是否害羞的核心主张是真或假。考虑到果蝇睡眠(36,37),害羞的核心问题是其神经元是否需要突触体内平衡,以及突触体内平衡是否需要睡眠。到目前为止,证据是积极的7,8,10,11]。

关注机制,而不是函数可能解释为什么,在一些场合,弗兰克认为缠身的害羞的“模糊性”有关的特定分子途径可能是突触体内平衡的基础。事实上,害羞是故意自由对具体机制并不含糊,无知(尽管仍然很大的),或渴望避开伪造,但是因为它是该函数的睡眠是普遍的,而不是特定的机制,特别是在种类繁多的细胞和分子途径参与可塑性。事实上,如果突触体内平衡是实现在不同的物种和大脑结构不同,假设将会加强,不会削弱:与趋同进化,如果通过各种手段实现相同的功能在不同的物种中,这个函数可能是根本。

3.2。突触体内平衡和活动依赖性自我平衡的可塑性

第二个误解是第一密切相关:弗兰克经常描绘了害羞,就好像它是一个假设关于睡眠实现一个特定的机制,突触扩展,首先观察到在体外在大量的神经元活动的操作(38),而不是一个核心功能效果,“广义抑郁或突触的降尺度”(1]。换句话说,弗兰克相当于突触homeostasis-the提出睡在一个特定的函数的活动依赖性自我平衡的可塑性机制。自我平衡的可塑性是指一系列的现象,其目标是维护一个关键参数,神经元的活动,在一个临界点值(38]。突触比例是最好的潜在机制稳态塑性特征,弗兰克。讨论了在长度,神经元可以抵消过度或不足的活动——或者发展他们所有的突触(由同一因素38]。稳态塑性通常与synapse-specific,联想“Hebbian可塑性在概念上和分子机制方面,虽然实验的区别已经变得更加复杂和微妙的(38]。害羞指出,比例原则的观察与稳态参与突触可塑性可能在睡眠期间体内平衡。实际上,扩展是一个有吸引力的机制,因为它可以产生净减少突触强度同时保护突触的相对实力。另一方面,害羞的明确表示,主变量由突触体内平衡突触强度,而不是平均神经元活动率,如稳态塑性(38]。此外,其他机制,包括依赖性活动长期抑郁,兼容害羞只要抑郁症是广义的多数突触,多亏了无偏离线活动的睡眠。例如,在大规模模拟,突触体内平衡是通过广义synapse-specific实现抑郁症,抑郁症的数量成反比的突触强度(31日]。这样,信噪比增加,性能得到了提高。此外,害羞的显式地考虑一些突触可能加强的可能性在睡眠中(2),从而进一步增强竞争,只要净效应是一个整体减少突触效能。最后,害羞强调特定的突触内稳态机制可以从稳态塑性vary-borrowing,长期抑郁,depotentiation,所以,只要最终的结果是净抑郁突触:“哪个特定的机制,假设是一个广义突触在睡眠中缩小规模,包括可能的downselection或修剪特定的突触,是确保维护平衡的皮质神经元突触输入”(1,2]。

回顾历史,将“突触体内平衡”和“自我平衡的可塑性”可能是由于生成的混乱共享“体内平衡的概念。”SHY pointedly refers to homeostasis to emphasize that sleep serves a fundamental regulatory function—maintain an appropriate level of a key biological parameter, namely, synaptic strength—in the face of variations imposed by learning and development. Homeostatic plasticity is called so because global synaptic scaling is used to regulate another biologically relevant parameter—the level of neuronal activity [38]。考虑到扩展机制参与自我平衡的可塑性也可能参与突触强度保持在稳定的水平,和活动和可塑性的联系,一定的困惑也许是不可避免的。这种混乱加剧是因为害羞松散称为假定净减少突触强度为“缩小规模。”However, SHY never necessarily implied either precise proportionality (all synapses scaled down by the same factor) or a specific molecular mechanism. For this reason, later publications have employed the more neutral term synaptic “renormalization” to describe how synaptic homeostasis is reestablished [6- - - - - -9,39,40]。

3.3。后和长期势差现象(LTP)

同样,害羞不断言,在之后应该完全等同于同源性突触可塑性,联想,“Hebbian”长期势差。再次,核心要求是,后与净增加突触强度有关,不考虑特定的机制,尽管突触抑郁也可能出现的可能性(1,2]。上面简要解释,预测期间的学习之后应该导致净增加突触强度是基于神经元应该信号重要事件的大脑通过增加而不是减少解雇,这意味着学习,也应该偏向增强作用。出于这个原因,最重要的证据,害羞是示范,使用结构,电生理学、分子工具在不同的物种,净突触强度增加后和减少睡眠。相比之下,许多证据表明,弗兰克认为害羞与实例的问题可能涉及一些分子,说,在突触抑郁,可能偶尔醒中高度表达;或在一个特定的分子后中高度表达,说BDNF或弧,既可以参与势差现象和抑郁。再一次,考虑到不同寻常的可塑性机制的复杂性,大量的可能的分子和电生理学的交互,大脑结构和物种之间的差异,和复杂的神经调质影响,人们不会认为一个简单的映射之间的突触体内平衡和特定的分子或电生理机制。因此,当弗兰克认为,“简单”的想法,唤醒和睡眠是由净突触加强和削弱,分别是基于一个“非常狭窄的大脑可塑性”(这当然是五花八门)或害羞是“奇怪的是与我们的快速进化的观点的突触可塑性”(这是越来越复杂的),他已经完全向后。害羞的魅力恰恰在于它提出了一个通用函数sleep-synaptic homeostasis-in面对的多样性和复杂性的可塑性机制在不同的大脑回路,物种,发展阶段和行为上下文。对函数来说,重要的是最后的结果,无论涉及特定分子的相互作用,以及特定分子的特定角色。害羞的预测,之后将导致突触强度、净增加,睡眠是需要重正化。 If the data show eventually that such net changes do not occur, SHY is wrong. But if such net changes do occur, they most likely involve multiple, complicated, and interacting mechanisms, and different ones in different species and brain structures.

3.4。细胞突触体内平衡的后果

最后,在他的评论中,弗兰克限制他的突触体内平衡的潜在好处的讨论增加信噪比,这将有助于记忆的巩固。害羞当然建议睡眠突触重正化应该增加信噪比,从而提高性能,提出通过计算和实验工作(22,31日,35,41]。然而,害羞一直归因于睡眠突触体内平衡一个更广泛的函数在抵消突触强度的积累1,2]。除了信噪比的减少,突触强度高有其他费用,包括更高的能源消耗(突触信号占大部分的大脑的能量,和越强的突触消耗更多的能量42,43]);进一步增长减少可用空间(更强的突触通常也更大44]);细胞需要增加供应,因为突触可塑性提高营业额的蛋白质和各种细胞成分,需要大量的参与运输过程,能源交付过程,蛋白质折叠和内质网功能包括(45- - - - - -48]。此外,净增加突触强度可能导致饱和的学习能力,可以很快发生皮层和海马(49- - - - - -53]。例如,最近的一项实验发现,突触直接诱发皮层电刺激是困难但容易在睡眠中醒来后,再次表明几个小时后就足以使皮质突触接近饱和的程度(5]。简而言之,睡眠对于记忆的巩固提供的好处,虽然很重要,但肯定不是唯一的原因是底层突触体内平衡的必要性。

4所示。具体问题

在澄清害羞的核心要求和推论,它是有用的考虑弗兰克的评论提出的具体问题一个接一个。其中的一些问题提供优秀点的讨论,强调地区当前的无知,并建议未来的相关实验。

4.1。在睡眠可塑性的机制

”(害羞)认为,学习在很大程度上是由LTP。…学习是一个看似简单的术语一组复杂的神经活动…虽然有些形式的学习可能与LTP,其他人没有或涉及LTP和LTD-like突触变化…势差现象推测发生在清醒是Hebbian…”

害羞声称学习持久修改大脑回路的感知、认知、和行动发生在清醒中,本质上是偏向净突触强度的增加。假设净增加突触强度后称为“LTP-like”后,参照研究最多的实验范式产生长时间的增加突触效能,表明这是一个增加(势差现象),这是持久的(长期)。回顾可用的证据支持或反对害羞假设第一次被提出时,它是指出,有许多相关的间接数据,如基因表达的变化,这是符合LTP-like更改的优势在醒来,而且LTP-like变化构成了大部分的学习模式,从细胞的角度研究了。这之前直接受假说可以进行实验测试,包括wake-associated增加诱发反应的示范,在微型突触电位,AMPA受体密度在突触,突触数量的自己(5- - - - - -14]。

像往常一样,然而,害羞不支持一个特定的可塑性机制(因此LTP-like),只是最终的结果。它从不说wake-related势差现象是由一个占机制等经典“Hebbian”同源性突触可塑性(仅在刺激的突触发生),事实上术语如“Hebbian”或“同源性突触”从来没有提到过1,2]。事实上,公平地问“同源性突触”真正意味着什么,根据目前的证据表明突触标签和捕捉,和最近的数据显示,长期突触的主要功能部件可能是树突分枝,不是单个突触54]。

同样,害羞从未声称学习期间发生后只有通过突触potentiation-just整体净结果是偏向增强作用。事实上,有几个特征形式的学习当然发生在之后的“抑郁”。这些包括逆转学习在海马体中,杏仁核恐惧灭绝,熟悉识别在perirhynal皮层,和其他形式的“行为的灵活性”,包括减少对熟悉的刺激的响应或忘记旧策略,对象,或空间55]。恰当地说,似乎持久的突触抑郁症是有关忘记之前所知,而不是获取新知识。符合这个概念,急性应激损害hippocampus-dependent内存检索和海马突触抑郁症似乎扮演一个角色在这个效应(55]。

值得注意的是,弗兰克引用Manahan-Vaughan的工作和他的同事们让点,学习包括突触和抑郁症。但是他没有提及,这些作者,在讨论整体结果的影响,发现暴露在一种新颖的环境诱发突触强化的四种类型的海马突触,突触抑郁症并不普遍。在他们最近的论文中,Manahan-Vaughan和他的同事们得出结论,突触的“可能代表一个基本编码响应环境变化,“而突触抑郁症可能会增加“更多的定性的组件”([562446页,图10)。同时,弗兰克援引的一项研究“学习和LTP”部分作为证据的抑郁症(57)实际上是不承担义务的有关学习的机制,而是表明长期整合空间记忆,24小时后学习,可能需要突触萧条。

有人研究大脑可塑性的机制都了如指掌,多种形式的LTP-like范式描述了在不同的物种,大脑结构,和发展时期。争议肆虐是否经典LTP /有限公司模式诱发类似那些生理上发生变化,主要是突触后是否变化,突触前,或两者兼而有之;是否改变是严格“Hebbian”;是否在活的有机体内突触的变化是由发射率,通过spike-timing-dependent可塑性,或一些其他的结合机制;变化是否严格局限于单个突触或更大体积的神经纤维网;神经胶细胞的参与,神经调质,线粒体的参与和能源约束,当然到特定的分子途径和分数的分子机制似乎在不同条件下。简而言之,学习和可塑性的机制非常复杂,涉及至少有几十种不同的突触机制和成百上千的分子,许多人仍未知或不完全理解和丰富,从短期、中期、长期势差,抑郁,depotentiation, spike-timing-dependent可塑性,缩放、内在的可塑性,结构可塑性,metaplasticity等等。害羞完全承认这种极端生物复杂性,但建议,(实际上)在一天结束的时候,能量和信息限制大脑事实强烈发射必须保留的重要信号,需要在长链之间渗透neurons-necessarily倾向增加突触强度整体学习。

“…令人惊讶的是,许多…发现引用支持害羞与净突触降尺度不一致…”

再次,需要区分结果和具体机制。正如我们已经提到的,净减少突触强度的证据或睡眠后数量是强大的。如果不是这样,害羞的必须放弃。另一方面,正如害羞没有提交到一个特定的机制导致净势差醒来后,它还不支持一个特定的机制带来净突触在睡眠期间抑郁。而害羞的指的是最近发现全球突触机制扩展作为比例令人沮丧的突触可能意味着在不影响它们的相对强度,它不支持的具体机制。事实上,早期的纸已经在2001年指出的那样,如弗兰克在他的评论中,现有证据不支持:“BDNF,起着至关重要的作用在突触伸缩在体外上级,是表示在睡眠中的大脑清醒而不是“(58]。此外,害羞明确指出,突触比例是为了“确保神经元保持监管的射击水平面对无法控制他们的输入的变化,“而突触体内平衡的睡眠是为了“确保主要突触的稳态控制体重,只有间接的神经元活动的水平”([2),53页)。这一点进一步解决在2009年的一项研究表明,大脑皮层放电率增加的唤醒和睡眠减少17]。因为这些睡眠/唤醒皮层放电的变化很小,几个赫兹的顺序,它被认为是不可能的,它们可能会引发相同的自我平衡的变化观察到Turrigiano极端发射率的变化([后和他的同事们17),874页)。

“似乎更有可能的是,睡眠的特点是多种形式的突触可塑性,包括经典Hebbian LTP和有限公司,以及缩小规模并升级。这或许可以解释为什么“净”的证据降尺度测量睡眠极度取决于后(例如,neuromodulin与BDNF)…”

一次,几乎可以肯定的是,多种形式的可塑性可能发生在唤醒和sleep-what害羞的问题只是后是否不可避免地净势差,倾向和睡眠需要恢复体内平衡。更直接的净突触强度的测试之前执行,所提供的整体基因表达研究清醒和睡眠中的大脑59- - - - - -61年),尽管不完美的和间接的,至少是广泛兼容的核心主张害羞。然而,很明显,任何单个分子的表达水平,BDNF、弧,荷马,neuromodulin,或任何其他,不是代替净突触强度的直接评估。这确实是需要测量什么,这就是为什么害羞第一次被提出后,许多实验进行尝试和评估直接突触强度,使用尽可能多的实验方法:第一个分子和电生理学的标记在活的有机体内(synaptoneurosomes AMPA受体密度和斜率的诱发反应),然后电生理指标体外(微型计算机),最后结构标记(突触)的大小和数目。

顺便说一句,而弗兰克的早期研究结果表明基因表达在唤醒和睡眠可能启发的观点倾向于增强作用后,中央动机害羞是睡眠的搜索函数,应该进行离线,而不是在线,另一个有普遍意义。关于睡眠的功能从许多观点认为后可能导致的积累一些“毒素”,睡眠可能需要恢复大脑更健康的状态。如果添加一个需要解释的洞察力明显这样的恢复需要离线发生,尽管相当大的风险强加的断开的环境,可以说是“毒素”,一定积累后可能突触强度本身。

“…“网”有点模糊…”…“这广泛的降尺度的描述机制的优点是任何突触后减弱的证据睡眠…可以引用在理论的支持。是不利的,没有一个明确的机制提出了细致和深入调查…一个重要的未来方向是进一步深入底层机制的害羞。迄今为止,这尚未引起足够的关注比研究旨在收集支持发现。”

后评估的证据害羞好像假设不是功能,而是发生在睡眠中特定mechanism-activity-dependent缩放和发现证据不足,弗兰克然后非常继续惩罚害羞因为它不挑出一个明确的机制。再次,弗兰克似乎价值无论害羞可能会或可能不会说机制比它说什么功能。害羞旨在确定一个通用、睡眠基本函数的函数一定会超越具体机制如果是适用于许多物种,大脑回路,和发展时期,面对一个非同寻常的生物多样性。然而,这并不意味着害羞忽略机制。一个典型的例子是,在哺乳动物和鸟类,慢波睡眠可能构成一个有利的机制对抽样以公正的方式整体神经元突触强度撞击,和renormalizing控制,自我限制的方式(1,2]。当然,无论如何,慢波可能这样做(有或没有睡眠的贡献的其他特性,如纺锤波),突触强度是否减少比例的方式或强制强和弱突触之间的竞争,旧的和新的记忆,等等,都是一样重要的问题难以解决实验。

顺便说一下,描述到目前为止的实验工作进行了旨在“收集支持发现”是令人费解的,因为它表明,有选择地收集证据。害羞的核心要求,根据后导致净增加突触强度和净减少睡觉,以前从未被认为或测试。先天的,许多不同的实验的结果在不同的物种和不同的方法很容易被negative-most可塑性文学隐式地假定势差现象和抑郁之间的平衡是一个给定或它可能证明,睡眠会导致净势差现象。收集证据,证明是支持(到目前为止)是不一样的“收集支持证据。”

4.2。在突触的慢波活动减弱的作用

睡眠SWA害羞的特性在两个著名的推论,在第一个可能的突触重量传感器,和在第二个可能的睡眠突触重正化效应。弗兰克探讨这两个推论在一些长度,重要的是要保持一个明确区分这两个假定睡眠SWA的角色。

SWA的证据作为突触强度指数基于这一事实的慢波睡眠记录头皮脑电图反映的near-synchronous上下状态之间的转换在大量的皮层神经元62年,63年]。这两个理论因素(64年],大规模模拟[15和实证研究,16,17]表明,振幅和斜率的慢波睡眠相关神经元的数量进入一个国家或一个国家near-synchronously,同步是突触连接的数量和强度直接相关。更具体地说,可以使用数据显示,SWA突触强度的“代理”来自使用高密度脑电图和研究人类,动物,从实验方法可以揭示当地睡眠方面的监管。例如,在人类,SWA增加本地visuomotor任务在学习后顶叶皮层(22白天,而手臂固定,导致减少电机性能和感官诱发反应,符合突触抑郁,紧随其后的是减少SWA的侧感觉运动皮层(65年]。皮质势差现象和抑郁引发的人类paired-associative刺激也导致SWA增减,分别为(66年]。在老鼠身上,培训达到任务诱导长期突触的结果在当地增加SWA激活电动机地区(23]。大脑皮层BDNF注入的本地应用程序在活的有机体内足以诱发突触,导致增加SWA只在注射皮质(67年]。此外,在大鼠皮层,wake-related增加局部场电位上面讨论的斜率与SWA的增加:陡峭的斜坡,年底SWA在睡眠发作越高5]。

也有发育研究链接SWA突触强度。老鼠和猫,视觉剥夺关键时期与突触抑郁症(68年),结果在SWA下降了40%69年]。此外,最近,越来越多的证据显示,人类的证据确凿的倒U曲线SWA在开发期间,与早期的进步增加儿童时期,随后迅速下降,可能反映了同样的证据确凿的早期皮质突触密度的增加,其次是突触修剪在青春期(70年- - - - - -74年]。总之,似乎SWA的传感器突触强度的证据是相当强劲。相反,SWA的作用效应的睡眠相关突触重正化仍然假设:SWA可能不是一个效应,或者可能只是其中的一个机制来实现,差别突触对这些,也许只有在某些动物物种2,6,8,31日]。

“如果减少SWA直接反射减少突触强度……有生理学的标记表明突触削弱应能当SWA第一次下降 很少有研究 产生了各种各样的结果吗 ”

弗兰克正确地通知,需要更多的研究来表明,突触重整化的时间进程与睡眠。然而,一些证据表明标记突触强度比例下降的睡眠已经存在。在苍蝇,脊柱修剪后丰富经验只发生如果他们被允许睡觉,但如果他们保持清醒8]。至关重要的是,脊柱密度是负相关,在过去的7个小时的睡眠时间,以及睡眠发作的最大持续时间(8]。转向电生理标记在啮齿动物中,局部场电位记录从左额叶皮质电刺激后右额叶皮质。transcallosal刺激后,第一个负的斜率组成部分皮层诱发responses-a单突触的response-increased和减少睡眠后醒来后5]。重要的是,斜率变化的持续时间与或非快速眼动睡眠中醒来之前。在这项研究中,弗兰克指出“差异”的另一项研究视觉皮层,诱发反应的下降幅度在活跃阶段(75年]。事实上,这两项研究是为了问不同的问题,因此不同在一个至关重要的实验细节。Vyazovskiy研究旨在评估睡眠/唤醒历史如何影响大脑皮层的力量,和,因此,行为状态保持不变(安静后)收集诱发反应的时间。相比之下,Tsanov和同事相比反应期间收集的收集在睡眠与醒。这是至关重要的,因为睡眠/唤醒独立的历史,诱发反应比在睡眠时大得多。因此,推断24小时皮质的变化强度仅仅是不可能让行为如果不控制状态。人类最近的一项研究还发现,人类大脑皮层诱发反应,立即反映在(0-20 ms)脑电图仪的经颅磁刺激反应,随着时间的推移逐步增加醒着,从早上到晚上,经过一个晚上的睡眠,和降低后恢复睡眠(14]。这项研究中,老鼠的研究,收集诱发反应在同一行为状态(后),和在控制了睡意14]。

4.3。害羞的证据,在哺乳动物和昆虫

“…害羞支持一个令人印象深刻的发现…主要是由同一组…”

在过去的几年中,害羞的核心主张已经直接考验使用几种实验方法旨在估计突触效能,在不同的物种,在活的有机体内以及体外。这些包括分子对老鼠的研究(AMPA受体的变化;(5])和苍蝇7];电生理学的啮齿动物和人类的研究,包括诱发反应的斜率的变化在活的有机体内(5),经颅磁刺激在大脑皮层兴奋性改变(14),以及微型计算机的频率和振幅的变化在体外(6];以及形态学研究表明果蝇的神经突触数量的变化(7,8和老鼠9]。这些方法,在隔离,可以提供一个详尽的,明确的突触功效:形态学改变突触的数量或大小不一定是伴随着功效的变化;突触的AMPA受体数量的变化分数不能告诉这些受体的功能如何可能;自发的微型突触电位变化(微型计算机)来衡量体外不能准确反映突触神经活动时的功效高吗在活的有机体内;变化磁场诱发反应电或磁刺激后不能轻易区分突触强度的变化和其他原因导致的神经元兴奋性的变化。然而,总的来说,这些不同来源的证据是相辅相成的。虽然确实得到了上述结果从同一实验室(或合作),几个研究已经收到了来自三个不同的实验室独立的支持(10- - - - - -13]。显然,进一步的直接测试的主要原则之一害羞的不同物种,大脑结构,和发展阶段将是重要的建立是否以及在多大程度上可以广义预测的假设。

“害羞的…最引人注目的证据是冷血动物昆虫中发现…”

弗兰克认为苍蝇的结构性变化的最引人注目的例子睡眠/唤醒对突触强度的影响。虽然这可能确实是这样,在比较效果在不同物种的研究和使用不同的方法是困难的。在这一点上,它不是明显,当比较后入睡,微型突触后电流的频率增加100%在啮齿动物皮层(6),或突触的数量增加30% AMPA受体在整个大鼠皮层(5),反映出显著改变突触强度小于2倍增加突触前终端规模或增加30%的脊柱密度在苍蝇的大脑(8]。当然,最重要的是,所有的这些发现在同一个方向。

“SWA似乎还不能是一个常见的降尺度在哺乳动物和昆虫的机制。”

目前未知是否飞大脑中的神经元(或其他昆虫的大脑)接受缓慢振荡膜电位或交替发射和沉默在睡眠中。他们不是完全停止射击,因为据报道在一些哺乳动物脑干的一部分吗?也是未知是否睡眠和醒来都伴随着系统的神经调质水平的变化。另一方面,自示威,果蝇睡眠10多年前(36,37),它已成为特别相关,试图确定一个通用函数可能也适用于无脊椎动物的睡眠。出于这个原因,似乎重要的建立是否苍蝇,睡眠会renormalize突触。我们现在知道,至少在果蝇,有一个主要突触的数量和减少前和突触后蛋白质的表达后的睡眠。如何重正化happens-especially如果它使用不同的机制在哺乳动物的皮质是对未来的一个有趣的问题。

4.4。在温度和糖皮质激素的作用

长大的一个重要问题,弗兰克担忧替代机制可以解释观察到的变化在睡眠和唤醒突触强度:具体来说,大脑温度的变化和糖皮质激素水平的变化。原则上,这些机制可以补充其他讨论害羞,如滋补之间切换和破裂发射伴随的过渡后睡觉,和神经调质含量的变化。正如下面所讨论的,然而,证据支持温度和糖皮质激素的作用远不令人信服。

与大脑温度的变化,弗兰克发现睡眠/唤醒树突分支的变化和脊柱在苍蝇被观察到的数量(例如,脊柱在视觉神经元密度)~ 30%变化类似冬眠的黑熊们。然而,在冬眠,核心温度下降20 - 30°C,和工作援引弗兰克(76年]表明,有一个温度和脊柱密度之间的线性关系:~ 30°C核心温度下降在冬眠期间导致~ 30%减少脊柱密度,而导致~ ~ 20°C下降20%的脊柱减少。在果蝇研究中,另一方面,苍蝇被小心翼翼地在环境室的温度维持在20°C。此外,突触前结构性变化发生在苍蝇在小玻璃管允许小运动,所以运动活动可能导致重大变化不太可能在核心温度的15 - 30°c是引发大规模的树突和脊柱重建所必需的。与获得的结果在啮齿动物大脑皮层,弗兰克也指在活的有机体内研究表明,运动活动可以增强海马的突触电流通过增加海马温度2 - 3°C (77年]。然而,当最初的发布,详细描述分子的结果(例如,AMPA受体的变化)是获得大鼠的大脑皮层温度增加了0.3 - -0.4°C在相对于睡眠中醒来5]。此外,皮层诱发反应在两种实验条件——“后睡眠”和“后”收集同样的行为状态,安静。

糖皮质激素可以增强和抑制突触可塑性。弗兰克引用证据的作用在增强glutamatergic传播和AMPA受体贩卖,但也有强有力的证据相反:应激糖皮质激素也减少皮质突触效能78年),影响AMPA受体贩卖的方式有利于突触抑郁(79年),并导致长期净脊柱消除皮层(80年]。最后研究尤其相关,因为它在同一个鼠标应变,执行相同的年龄(~ 1月),使用相同的方法(在活的有机体内重复的双光子成像),专注于一样的皮质区(桶皮层)的研究突触发生和修剪的睡眠和清醒的函数9]。Maret Faraguna,和他的同事们发现,脊柱生长和损失发生,但增长高于损失后,相反的发生在睡眠。利斯顿和甘发现相反,急性和慢性皮质类固醇治疗提高脊柱形成和消除,但后者比前者,导致净减少脊柱密度从长远来看。因此,至少在青春期小鼠皮层,这似乎不太可能,网络睡眠/唤醒对脊柱的影响营业额可以归结于糖皮质激素。

更一般的,不是与儿茶酚胺,糖皮质激素对最优性能和行为适应很重要。因此,它是合理的假设温和高浓度的糖皮质激素和儿茶酚胺后都可能导致净增加突触强度中观察到这种行为状态(81年]。缺乏直接的证据,然而,事实上唯一可用的数据显示一个非常不同的图景。具体来说,损伤研究表明plasticity-related基因的诱导等脑源性神经营养因子(在突触的作用是压倒性的)和相关的睡眠压力的积累去系统的相关激活(59,82年,83年),而皮质甾酮影响这些基因的诱导和睡眠的稳态调节(84年]。此外,有证据表明,低水平的儿茶酚胺和脑源性神经营养因子(32,33,85年)可以促进突触抑郁,至少在体外,而没有这样的证据是低水平的糖皮质激素。

4.5。在突触体内平衡发展的意义

“…睡眠量最大高度突触发生时期包括在子宫内当清醒的经历是微不足道的。似乎不太可能,睡眠的一个基本目的是主要是削弱突触发育的这些时期。”

当害羞最初提出的,它强调预测,可以在成年哺乳动物测试,睡眠是必不可少的在平衡净突触强度是偏向后期间增加。许多这样的预言已经被证实了。然而,从一开始就很明显,如果睡眠是必不可少的功能,如果函数是突触体内平衡,那么它应该更适用于开发,当睡眠是一个更著名的生活的一部分。事实上,睡眠需要的主要原因,从而对突触体内平衡的需要,将在开发过程中最重要的是相当明显的,它与之后的数量:众所周知,神经发育特点是净突触发生的早期阶段,其次是净修剪(4]。突触的数量的增加在早期发展是爆炸性的,它必然会对神经元和神经胶质构成更大的挑战比发生在突触强度的增加后在成年哺乳动物:很难想象,这样一个大规模的、快节奏的形成新的突触可以完全规范,准确滴定的总量侵犯每个神经元突触的重量。更有可能的是,作为一个规则,在神经元突触发生可能发生大量突触超载,这样适当的函数需要一个同样巨大的恢复突触体内平衡。在前面的章节讨论的原因,这样的再平衡是最好的实现了离线,当神经元可以无偏地样本的输入,进行必要的调整。第一个研究调查睡眠突触体内平衡的发生在神经发育(青春期小鼠)再次支持这个想法,睡眠与净减少突触的数量(9,13),因此可能帮助维持突触体内平衡的持续的突触发生。是否睡眠在早期发展阶段中扮演类似的角色,所扮演的角色不同的睡眠,睡眠不足的后果在这样的关键时期在适当的修剪和细化的神经电路是关键问题,等待调查。

4.6。“更强的突触为什么让人昏昏欲睡。”

弗兰克正确地指出,目前尚不清楚为什么更强的突触,如果确实是我们支付的代价可塑性,将产生睡意。值得记住的是,然而,为什么害羞的重正化是必要的:净增加突触强度代价巨大的神经细胞,在这种情况下价格最主要能量代谢方面,因为越强的突触消耗更多的能量(42,43];和细胞的供应,因为较强的突触可能需要更多的构建块,可能压力神经元的供需要求。毕竟,神经元是独一无二的在他们需要维持成千上万的突触分布在一个非凡的大轴突和树突树,如果这些突触平均变得更强,所以在细胞做他们的要求。有确凿证据表明标记细胞压力,如毕普,醒来后更高(86年]。精力充沛的压力倾向于增加adenosine-a标记也被观察到在一些大脑结构扩展后(87年]。

据报道,最近,一只老鼠保持清醒的时间越长,更多的皮层神经元表现出短暂的沉默射击,本质上是不可区分的时间观察期间缓慢振荡在睡觉的动物88年]。这些时间是当地的,因为它们可能发生在不同的时间在不同的大脑区域,而当他们在错误的时间出现在错误的区域,他们会产生性能缺陷。初步结果表明,这样的时期变得更频繁的LTP感应后,紧张的学习后。虽然尚不清楚是什么驱使的发生时间在细胞水平上,可想而知,净突触强化可能有事情要做,例如,由于代谢需求的增加。如果确实分数逐渐增加的大脑神经元开始接受当地的睡眠,特别是如果神经元在下丘脑和脑干区域施加一个中央控制唤醒和激励也遭受突触过载和响应通过简要脱机,,这并不让人感到意外,如果睡眠也会增加。事实上,是否和突触强度的净增长可能如何转化为增加推动超极化,增加发生的时期是一个实验的问题出于害羞,似乎适合机械的调查。

5。结论

弗兰克的详细评论提供了一个有用的,评论的证据有关的机制可能带来的不平衡突触体内平衡和恢复睡眠中醒来时。这种反应希望表明,重要的是要区分特定的可塑性机制从事清醒和睡眠中的大脑和普遍,基本函数,害羞的属性快速睡眠重建突触体内平衡。到目前为止,结构、分子和电生理学的研究支持了这样的观点,即睡眠导致突触强度的重正化几个物种。相反,具体机制在不断战斗中upregulation和平衡之间的突触强度一定会很多,不是相互排斥的,在不同的物种和不同,大脑结构和发展时期。而害羞的索赔提供了几个推论,如慢波睡眠的重要性在哺乳动物和鸟类,其核心仍声称,睡眠是普遍需要战斗,通过离线重正化,增加突触的神经成本优势:能源、空间、细胞供应,信噪比,和饱和度的学习能力。

缩写

有限公司:	长期的抑郁
LTP:	长期势差
害羞:	突触体内平衡假说
SWA:	慢波活动。

作者的贡献

两位作者写的手稿。

确认

这项工作是由国家精神健康研究所(P20 MH077967 CC;1 r01mh091326 GT和CC),美国国立卫生研究所主任先驱奖(GT)。

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神经可塑性

自我平衡的神经系统的可塑性

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