心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2022/7643322 7643322 研究文章 丁酸钠糖尿病肾病变弱部分通过组蛋白Butyrylation修改 https://orcid.org/0000 - 0002 - 9967 - 0068 周 婷婷 1 2 3 https://orcid.org/0000 - 0001 - 6487 - 9702 徐 Huiwen 1 4 程 习 1 2 3 他 Yanqiu 1 2 3 任 钱 1 2 3 李 Dongzhe 1 2 3 谢 Yumei 1 2 3 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2464 - 9325 高 Chenlin 1 2 3 张 渊源 5 太阳 小东 6 https://orcid.org/0000 - 0002 - 9534 - 6252 徐 勇 1 2 3 https://orcid.org/0000 - 0002 - 9744 - 8762 黄 魏 1 2 3 Caccamo 丹妮拉 1 内分泌和新陈代谢 代谢血管疾病四川省重点实验室 西南医科大学的附属医院 泸州 四川646000 中国 ahswmu.cn 2 四川肾病临床研究中心 泸州 四川646000 中国 3 泸州的心血管和代谢疾病重点实验室 四川646000 中国 4 内分泌和新陈代谢 德阳市人民医院 四川618000 中国 dy120.net 5 中国医药学院 四川大学 成都 四川610041 中国 scu.edu.cn 6 中国西部基本医疗科学学院和法医学 四川大学 成都 四川610041 中国 scu.edu.cn 2022年 20. 7 2022年 2022年 17 5 2022年 4 7 2022年 20. 7 2022年 2022年 版权©2022婷婷周et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

炎症和纤维化是糖尿病肾脏疾病的重要病理生理的过程(DKD)诱导的表观遗传学,特别是组蛋白翻译后修饰(HPTMs)。最近的报告强调,丁酸,短链脂肪酸(SCFAs)主要源于膳食纤维在肠道的发酵,变弱炎症和纤维化的预防和治疗DKD;然而,分子机制仍不清楚。组蛋白赖氨酸butyrylation (Kbu),一种新的组蛋白修饰标记由丁酸诱导,被发现参与病理生理过程的调节。的机制butyrate-induced组蛋白(Kbu), DKD的预防和治疗,DKD模型 在活的有机体内和 在体外治疗与丁酸钠(NaB)。我们的结果证实外源性NaB改善葡萄糖和脂质代谢的紊乱,使蛋白尿和肾功能衰竭,抑制肾脏炎症和纤维化。与此同时,NaB也诱导组蛋白Kbu H3K9 butyrylation (H3K9bu) 在活的有机体内和 在体外;然而,与组蛋白修饰酶的抑制组蛋白Kbu p300抑制剂A485逆转NaB的抗炎和抗纤维化效果。总之,我们的数据显示,NaB对抗肾脏炎症和纤维化损伤和变弱DKD可能通过组蛋白Kbu表明butyrate-induced组蛋白Kbu或H3K9bu可能的发病机制和治疗的重要分子机制DKD。

 泸州的科技和人才工作办公室 2020年lzxnydp02 2021年lzxnyd-g01 中国国家自然科学基金 82170834 81970676 81800741 1。介绍

糖尿病肾病(DKD),典型的糖尿病微血管并发症,是导致终末期肾病(ESRD)的 1]。DKD的发病是遗传和环境因素相互作用的结果;到目前为止,仍缺乏有效的治疗DKD [ 2]。最新的研究发现,组蛋白翻译后修饰(HPTMs)调节炎症和fibrosis-related基因的转录活性,如白细胞介素- 6 (il - 6)和转化生长因子- β(TGF - β),通过改变染色质的松散或浓缩状态,这是参与DKD[的发病机制 3, 4]。与遗传因素相比,组蛋白修饰之间的“链接”高葡萄糖环境和DKD,相对来说是可逆的,因此它可能是一个新的突破DKD[的预防和治疗 5]。

丁酸是短链脂肪酸主要来自膳食纤维在肠道的发酵;然而,它能参与炎症和进入血流immune-associated疾病,如炎症性肠病、哮喘、关节炎和其他炎性疾病( 6- - - - - - 8]。先前的研究发现,丁酸钠(NaB)可能是一个潜在的治疗代理DKD的预防和治疗 在活的有机体内和 在体外( 9]。然而,NaB改善DKD的机制还不清楚;这是推测HPTMs是可能的信号通路。组蛋白赖氨酸butyrylation (Kbu)首先被质谱——(女士)在2007年为基础的蛋白质组学 10]。目前,butyrate-induced butyryl-CoA通过乙酰辅酶a合成酶2 (ACSS2)被认为是相应的底物捐赠丁酰,这对组蛋白Kbu的酰化反应至关重要。乙酰转移酶活性转录辅激活P300 / CBP是常见的酰基转移酶、丁酰传输到组蛋白赖氨酸和快速促进组蛋白Kbu [ 11]。作为小说HPTM制造商,组蛋白Kbu提供了一种新的途径暴露的丁酸盐的药理效应。然而,组蛋白之间的关系Kbu DKD和丁酸在这个修改过程的作用和机制仍不清楚。

在这项研究中,我们首先证实了NaB对链脲霉素(STZ)——的影响诱导DKD小鼠模型 在活的有机体内和高glucose-induced小鼠肾小球系膜细胞(gmc) 在体外;组蛋白Kbu, H3K9 butyrylation (H3K9bu)和DKD-related基因或蛋白质检测;最后,我们评估是否参与组蛋白Kbu抗炎和A485 an-tifibrosis NaB的影响,一个组蛋白Kbu块。我们的研究结果阐明DKD丁酸保护作用的潜在机制和潜在治疗DKD提供了一些线索。

 2。材料和方法 2.1。动物模型

八周大的雄性C57BL / 6小鼠的生物技术公司购买Dashuo(中国成都)。所有动物保健和调查是通过西南医科大学。适应性喂养1周后,小鼠随机分为对照组(NC组, n = 8 )和一个DKD集团( n = 16 )。NC组给予正常饮食,直到实验结束时,虽然DKD组给予高脂饮食(60%卡路里的脂肪,Dashuo生物技术,中国)8周,然后,糖尿病是导致一个低剂量腹腔注射STZ(50毫克/公斤)(北京Solebro科技有限公司,中国)5天诱发糖尿病,紧随其后的是持续HFD喂养一个额外的12周。一个随机血糖 水平 ≥ 16.7 更易与L 3天被确认为“糖尿病。“DKD老鼠被随机分为两组( n = 8 /组)8老鼠每个同样意味着初始体重:[1]丁酸钠组(NaB组):以前的实验研究的基础上我们组( 9),DKD老鼠用丁酸钠(美国Sigma-Aldrich) 40毫克/(公斤·48 h)腹腔内12周;[2]DKD对照组(DKD组):DKD小鼠腹腔注射相同体积和频率的磷酸盐(PBS)。数控集团同时也注入同等体积和频率的PBS缓冲。体重和血糖记录每两周。

 2.2。生化测量

随机血糖(篮板)和空腹血糖(FBG)水平是衡量一个Accu-Chek(罗氏诊断,曼海姆,德国)。尿液albumin-creatinine比率(ACR)是根据制造商的化验过程中设备(美国Andygene)。血肌酐(克雷亚)、尿素氮(BUN)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平进行了分析使用试剂盒(南京建成生物工程研究所、中国)根据制造商的协议。

 2.3。肾组织学

肾脏是快速切割和缓冲福尔马林固定在10%在一夜之间在4°C。肾脏是嵌入在石蜡和切割5点 μ米厚度对带正电的幻灯片。部分被苏木精和伊红染色())和马森光显微分析和形态测量学的三色的染色。

 2.4。免疫组织化学染色

部分与以下主要抗体:孵化anti-PanKbu(鼠标多克隆抗体;1:200稀释;杭州京杰生物有限公司;中国),anti-H3K9bu(鼠标多克隆抗体;1:200稀释;杭州京杰生物有限公司;中国),anti-Fn(兔多克隆抗体;1:200稀释;Abcam;英国)和anti-P300(兔多克隆抗体; 1 : 200 dilution; Cell Signaling Technology; USA) overnight at 4°C. After sections were washed with PBS, they were incubated with horseradish peroxidase (HRP) or fluorescein isothiocyanate fluorescent dye-conjugated secondary antibodies (1 : 200 dilution; Beijing Biosynthesis Biotechnology; China) for 2 h at room temperature. For visualizing the signals of immunohistochemistry, sections were treated with peroxidase substrate 3,3-diaminobenzidine and counterstained with hematoxylin. Each photograph of the stained sections was scanned using a light microscope.

 2.5。免疫荧光染色

免疫荧光染色(如果)荧光显微镜和gmc沾anti-IL-6抗体(鼠标多克隆抗体;1:200稀释;细胞信号传导技术;美国),anti-COV IV(兔多克隆抗体;1:200稀释;Abcam;英国),anti-PanKbu(鼠标多克隆抗体;1:200稀释;杭州京杰生物有限公司;中国)。 Cy3/FITC immunofluorescence dye-conjugated secondary antibody (1 : 200 dilution; Biosynthesis Biotech; China) was incubated for 1 h at room temperature in the dark. The nucleus was labeled with DAPI, and images were taken with a fluorescence microscope (Leica, Germany).

 2.6。细胞培养和治疗

有条件地永生的小鼠肾小球系膜细胞(gmc,猿猴病毒40 MES 13)从中国获得类型文化中心收集和培养在杜尔贝科的修改鹰介质(美国Gibco沃尔瑟姆,MA)包含5.6毫米葡萄糖和10%胎牛血清(Gibco) 37°C和5%的公司2。gmc暴露在正常葡萄糖(5.5毫米)正常控制(NC)、HG(30毫米),NaB(美国Sigma-Aldrich 1毫米),和A485 (10 μ美国莱克米)24 h。

 2.7。西方墨点法

肾组织和gmc总蛋白提取与提取缓冲(里帕)。核蛋白质提取核蛋白质提取设备协议(上海Sangon生物技术,中国)。蛋白质在样品缓冲和煮Bis-Tris凝胶12%聚丙烯酰胺凝胶电泳。蛋白质被转移到一个PVDF微孔膜,和非特异性绑定被孵化抑制5%的脱脂牛奶。免疫印迹进行使用anti-IL-6(鼠标多克隆抗体;1:500稀释;圣克鲁斯生物技术;美国),anti-TGF - β(鼠标多克隆抗体;1:500稀释;圣克鲁斯生物技术;美国),anti-MCP-1(兔多克隆抗体;1:1000稀释;Biyuntian生物技术研究所;中国),anti-PanKbu(鼠标多克隆抗体;1:1000稀释;杭州京杰生物有限公司;中国),anti-H3K9bu(鼠标多克隆抗体; 1 : 1000 dilution; Hangzhou Jing Jie biological Co., Ltd; China), anti-H3 (mouse polyclonal antibody; 1 : 2000 dilution; Hangzhou Jing Jie biological Co., Ltd; China), and anti-GAPDH (mouse polyclonal antibody; 1 : 2000 dilution; Biyuntian Institute of Biotechnology; China) overnight at 4°C. The proteins were detected with the HRP chemiluminescence reagent (Millipore, USA), and images were captured with the UVP imaging system (Bio-Rad, USA). ImageJ software was used for the analysis of bands.

 2.8。实时聚合酶链反应分析

肾组织的总rna提取gmc和试剂盒(美国表达载体)。ReverTra Ace qPCR RT主混合(TOYOBO fsq - 201)是用于逆转录反应,和QuantiNova SYBR绿色PCR试剂盒(试剂盒、德国)是用于中存在。德国耶拿分析仪器公司的执行中存在qTOWER 3 G实时PCR系统(德国耶拿)根据制造商的指示。引物用于本研究如下所示:MCP-1: 5 ′ TTAAAAACCTGGATCGGAACCAA ′ , 5 ′ GCATTAGCTTCAGATTTACGGGT 3 ′ ;il - 6: 5 ′ TAGTCCTTCCTACCCCAATTTCC 3 ′ , 5 ′ ATCTTTTGGGGTCCGTCAACT 3 ′ ;TGF - β: 5 ′ CTCCCGTGGCTTCTAGTGC 3 ′ , 5 ′ GCCTTAGTTTGGACAGGATCTG 3 ′ ;和Fn: 5 ′ ATGTGGACCCCTCCTGATAGT 3 ′ , 5 ′ GCCCAGTGATTTCAGCAAAGG 3 ′ 。GAPDH是作为内部参考规范化目标基因表达的基因。所有的样品都用于一式三份。2− ΔΔCt方法被用来计算相对基因表达与基因的引用。

 2.9。统计数据

数据表示为 意味着 ± 标准 偏差 SD 。学生的 t 以及采用两组之间的比较。差异评估使用GraphPad Prism9。 P < 0.05 被认为是具有统计学意义。统计学意义是 ∗ P < 0.05 , ∗ ∗ 0.001 < P < 0.01 , ∗ ∗ ∗ P < 0.001 , 和 ∗ ∗ ∗ ∗ P < 0.0001 。

 3所示。结果 3.1。NaB改善葡萄糖和脂质代谢的紊乱DKD老鼠

研究外生NaB醣脂类代谢的影响在nongenetic DKD鼠的啮齿动物模型,体重(BW,图 1(一))和篮板(图 1 (b)从8 - 20周)水平进行评估。8周后,与NC组相比,重大的改变在BW和篮板水平DKD老鼠说。这种模式也为光纤光栅(图见 1 (c))、低密度脂蛋白、TC、TG(数字 1 (d)- - - - - - 1 (f)),这表明DKD模型成功地实现。接下来,我们发现,腹腔内注射NaB的12周对BW确实有重大影响,RGB, DKD小鼠的血清脂质谱。总的来说,我们的观察表明,NaB并显著改善肥胖和葡萄糖和脂质代谢的紊乱。

NaB改善血糖和脂质代谢紊乱DKD老鼠。老鼠接受高脂肪饮食(HFD) 8周,腹腔内(i.p)注射STZ,然后用丁酸钠治疗(NaB), 12周。体重(BW)随机血糖(篮板)(a)和(b)测量每2周;空腹血糖(FBG) (c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)(d)、总胆固醇(TC) (e)和总甘油酯(TG) (f)实验测量值在20周之前牺牲。给出的值 的意思是 ± SD 。 ∗ P < 0.05 , ∗ ∗ 0.001 < P < 0.01 , ∗ ∗ ∗ P < 0.001 , 和 ∗ ∗ ∗ ∗ P < 0.0001 。

 3.2。NaB减轻炎症和纤维化损伤DKD老鼠和高Glucose-Induced gmc

评估是否NaB减轻DKD 在活的有机体内ACR, DKD的一个重要特性,测量后干预。我们发现NaB治疗导致降低尿ACR(图的水平 2(一个)),在降低血清尿素(图 2 (b))和肌酸酐(图 2 (c))的水平,在DKD肾脏功能障碍的严重程度的标志。NaB治疗也降低血清il - 6水平(图 2 (d))和MCP-1(图 2 (e)),表明DKD在慢性低度炎症状态。组织病理学检查肾组织(图 2 (f)),他走时,马森的三色的显示血管系膜扩张,肾小球簇,胶原蛋白的积累在DKD大幅升高组相比,数控组。值得注意的是,这些histomorphometric变化被NaB治疗明显减弱。免疫组织化学染色显示,NaB抑制Fn表达在DKD(图 2 (f))。免疫荧光染色显示,NaB显著降低肾小球胶原原纤维四世沉积(浸IV)(图 2 (g));NaB有效表达下调TGF - β,Fn、il - 6和MCP-1 DKD肾组织的表达中存在(数字 2 (h)和2 (i));NaB表达下调的蛋白表达il - 6和TGF - β在高葡萄糖引起的细胞免疫印迹(图 2 (j))。NaB抑制MCP-1和il - 6从gmc释放引起的高葡萄糖(数字 2 (k)和2(左))。这些结果表明,NaB抑制肾脏炎症和纤维化基因表达和对DKD小鼠有保护作用和高glucose-induced gmc。

NaB减轻炎症和纤维化损伤DKD老鼠和高glucose-induced gmc。尿ACR (a)、血尿素氮(BUN) (b),血液克雷亚(c),血清il - 6 (d)和血清MCP-1 (e)分别在20周的实验;每组)和马森染色的老鼠(×400)和使用免疫组织化学检测Fn的表达在每组小鼠肾脏(×400)(f)。主要的表达的内容IV型胶原(IV)上校在每组的肾脏被免疫荧光检测(×400)(g);中存在的Fn TGF - β在肾组织中,il - 6, MCP-1 NaB治疗后(h i);西方blotting-based化验TGF -的表达 β和在gmc MCP-1 NaB干预(j);gmc是刺激30毫米高葡萄糖的存在表示的浓度NaB 24 h。MCP-1和细胞培养上清液中il - 6的评估工具(k, l)。给出的值 的意思是 ± SD 。 ∗ P < 0.05 , ∗ ∗ 0.001 < P < 0.01 , ∗ ∗ ∗ P < 0.001 , 和 ∗ ∗ ∗ ∗ P < 0.0001 。

 3.3。NaB诱导组蛋白Kbu DKD老鼠和gmc

PanKbu的表达、H3K9bu和P300在肾脏DKD小鼠的免疫组织化学表达下调,但这逆转了NaB治疗(图 3(一个));NaB-induced表达PanKbu被发现主要在细胞核(图 3 (b))。我们的研究结果表明,PanKbu和H3K9bu NaB在剂量依赖性的方式(图引起的 3 (c))。这些结果表明组蛋白Kbu水平受细胞NaB浓度。NaB干预组显著诱导蛋白质upregulation PanKbu和H3Kbu相比,数控和HG组织(图 3 (d))。此外,核蛋白质提取显示H3K9bu修改明显调节(图 3 (e))。这些结果表明,NaB移植组蛋白Kbu和H3K9bu修改水平在糖尿病肾组织和gmc。

NaB诱导组蛋白Kbu DKD肾和肾系膜细胞。免疫组织化学(400 x)的化验PanKbu的表达和H3K9bu DKD NaB治疗后肾组织的表达(a)。PanKbu每组的肾脏被免疫荧光检测(×400)(b)。PanKbu的表达和H3K9bu经过不同浓度的NaB干预gmc (c) PanKbu的表达和H3K9bu gmc的每组(d)的表达H3K9bu gmc的原子核在每组(e),值了 的意思是 ± SD 。 ∗ P < 0.05 , ∗ ∗ 0.001 < P < 0.01 , ∗ ∗ ∗ P < 0.001 , 和 ∗ ∗ ∗ ∗ P < 0.0001 。

 3.4。A485抑制组蛋白Kbu和逆转NaB-Mediated抗炎和Anti-fibrotic效果

确定A485, P300的抑制剂,抑制组蛋白Kbu 在体外,我们首先发现PanKbu和H3K9bu修改水平,结果表明,A485抑制NaB-induced upregulation PanKbu和H3K9bu(图 4(一))。H3K9bu修改核蛋白质含量与总蛋白的趋势(图一致 4 (b))。此外,免疫荧光显示,PanKbu和H3K9bu修改主要是在细胞核表达和A485也抑制NaB-induced组蛋白Kbu(图 4 (c))。A485没有显著影响NaB-induced pan-acetylation (PanKac gmc的修改(图) 4 (d)。免疫印迹证实TGF - β在gmc和MCP-1表达升高30 mM的葡萄糖,显示的发展DKD慢性炎症和纤维化密切相关。然而,NaB-inhibited TGF - β和MCP-1表达式被A485废除(图 4 (e))。此外,存在的结果也表明,A485启用Fn和差别的逆转对这些TGF - β与澳大利亚国民银行(图 4(f))。符合西方墨点法和存在,免疫荧光结果显示A485逆转NaB-mediated抑制性影响il - 6表达(图 4 (g))。这些结果表明,NaB可能抑制炎症和纤维化基因表达并通过组蛋白改善DKD Kbu途径。

A485抑制NaB-mediated组蛋白Kbu和逆转抗炎和antifibrotic效果。P300的影响抑制剂A485 PanKbu的表达和H3K9bu通过免疫印迹(a)。H3K9bu的表达在细胞核中每组的gmc免疫印迹(b)。PanKbu gmc的每个组的表达是由免疫荧光检测(×200)(c)。A485没有显著影响NaB-induced PanKac修改gmc (d), NaB抑制TGF - β和MCP-1被A485逆转(e),执行中存在检测Fn和TGF - βmRNA水平(f)。每组il - 6的表达在细胞被免疫荧光检测(×200)(g),值了 的意思是 ± SD 。 ∗ P < 0.05 , ∗ ∗ 0.001 < P < 0.01 , ∗ ∗ ∗ P < 0.001 , 和 ∗ ∗ ∗ ∗ P < 0.0001 。

(f)

 4所示。讨论

是至关重要的抑制炎症和纤维化的基因的表达,以防止和治疗DKD。最新的研究发现,NaB抑制氧化应激和炎症基因的表达,然后通过抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂改善DKD (HDAC) [ 12, 13]。此外,NaB也减轻糖脂代谢紊乱增加glucagon-like peptide-1 (GLP-1)和胰岛素分泌( 14]。在目前的研究中,我们发现,腹腔内注射的NaB减少BW, RGB,和光纤光栅DKD老鼠,以及与血脂异常,表明NaB具有积极作用维持体内平衡通过nongastrointestinal糖脂代谢的干预。我们推测,NaB减轻DKD糖脂代谢紊乱,改善增加glp - 1在文献报道和抵抗胰岛素分泌。在这里,我们的数据发现,ACR升高,血清尿素、肌酐,标记的严重性DKD,被逮捕了。此外,系膜扩张,肾小球簇,浸四世的积累和Fn的表达DKD肾组织被NaB明显减弱。NaB在氧化应激和炎症的抑制作用在gmc已报告引起的高葡萄糖和脂多糖(LPS) ( 15]。我们的研究发现,NaB的保护作用与抑制il - 6和MCP-1高glucose-induced gmc。考虑所有这些最近的研究和当前结果,外生NaB抑制肾脏炎症和纤维化基因表达;NaB可能是一个潜在的治疗代理DKD的预防和治疗。

然而,NaB改善葡萄糖和脂质代谢的机制和保护DKD肾脏仍不完全清楚。MS-based蛋白质组学的应用,新的组蛋白赖氨酸乙酰化已先后发现,如赖氨酸butyrylation (Kbu) [ 11),赖氨酸 β-hydroxybutyrylation (Kbhb) [ 16],赖氨酸crotonylation(九) 17];这些修改大大丰富我们对表观遗传学的理解和组蛋白代码,并提供一个新的策略来探索NaB的分子机制。组蛋白引起的Kbu NaB [ 18在肿瘤中表达的是( 19,肥胖 20.),男性精子发生障碍( 21),和其他疾病模型。NaB是否变弱DKD通过组蛋白,抑制炎症和纤维化Kbu尚未报道。这项研究表明,PanKbu H3K9bu, P300 DKD小鼠肾脏的下降,表明有一个DKD的发病机制之间的相关性和内源性丁酸;然而,外生NaB诱导组蛋白的水平Kbu gmc的方式存在剂量依赖的相关性,表明在DKD NaB的影响组蛋白Kbu有关。最近,发现组蛋白乙酰转移酶P300的coacyltransferase小说HPTMs如赖氨酸乙酰化作用(Kac),赖氨酸butyrylation (Kbu),赖氨酸 β-hydroxybutyrylation (Kbhb)和赖氨酸lactylation(解放军)[ 10, 22, 23]。因此,A485可能不是特定的组蛋白Kbu作为抑制剂。虽然目前研究方法有限,大部分的研究小说HPTMs如组蛋白Kbhb A485用作一种抑制剂的修改( 22]。进一步的研究需要探索Kbu特定修饰酶或网站和对目标基因的表达的影响。

最后但并非最不重要,组蛋白的水平Kbu明显下调,和NaB-mediated抗炎和antifibrotic效果被A485钝化。这些表明,NaB可能抑制肾脏炎症和纤维化的基因表达和改善DKD P300-mediated组蛋白Kbu。尽管缺乏研究探讨组蛋白Kbu的分子机制,根据现有的研究,组蛋白Kbu可能协同或拮抗乙酰化和甲基化在相同或不同的修改网站。它形成一个“组蛋白密码”通过相声网络和基因表达的调控中发挥着关键作用,细胞命运的决心。尽管目前的研究没有发现显著的影响的A485 NaB-induced gmc的乙酰化水平,是否有一个互动Kbu和卡茨需要进一步证实了更多调查。组蛋白的乙酰化H3K9 (H3K9ac)是参与ob / ob小鼠肥胖和糖尿病的发病机理心脏病在db / db老鼠 24]。最近,组蛋白H3K9 β-hydroxybutyrylation (H3K9bhb)移植矩阵metalloproteinase-2 (MMP-2)来对抗在糖尿病大鼠肾小球硬化症 25];H3K9bhb改善主动脉内皮损伤通过促进血管内皮生长因子(VEGF)的生成在糖尿病大鼠( 26]。上述研究表明,组蛋白Kac Kbhb,和Kbu可能共存或相声H3K9的网站,这可能有协同或拮抗对相关基因表达的影响。在这项研究中,组蛋白H3K9bu显著调节NaB,和水平表达下调与A485干预后,这表明H3K9bu可能是一个重要的分子目标NaB减轻肾损伤,和后续研究需要进一步探索更具体的酶或修改网站通过multiomics分析。

综上所述,本研究从一个新的角度揭示了丁酸盐的分子机制,表明NaB可能抑制炎症和纤维化基因表达并通过组蛋白改善DKD Kbu,并提供一个基础NaB的未来研究或应用程序,表明组蛋白的化学修饰的小说可能是一个新的目标DKD的预防和治疗。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

婷婷周和Huiwen徐同样这项工作做出了贡献,分享第一作者。

 确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(82170834号、81970676号和81800741号)和科学技术和人才的办公室工作的泸州(lzxnydp02 2020号和2021号lzxnyd-g01)。

 Flyvbjerg 一个。 补体系统在糖尿病肾病中的作用 自然评论。肾脏学 2017年 13 5 311年 318年 10.1038 / nrneph.2017.31 2 - s2.0 - 85015668788 28262777 陆 Z。 刘 N。 王 F。 表观遗传糖尿病肾病的规定 糖尿病研究期刊》的研究 2017年 2017年 6 7805058 10.1155 / 2017/7805058 2 - s2.0 - 85017157372 李 Y。 刘 J。 廖 G。 张 J。 程ydF4y2Ba Y。 李 l 李 l 刘 F。 程ydF4y2Ba B。 郭 G。 王 C。 杨 l 程 J。 陆 Y。 早期干预在糖尿病大鼠间充质干细胞可防止肾病改善炎症微环境 国际分子医学杂志》上 2018年 41 5 2629年 2639年 10.3892 / ijmm.2018.3501 2 - s2.0 - 85042784999 29484379 元 H。 Reddy m·A。 Deshpande 年代。 贾 Y。 公园 j . T。 Lanting L . L。 金 W。 加藤 M。 徐 z G。 达斯 年代。 Natarajan R。 表观遗传组蛋白修饰参与profibrotic基因调控12/15-lipoxygenase及其在糖尿病肾病氧化脂质产品 抗氧化剂和氧化还原信号 2016年 24 7 361年 375年 10.1089 / ars.2015.6372 2 - s2.0 - 84959237489 26492974 Martinez-Moreno j . M。 Fontecha-Barriuso M。 Martin-Sanchez D。 Guerrero-Mauvecin J。 Goma-Garces E。 Fernandez-Fernandez B。 Carriazo 年代。 Sanchez-Nino m D。 拉莫斯 a . M。 Ruiz-Ortega M。 奥尔蒂斯 一个。 Sanz 答:B。 表观遗传修饰符,在糖尿病肾脏疾病的潜在治疗靶点 国际分子科学杂志》上 2020年 21 11 4113年 10.3390 / ijms21114113 席尔瓦 j·p·B。 Navegantes-Lima k . C。 奥利维拉 a . l . B。 罗德里格斯 d . v . S。 加斯帕 s l F。 蒙泰罗 诉诉。 莫拉 d . P。 蒙泰罗 m . C。 丁酸在炎症性肠病的保护机制 当前的药物设计 2018年 24 35 4154年 4166年 10.2174 / 1381612824666181001153605 2 - s2.0 - 85061122328 30277149 叫喊声 W。 休斯 m·R。 李 Y。 Cait 一个。 赫斯特 M。 莫恩 W·W。 McNagny k . M。 丁酸形状免疫细胞命运和功能在过敏性哮喘 免疫学前沿 2021年 12日,第628453条 10.3389 / fimmu.2021.628453 33659009 回族 W。 余 D。 曹 Z。 赵 X。 通过Treg丁酸盐抑制胶原诱导关节炎/ il - 10 / Th17轴 国际免疫药理学 2019年 68年 226年 233年 10.1016 / j.intimp.2019.01.018 2 - s2.0 - 85059931158 30660077 黄 W。 男人。 Y。 高 C。 周 l 顾 J。 徐 H。 王ydF4y2Ba Q。 长 Y。 柴 l 徐 Y。 徐 Y。 短链脂肪酸改善糖尿病肾病通过GPR43-mediated抑制氧化应激和NF - κB信号 氧化医学和细胞寿命 2020年 2020年 21 4074832 10.1155 / 2020/4074832 程ydF4y2Ba Y。 跳出来 R。 唐 Y。 球 H。 Sangras B。 金 s . C。 Falck j . R。 彭 J。 顾 W。 赵 Y。 赖氨酸propionylation和butyrylation小说在组蛋白转录后修饰 分子和细胞蛋白质组学:MCP 2007年 6 5 812年 819年 10.1074 / mcp.M700021-MCP200 2 - s2.0 - 34248640428 17267393 张 K。 程ydF4y2Ba Y。 张 Z。 赵 Y。 识别和验证核心组蛋白赖氨酸propionylation和butyrylation酵母使用PTMap软件 蛋白质组研究期刊》的研究 2009年 8 2 900年 906年 10.1021 / pr8005155 2 - s2.0 - 61849108746 19113941 汗 年代。 耶拿 G。 丁酸钠,HDAC抑制剂改善以挪士,伊诺和TGF - β1-induced纤维发生、细胞凋亡、DNA损伤肾脏的青少年糖尿病大鼠 食品和化学毒物学:一个国际期刊为英国工业生物研究协会出版 2014年 73年 127年 139年 10.1016 / j.fct.2014.08.010 2 - s2.0 - 84908051558 25158305 越南盾 W。 贾 Y。 刘 X。 张 H。 李 T。 黄 W。 程ydF4y2Ba X。 王 F。 太阳 W。 吴 H。 丁酸钠激活NRF2改善糖尿病肾病可能通过HDAC抑制 《内分泌学 2017年 232年 1 71年 83年 27799462 冈萨雷斯 一个。 克里格 R。 梅西 h . D。 卡尔 D。 戈什 年代。 Gehr t·w·B。 戈什 美国年代。 丁酸钠改善胰岛素抵抗和被调制在慢性肾病肾功能衰竭大鼠肠道通透性和粘蛋白表达 肾脏学、透析移植:欧洲透析和移植协会的官方出版物——欧洲肾协会 2019年 34 5 783年 794年 10.1093 /无损检测/ gfy238 2 - s2.0 - 85060410773 30085297 徐 y . H。 高 c . L。 郭 h·L。 张 w . Q。 黄 W。 唐 美国年代。 氮化镓 w·J。 徐 Y。 周 H。 朱 Q。 丁酸钠补充改善糖尿病大鼠在db / db炎症 《内分泌学 2018年 238年 3 231年 244年 10.1530 /乔- 18 - 0137 2 - s2.0 - 85052527626 29941502 谢 Z。 张 D。 钟 D。 唐 Z。 黄 H。 戴 l 气 年代。 李 J。 Colak G。 程ydF4y2Ba Y。 夏 C。 彭 C。 阮 H。 Kirkey M。 王 D。 詹森 l . M。 Kwon 好受些。 李 年代。 普莱彻 s D。 唐ydF4y2Ba M。 伦巴第 d·B。 白色的 k P。 赵 H。 李 J。 罗德 r·G。 杨 X。 赵 Y。 代谢调节组蛋白赖氨酸的基因表达 β-hydroxybutyrylation 分子细胞 2016年 62年 2 194年 206年 10.1016 / j.molcel.2016.03.036 2 - s2.0 - 84963812301 27105115 王ydF4y2Ba J。 刘 H。 楚 J。 张 H。 赖氨酸crotonylation的功能和机制 细胞和分子医学杂志》上 2019年 23 11 7163年 7169年 10.1111 / jcmm.14650 2 - s2.0 - 85071487255 31475443 刘 Y。 李 M。 风扇 M。 首歌 Y。 余 H。 智 X。 肖 K。 赖 年代。 张 J。 金 X。 商 Y。 梁 J。 黄 Z。 Chromodomain y protein-mediated组蛋白crotonylation调节应激抑郁行为 生物精神病学 2019年 85年 8 635年 649年 10.1016 / j.biopsych.2018.11.025 2 - s2.0 - 85060092532 30665597 张 K。 李 l 朱 M。 王 G。 谢 J。 赵 Y。 风扇 E。 徐 l 李 E。 比较分析组蛋白H3和H4转录后修饰的食管鳞状细胞癌不同入侵的能力 蛋白质组学杂志》 2015年 112年 180年 189年 10.1016 / j.jprot.2014.09.004 2 - s2.0 - 84907766773 25234497 聂 l 帅 l 朱 M。 刘 P。 谢 z F。 江 年代。 江 h·W。 李 J。 赵 Y。 李 j . Y。 唐ydF4y2Ba M。 组蛋白修饰的景观高脂肪食源性肥胖(戴奥)小鼠模型 分子和细胞蛋白质组学:MCP 2017年 16 7 1324年 1334年 10.1074 / mcp.M117.067553 2 - s2.0 - 85021802183 28450421 Goudarzi 一个。 张 D。 黄 H。 玛丽琳 年代。 Kwon 好受些。 气 年代。 唐 Z。 Buchou T。 Vitte a . L。 他 T。 程 Z。 Montellier E。 高雪氏症 J。 Curtet 年代。 Debernardi 一个。 Charbonnier G。 Puthier D。 Petosa C。 平绒 D。 Rousseaux 年代。 罗德 r·G。 赵 Y。 Khochbin 年代。 动态竞争组蛋白H4 K5K8乙酰化和butyrylation高活性基因启动子的标志 分子细胞 2016年 62年 2 169年 180年 10.1016 / j.molcel.2016.03.014 2 - s2.0 - 84963847276 27105113 黄 H。 张 D。 翁 Y。 德莱尼 K。 唐 Z。 杨ydF4y2Ba C。 气 年代。 彭 C。 科尔 p。 罗德 r·G。 赵 Y。 监管的酶和蛋白质赖氨酸的基质 β-hydroxybutyrylation通路 科学的进步 2021年 7 9 10.1126 / sciadv.abe2771 33627428 Moreno-Yruela C。 张 D。 魏 W。 Bæk M。 刘 W。 高 J。 Dankova D。 尼尔森 a . L。 高亮 j·E。 杨 l 詹姆逊 s T。 黄 J。 奥尔森 c。 赵 Y。 类我组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC1-3)组蛋白赖氨酸delactylases 科学的进步 2022年 8 3 eabi6696 10.1126 / sciadv.abi6696 35044827 Gaikwad 答:B。 ·赛义德· s G。 Lichtnekert J。 Tikoo K。 安德斯 h·J。 dimethylation,肾功能衰竭心脏增加组蛋白h3乙酰化和磷酸化和诱导基因与2型糖尿病 美国病理学杂志》上 2010年 176年 3 1079年 1083年 10.2353 / ajpath.2010.090528 2 - s2.0 - 77749264372 20075197 罗 W。 余 Y。 王 H。 刘 K。 王 Y。 黄 M。 宣 C。 李 Y。 气 J。 上调组蛋白H3K9的MMP-2 β-hydroxybutyrylation对抗糖尿病鼠肾小球硬化症 Acta Diabetologica 2020年 57 12 1501年 1509年 10.1007 / s00592 - 020 - 01552 - 2 32772200 吴 X。 苗族 D。 刘 Z。 刘 K。 张 B。 李 J。 李 Y。 气 J。 β羟基丁酸对抗主动脉内皮损伤通过促进代VEGF在糖尿病大鼠 组织和细胞 2020年 64年,第101345条 10.1016 / j.tice.2020.101345 32473710