丁酸钠糖尿病肾病变弱部分通过组蛋白Butyrylation修改

文摘

炎症和纤维化是糖尿病肾脏疾病的重要病理生理的过程(DKD)诱导的表观遗传学,特别是组蛋白翻译后修饰(HPTMs)。最近的报告强调,丁酸,短链脂肪酸(SCFAs)主要源于膳食纤维在肠道的发酵,变弱炎症和纤维化的预防和治疗DKD;然而,分子机制仍不清楚。组蛋白赖氨酸butyrylation (Kbu),一种新的组蛋白修饰标记由丁酸诱导,被发现参与病理生理过程的调节。的机制butyrate-induced组蛋白(Kbu), DKD的预防和治疗,DKD模型在活的有机体内和在体外治疗与丁酸钠(NaB)。我们的结果证实外源性NaB改善葡萄糖和脂质代谢的紊乱,使蛋白尿和肾功能衰竭,抑制肾脏炎症和纤维化。与此同时,NaB也诱导组蛋白Kbu H3K9 butyrylation (H3K9bu)在活的有机体内和在体外;然而,与组蛋白修饰酶的抑制组蛋白Kbu p300抑制剂A485逆转NaB的抗炎和抗纤维化效果。总之,我们的数据显示,NaB对抗肾脏炎症和纤维化损伤和变弱DKD可能通过组蛋白Kbu表明butyrate-induced组蛋白Kbu或H3K9bu可能的发病机制和治疗的重要分子机制DKD。

1。介绍

糖尿病肾病(DKD),典型的糖尿病微血管并发症,是导致终末期肾病(ESRD)的1]。DKD的发病是遗传和环境因素相互作用的结果;到目前为止,仍缺乏有效的治疗DKD [2]。最新的研究发现,组蛋白翻译后修饰(HPTMs)调节炎症和fibrosis-related基因的转录活性,如白细胞介素- 6 (il - 6)和转化生长因子-β(TGF -β),通过改变染色质的松散或浓缩状态,这是参与DKD[的发病机制3,4]。与遗传因素相比,组蛋白修饰之间的“链接”高葡萄糖环境和DKD,相对来说是可逆的,因此它可能是一个新的突破DKD[的预防和治疗5]。

丁酸是短链脂肪酸主要来自膳食纤维在肠道的发酵;然而,它能参与炎症和进入血流immune-associated疾病,如炎症性肠病、哮喘、关节炎和其他炎性疾病(6- - - - - -8]。先前的研究发现,丁酸钠(NaB)可能是一个潜在的治疗代理DKD的预防和治疗在活的有机体内和在体外(9]。然而,NaB改善DKD的机制还不清楚;这是推测HPTMs是可能的信号通路。组蛋白赖氨酸butyrylation (Kbu)首先被质谱——(女士)在2007年为基础的蛋白质组学10]。目前,butyrate-induced butyryl-CoA通过乙酰辅酶a合成酶2 (ACSS2)被认为是相应的底物捐赠丁酰,这对组蛋白Kbu的酰化反应至关重要。乙酰转移酶活性转录辅激活P300 / CBP是常见的酰基转移酶、丁酰传输到组蛋白赖氨酸和快速促进组蛋白Kbu [11]。作为小说HPTM制造商,组蛋白Kbu提供了一种新的途径暴露的丁酸盐的药理效应。然而,组蛋白之间的关系Kbu DKD和丁酸在这个修改过程的作用和机制仍不清楚。

在这项研究中,我们首先证实了NaB对链脲霉素(STZ)——的影响诱导DKD小鼠模型在活的有机体内和高glucose-induced小鼠肾小球系膜细胞(gmc)在体外;组蛋白Kbu, H3K9 butyrylation (H3K9bu)和DKD-related基因或蛋白质检测;最后,我们评估是否参与组蛋白Kbu抗炎和A485 an-tifibrosis NaB的影响,一个组蛋白Kbu块。我们的研究结果阐明DKD丁酸保护作用的潜在机制和潜在治疗DKD提供了一些线索。

2。材料和方法

2.1。动物模型

八周大的雄性C57BL / 6小鼠的生物技术公司购买Dashuo(中国成都)。所有动物保健和调查是通过西南医科大学。适应性喂养1周后,小鼠随机分为对照组(NC组, )和一个DKD集团( )。NC组给予正常饮食,直到实验结束时,虽然DKD组给予高脂饮食(60%卡路里的脂肪,Dashuo生物技术,中国)8周,然后,糖尿病是导致一个低剂量腹腔注射STZ(50毫克/公斤)(北京Solebro科技有限公司,中国)5天诱发糖尿病,紧随其后的是持续HFD喂养一个额外的12周。一个随机血糖 更易与L 3天被确认为“糖尿病。“DKD老鼠被随机分为两组( /组)8老鼠每个同样意味着初始体重:[1]丁酸钠组(NaB组):以前的实验研究的基础上我们组(9),DKD老鼠用丁酸钠(美国Sigma-Aldrich) 40毫克/(公斤·48 h)腹腔内12周;[2]DKD对照组(DKD组):DKD小鼠腹腔注射相同体积和频率的磷酸盐(PBS)。数控集团同时也注入同等体积和频率的PBS缓冲。体重和血糖记录每两周。

2.2。生化测量

随机血糖(篮板)和空腹血糖(FBG)水平是衡量一个Accu-Chek(罗氏诊断,曼海姆,德国)。尿液albumin-creatinine比率(ACR)是根据制造商的化验过程中设备(美国Andygene)。血肌酐(克雷亚)、尿素氮(BUN)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平进行了分析使用试剂盒(南京建成生物工程研究所、中国)根据制造商的协议。

2.3。肾组织学

肾脏是快速切割和缓冲福尔马林固定在10%在一夜之间在4°C。肾脏是嵌入在石蜡和切割5点μ米厚度对带正电的幻灯片。部分被苏木精和伊红染色())和马森光显微分析和形态测量学的三色的染色。

2.4。免疫组织化学染色

部分与以下主要抗体:孵化anti-PanKbu(鼠标多克隆抗体;1:200稀释;杭州京杰生物有限公司;中国),anti-H3K9bu(鼠标多克隆抗体;1:200稀释;杭州京杰生物有限公司;中国),anti-Fn(兔多克隆抗体;1:200稀释;Abcam;英国)和anti-P300(兔多克隆抗体; 1 : 200 dilution; Cell Signaling Technology; USA) overnight at 4°C. After sections were washed with PBS, they were incubated with horseradish peroxidase (HRP) or fluorescein isothiocyanate fluorescent dye-conjugated secondary antibodies (1 : 200 dilution; Beijing Biosynthesis Biotechnology; China) for 2 h at room temperature. For visualizing the signals of immunohistochemistry, sections were treated with peroxidase substrate 3,3-diaminobenzidine and counterstained with hematoxylin. Each photograph of the stained sections was scanned using a light microscope.

2.5。免疫荧光染色

免疫荧光染色(如果)荧光显微镜和gmc沾anti-IL-6抗体(鼠标多克隆抗体;1:200稀释;细胞信号传导技术;美国),anti-COV IV(兔多克隆抗体;1:200稀释;Abcam;英国),anti-PanKbu(鼠标多克隆抗体;1:200稀释;杭州京杰生物有限公司;中国)。 Cy3/FITC immunofluorescence dye-conjugated secondary antibody (1 : 200 dilution; Biosynthesis Biotech; China) was incubated for 1 h at room temperature in the dark. The nucleus was labeled with DAPI, and images were taken with a fluorescence microscope (Leica, Germany).

2.6。细胞培养和治疗

有条件地永生的小鼠肾小球系膜细胞(gmc,猿猴病毒40 MES 13)从中国获得类型文化中心收集和培养在杜尔贝科的修改鹰介质(美国Gibco沃尔瑟姆,MA)包含5.6毫米葡萄糖和10%胎牛血清(Gibco) 37°C和5%的公司₂。gmc暴露在正常葡萄糖(5.5毫米)正常控制(NC)、HG(30毫米),NaB(美国Sigma-Aldrich 1毫米),和A485 (10μ美国莱克米)24 h。

2.7。西方墨点法

肾组织和gmc总蛋白提取与提取缓冲(里帕)。核蛋白质提取核蛋白质提取设备协议(上海Sangon生物技术,中国)。蛋白质在样品缓冲和煮Bis-Tris凝胶12%聚丙烯酰胺凝胶电泳。蛋白质被转移到一个PVDF微孔膜,和非特异性绑定被孵化抑制5%的脱脂牛奶。免疫印迹进行使用anti-IL-6(鼠标多克隆抗体;1:500稀释;圣克鲁斯生物技术;美国),anti-TGF -β(鼠标多克隆抗体;1:500稀释;圣克鲁斯生物技术;美国),anti-MCP-1(兔多克隆抗体;1:1000稀释;Biyuntian生物技术研究所;中国),anti-PanKbu(鼠标多克隆抗体;1:1000稀释;杭州京杰生物有限公司;中国),anti-H3K9bu(鼠标多克隆抗体; 1 : 1000 dilution; Hangzhou Jing Jie biological Co., Ltd; China), anti-H3 (mouse polyclonal antibody; 1 : 2000 dilution; Hangzhou Jing Jie biological Co., Ltd; China), and anti-GAPDH (mouse polyclonal antibody; 1 : 2000 dilution; Biyuntian Institute of Biotechnology; China) overnight at 4°C. The proteins were detected with the HRP chemiluminescence reagent (Millipore, USA), and images were captured with the UVP imaging system (Bio-Rad, USA). ImageJ software was used for the analysis of bands.

2.8。实时聚合酶链反应分析

肾组织的总rna提取gmc和试剂盒(美国表达载体)。ReverTra Ace qPCR RT主混合(TOYOBO fsq - 201)是用于逆转录反应,和QuantiNova SYBR绿色PCR试剂盒(试剂盒、德国)是用于中存在。德国耶拿分析仪器公司的执行中存在qTOWER 3 G实时PCR系统(德国耶拿)根据制造商的指示。引物用于本研究如下所示:MCP-1:TTAAAAACCTGGATCGGAACCAA , GCATTAGCTTCAGATTTACGGGT ;il - 6:TAGTCCTTCCTACCCCAATTTCC , ATCTTTTGGGGTCCGTCAACT ;TGF -β:CTCCCGTGGCTTCTAGTGC , GCCTTAGTTTGGACAGGATCTG ;和Fn:ATGTGGACCCCTCCTGATAGT , GCCCAGTGATTTCAGCAAAGG 。GAPDH是作为内部参考规范化目标基因表达的基因。所有的样品都用于一式三份。2−ΔΔCt方法被用来计算相对基因表达与基因的引用。

2.9。统计数据

数据表示为 。学生的 - - - - - -测试是用于比较两组。差异评估使用GraphPad Prism9。 被认为是具有统计学意义。统计学意义是 。

3所示。结果

3.1。NaB改善葡萄糖和脂质代谢的紊乱DKD老鼠

研究外生NaB醣脂类代谢的影响在nongenetic DKD鼠的啮齿动物模型,体重(BW,图1(一))和篮板(图1 (b)从8 - 20周)水平进行评估。8周后,与NC组相比,重大的改变在BW和篮板水平DKD老鼠说。这种模式也为光纤光栅(图见1 (c))、低密度脂蛋白、TC、TG(数字1 (d)- - - - - -1 (f)),这表明DKD模型成功地实现。接下来,我们发现,腹腔内注射NaB的12周对BW确实有重大影响,RGB, DKD小鼠的血清脂质谱。总的来说,我们的观察表明,NaB并显著改善肥胖和葡萄糖和脂质代谢的紊乱。

3.2。NaB减轻炎症和纤维化损伤DKD老鼠和高Glucose-Induced gmc

评估是否NaB减轻DKD在活的有机体内ACR, DKD的一个重要特性,测量后干预。我们发现NaB治疗导致降低尿ACR(图的水平2(一个)),在降低血清尿素(图2 (b))和肌酸酐(图2 (c))的水平,在DKD肾脏功能障碍的严重程度的标志。NaB治疗也降低血清il - 6水平(图2 (d))和MCP-1(图2 (e)),表明DKD在慢性低度炎症状态。组织病理学检查肾组织(图2 (f)),他走时,马森的三色的显示血管系膜扩张,肾小球簇,胶原蛋白的积累在DKD大幅升高组相比,数控组。值得注意的是,这些histomorphometric变化被NaB治疗明显减弱。免疫组织化学染色显示,NaB抑制Fn表达在DKD(图2 (f))。免疫荧光染色显示,NaB显著降低肾小球胶原原纤维四世沉积(浸IV)(图2 (g));NaB有效表达下调TGF -β,Fn、il - 6和MCP-1 DKD肾组织的表达中存在(数字2 (h)和2 (i));NaB表达下调的蛋白表达il - 6和TGF -β在高葡萄糖引起的细胞免疫印迹(图2 (j))。NaB抑制MCP-1和il - 6从gmc释放引起的高葡萄糖(数字2 (k)和2(左))。这些结果表明,NaB抑制肾脏炎症和纤维化基因表达和对DKD小鼠有保护作用和高glucose-induced gmc。

3.3。NaB诱导组蛋白Kbu DKD老鼠和gmc

PanKbu的表达、H3K9bu和P300在肾脏DKD小鼠的免疫组织化学表达下调,但这逆转了NaB治疗(图3(一个));NaB-induced表达PanKbu被发现主要在细胞核(图3 (b))。我们的研究结果表明,PanKbu和H3K9bu NaB在剂量依赖性的方式(图引起的3 (c))。这些结果表明组蛋白Kbu水平受细胞NaB浓度。NaB干预组显著诱导蛋白质upregulation PanKbu和H3Kbu相比,数控和HG组织(图3 (d))。此外,核蛋白质提取显示H3K9bu修改明显调节(图3 (e))。这些结果表明,NaB移植组蛋白Kbu和H3K9bu修改水平在糖尿病肾组织和gmc。

3.4。A485抑制组蛋白Kbu和逆转NaB-Mediated抗炎和Anti-fibrotic效果

确定A485, P300的抑制剂,抑制组蛋白Kbu在体外,我们首先发现PanKbu和H3K9bu修改水平,结果表明,A485抑制NaB-induced upregulation PanKbu和H3K9bu(图4(一))。H3K9bu修改核蛋白质含量与总蛋白的趋势(图一致4 (b))。此外,免疫荧光显示,PanKbu和H3K9bu修改主要是在细胞核表达和A485也抑制NaB-induced组蛋白Kbu(图4 (c))。A485没有显著影响NaB-induced pan-acetylation (PanKac gmc的修改(图)4 (d)。免疫印迹证实TGF -β在gmc和MCP-1表达升高30 mM的葡萄糖,显示的发展DKD慢性炎症和纤维化密切相关。然而,NaB-inhibited TGF -β和MCP-1表达式被A485废除(图4 (e))。此外,存在的结果也表明,A485启用Fn和差别的逆转对这些TGF -β与澳大利亚国民银行(图4(f))。符合西方墨点法和存在,免疫荧光结果显示A485逆转NaB-mediated抑制性影响il - 6表达(图4 (g))。这些结果表明,NaB可能抑制炎症和纤维化基因表达并通过组蛋白改善DKD Kbu途径。

4所示。讨论

是至关重要的抑制炎症和纤维化的基因的表达,以防止和治疗DKD。最新的研究发现,NaB抑制氧化应激和炎症基因的表达,然后通过抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂改善DKD (HDAC) [12,13]。此外,NaB也减轻糖脂代谢紊乱增加glucagon-like peptide-1 (GLP-1)和胰岛素分泌(14]。在目前的研究中,我们发现,腹腔内注射的NaB减少BW, RGB,和光纤光栅DKD老鼠,以及与血脂异常,表明NaB具有积极作用维持体内平衡通过nongastrointestinal糖脂代谢的干预。我们推测,NaB减轻DKD糖脂代谢紊乱,改善增加glp - 1在文献报道和抵抗胰岛素分泌。在这里,我们的数据发现,ACR升高,血清尿素、肌酐,标记的严重性DKD,被逮捕了。此外,系膜扩张,肾小球簇,浸四世的积累和Fn的表达DKD肾组织被NaB明显减弱。NaB在氧化应激和炎症的抑制作用在gmc已报告引起的高葡萄糖和脂多糖(LPS) (15]。我们的研究发现,NaB的保护作用与抑制il - 6和MCP-1高glucose-induced gmc。考虑所有这些最近的研究和当前结果,外生NaB抑制肾脏炎症和纤维化基因表达;NaB可能是一个潜在的治疗代理DKD的预防和治疗。

然而,NaB改善葡萄糖和脂质代谢的机制和保护DKD肾脏仍不完全清楚。MS-based蛋白质组学的应用,新的组蛋白赖氨酸乙酰化已先后发现,如赖氨酸butyrylation (Kbu) [11),赖氨酸β-hydroxybutyrylation (Kbhb) [16],赖氨酸crotonylation(九)17];这些修改大大丰富我们对表观遗传学的理解和组蛋白代码,并提供一个新的策略来探索NaB的分子机制。组蛋白引起的Kbu NaB [18在肿瘤中表达的是(19,肥胖20.),男性精子发生障碍(21),和其他疾病模型。NaB是否变弱DKD通过组蛋白,抑制炎症和纤维化Kbu尚未报道。这项研究表明,PanKbu H3K9bu, P300 DKD小鼠肾脏的下降,表明有一个DKD的发病机制之间的相关性和内源性丁酸;然而,外生NaB诱导组蛋白的水平Kbu gmc的方式存在剂量依赖的相关性,表明在DKD NaB的影响组蛋白Kbu有关。最近,发现组蛋白乙酰转移酶P300的coacyltransferase小说HPTMs如赖氨酸乙酰化作用(Kac),赖氨酸butyrylation (Kbu),赖氨酸β-hydroxybutyrylation (Kbhb)和赖氨酸lactylation(解放军)[10,22,23]。因此,A485可能不是特定的组蛋白Kbu作为抑制剂。虽然目前研究方法有限,大部分的研究小说HPTMs如组蛋白Kbhb A485用作一种抑制剂的修改(22]。进一步的研究需要探索Kbu特定修饰酶或网站和对目标基因的表达的影响。

最后但并非最不重要,组蛋白的水平Kbu明显下调,和NaB-mediated抗炎和antifibrotic效果被A485钝化。这些表明,NaB可能抑制肾脏炎症和纤维化的基因表达和改善DKD P300-mediated组蛋白Kbu。尽管缺乏研究探讨组蛋白Kbu的分子机制,根据现有的研究,组蛋白Kbu可能协同或拮抗乙酰化和甲基化在相同或不同的修改网站。它形成一个“组蛋白密码”通过相声网络和基因表达的调控中发挥着关键作用,细胞命运的决心。尽管目前的研究没有发现显著的影响的A485 NaB-induced gmc的乙酰化水平,是否有一个互动Kbu和卡茨需要进一步证实了更多调查。组蛋白的乙酰化H3K9 (H3K9ac)是参与ob / ob小鼠肥胖和糖尿病的发病机理心脏病在db / db老鼠24]。最近,组蛋白H3K9β-hydroxybutyrylation (H3K9bhb)移植矩阵metalloproteinase-2 (MMP-2)来对抗在糖尿病大鼠肾小球硬化症25];H3K9bhb改善主动脉内皮损伤通过促进血管内皮生长因子(VEGF)的生成在糖尿病大鼠(26]。上述研究表明,组蛋白Kac Kbhb,和Kbu可能共存或相声H3K9的网站,这可能有协同或拮抗对相关基因表达的影响。在这项研究中,组蛋白H3K9bu显著调节NaB,和水平表达下调与A485干预后,这表明H3K9bu可能是一个重要的分子目标NaB减轻肾损伤,和后续研究需要进一步探索更具体的酶或修改网站通过multiomics分析。

综上所述,本研究从一个新的角度揭示了丁酸盐的分子机制,表明NaB可能抑制炎症和纤维化基因表达并通过组蛋白改善DKD Kbu,并提供一个基础NaB的未来研究或应用程序,表明组蛋白的化学修饰的小说可能是一个新的目标DKD的预防和治疗。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

婷婷周和Huiwen徐同样这项工作做出了贡献,分享第一作者。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(82170834号、81970676号和81800741号)和科学技术和人才的办公室工作的泸州(lzxnydp02 2020号和2021号lzxnyd-g01)。

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