生物活性基本槲皮素在炎症性肠病的治疗效果

文摘

炎症性肠病(IBD)是一种慢性自身免疫性疾病造成的免疫激活和随后的结肠组织的破坏。遗传易感性、微生物群重构和环境因素参与IBD发病机制。到目前为止,有治疗IBD的选项有限,所以更好的治疗IBD急切地需要。天然化合物的治疗效果都进行了广泛的调查,其中槲皮素成为一个有吸引力的候选人由于其独特的生化特性。为了便于槲皮素的临床翻译,我们旨在全面了解的细胞和分子机制anti-IBD槲皮素的作用。我们总结了槲皮素对anti-IBD效应通过合并肠道粘膜屏障,提高结肠微生物群的多样性,恢复局部免疫内稳态,抑制氧化应激反应。我们还划定槲皮素对肠道微生物的影响,讨论了槲皮素的潜在的副作用。此外,槲皮素可以作为前体药物,槲皮素的生物利用度是通过化学修改或改进有效的药物输送系统的利用率。总之,这些线的证据提示槲皮素的可行性作为炎症性肠病治疗的候选化合物。

1。介绍

炎症性肠病(IBD)是一种慢性自身免疫性疾病和复杂的病因机制[remission-relapsing性质1,2]。炎症性肠病病人带来身体上的痛苦和对医疗系统巨大的财政负担。更糟糕的是,全球IBD的发病率是现在在加速上升3,4]。遗传素质,肠胃失调,环境因素(包括吸烟、压力、卫生水平、紫外线照射,睡眠质量,和药物)被认为发挥重要作用在炎症性肠病的发病机制5]。此外,diet-derived营养都进行了广泛的调查在IBD的设置和与免疫内稳态关系密切,上皮完整性和改变肠道菌群的6,7]。目前的治疗与免疫调制剂或5-aminosalicylic酸(5-ASA)显示效果有限,因此,在急切地需要新的治疗方法。

槲皮素是一种天然黄酮醇被广泛用作食品添加剂(8]。美国食品和药物管理局(FDA)批准了槲皮素(≥99.5%)为肝实质,和槲皮素可以集成到现有的食品添加剂在日本和韩国。最近几年,槲皮素的药用价值逐渐涉及到聚光灯下。槲皮素长期以来被公认具有抗氧化,抗肿瘤,抗溃疡,抗糖尿病的,抗高血压和抗抑郁药物属性(9,10],槲皮素的疗效证实在炎症性疾病如哮喘、关节炎、肺损伤、糖尿病性血管病(11- - - - - -13]。槲皮素在炎症性肠病发病机制的监管角色也广泛公布。Dodda等人表明,槲皮素对醋酸产生保护作用,三硝基苯磺酸(TNBS)和葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎(9,10,14]。槲皮素抵消减少身体体重增加和组织学DSS-induced结肠炎结肠组织的破坏模式15]。此外,槲皮素是产生治疗效果枸橼酸杆菌属rodentium感染诱导结肠炎结肠微生物多样性的提高(16]。桩的研究专注于照明的槲皮素在炎症性肠病治疗的有益的结果;尽管如此,具体的机制并没有被很好地记录下来了。目前的工作因此旨在全面总结槲皮素在炎症性肠病治疗的行动模式。

2。槲皮素的生化性质

槲皮素是一种植物化学的化合物广泛存在于各种植物包括豌豆、生菜、橄榄、洋葱、苹果、和中药材的干燥花蕾,物体的顶端biotae、高良姜、款冬花(17]。不幸的是,只能检测到微量的槲皮素在这些植物提取和纯化过程是困难和昂贵的。在进入人体之前,通常槲皮素苷的形式。在胃肠道,槲皮素糖苷将deglycosylated胞内β-glucosidases,解放的糖苷配基随后主要由被动扩散吸收发生,其次是通过有机阴离子运输多肽(OATP) [18]。值得注意的是,槲皮素显示水溶解度和生物利用度相对较低(19]。槲皮素的口服吸收比率是由多种因素决定的,从24%变化到53%8,20.]。亲脂性的属性使它容易穿透肠粘膜上皮细胞膜的磷脂双分子层21]。然后,细胞内进一步glucuronidated槲皮素,硫酸,或甲基化和氧化22),而细菌环裂变的槲皮素糖苷配基同时发生,导致主体结构的崩溃和随后形成较小的酚醛树脂(23]。据报道,槲皮素15-28小时的半衰期(8,24),一个研究表明,口服管理槲皮素不坚持环流或肝肠循环,但仍大量肠内容(主要是降低肠)25]。

3所示。槲皮素重塑共生的微生物群在结肠

促炎和抗炎结肠微生物菌群的失调,减少肠道微生物的多样性作为关键的不利因素在炎症性肠病的病理生理过程26]。槲皮素据报道,增强肠道微生物多样性和平衡共生的微生物,从而衰减结肠炎枸橼酸杆菌属rodentium来华的老鼠和DSS诱导结肠炎模型(15,27]。具体来说,补充的槲皮素促进的浓缩拟杆菌,双歧杆菌属,乳酸菌,梭状芽胞杆菌和显著减少梭菌属和肠球菌在[16]。更高的香农指数和辛普森指数下降被注意到在DSS诱导小鼠结肠炎接受饮食槲皮素(27]。从力学上看,槲皮素可能恢复适当的肠宿主交互通过编排促炎、抗炎、杀菌功能的肠巨噬细胞28]。糖苷形式的槲皮素、槲皮甙、或者显示抑制细菌易位在大鼠实验性结肠炎模型(29日),大肠杆菌,肠球菌spp。普罗透斯spp。,肺炎克雷伯菌被确定为表达下调gut-invasive细菌(29日]。槲皮素对肠道微生物群的组成,演示了巨大的影响,反过来,细菌与槲皮素的生产和退化。的表达β葡糖苷酶在细菌deglycosylates黄酮类化合物槲皮素糖苷配基(30.]。此外,特定的菌株梭状芽胞杆菌,拟杆菌,真细菌属的c - r能裂开,槲皮素和释放,4-dihydroxy苯乙酸和3 - (3-hydroxyphenyl)丙酸,也IBD发病机制中扮演关键的角色(稍后解释)。

4所示。槲皮素加强肠道粘膜屏障,有助于维持结肠免疫内稳态

健康的结肠上皮保障肠道免疫系统的体内平衡,促进营养物质的循环利用,支持一个完整的粘膜屏障。Host-microbial互动参与肠道微环境的改造31日),到目前为止,有有限的治疗可以有效地恢复破碎的肠道屏障的完整性(32]。槲皮素被证实的脾气在炎症性肠病大鼠粘膜发炎(9),缓解肠道通透性的增加引起的DSS (12]。一方面,槲皮素可以提高紧密连接(TJ)蛋白的表达,增强肠道屏障功能(14,21),促进肠道细胞增殖(15,维护肠道间充质干细胞的再生能力33]。另一方面,槲皮素可以减少嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润的结肠组织DSS-induced C57BL / 6小鼠结肠炎(14)和抑制结肠损害产生的细胞因子通过抑制髓过氧化酶(MPO)的活动,血红素oxygenase-1 (Hmox1 HO-1)和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)28,34]。槲皮素保护肠上皮细胞免受氧化应激细胞凋亡,有益效果是归因于高蛋白质丰富的核因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2)和增加细胞内谷胱甘肽(GSH)含量(15,35,36]。槲皮素也被认为是为数不多的几个分子拥有肥大细胞稳定函数通过抑制calcium-dependent atp酶活性和随后的组胺分泌(37,38]。此外,槲皮素可以移植肠道杯状细胞和粘液素的分泌能力水平通过激活PKC肠道流明α/ ERK1-2信号通路,提供有益肠道屏障的完整性(39]。

如上所述,槲皮素展览最重要的免疫调节功能(28]。槲皮素减少巨噬细胞的浸润,中性粒细胞,Th17细胞同时增加Treg细胞的比例(14]。此外,它抑制实验性慢性肠道炎症细胞因子通过修改本地环境(28]。赵等人报道,槲皮素抑制信使RNA表达的肿瘤坏死因子-α(TNF -α),il - 1β,il - 6主要通过干扰MAPK和NF -κB通路在脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞(40]。林等人阐明,槲皮素抑制促炎细胞因子的生产,如IL-17, TNF -α,il - 6的分泌,促进il - 10在结肠组织(16]。在分子水平上,microrna提出调解的效应函数槲皮素(41]。槲皮素抑制肿瘤坏死因子-α和il - 6生产通过调制mir - 369 - 3 - p / C / EBP -β在DCs轴,从而发挥其抗炎作用[42]。坚持,克制C / EBP -β;槲皮素的信号也被发现在肠道上皮细胞,这也解释了它保护活动对il - 6生产热休克反应引起的肠道粘膜(43]。

5。槲皮素降低了肠道氧化应激反应

胃肠道是一个主要的网站一代增强剂;与此同时,IBD患者的抗氧化能力是废除44]。氧化应激是加剧炎症性肠病的症状(例如,腹泻和腹痛)和对IBD的加速度发展(15]。强有力的清道夫的活性氧(ROS),槲皮素的疗效是部分归因于其抗氧化活性(45]。槲皮素已被证实能保护Caco2细胞免受过氧化氢(H₂O₂)引起的氧化损伤,提高细胞内谷胱甘肽(GSH)含量。槲皮素治疗促进glutamate-cysteine连接酶催化亚基的表达(GCLC),第一个病原反应酶在谷胱甘肽合成,消除过度积累ROS (15]。此外,槲皮素补充矫正异常的氧化应激标志物的表达,由更高级别的MPO表示,丙二醛(MDA)浓度和血清硝酸盐(NO)在colitic老鼠27]。脂质过氧化物歧化酶)二次氧化反应的产物。槲皮素治疗结果在法律流程外包水平明显降低和防止对TNBS诱导的氧化损伤10]。同样,糖苷形式的槲皮素减轻IBD相关的血管损伤通过减少生产没有急性TNBS诱导大鼠结肠炎模型(46]。槲皮素的抗氧化活动有助于上述肠道完整性加强效果,但是考虑到氧化应激是一个一般的病理过程,这些结果也表明,槲皮素可能是一个合适的选择广泛的疾病(老龄化带来的疾病,代谢综合症等)炎症性肠病。

6。意味着槲皮素及其衍生物在炎症性肠病治疗

为临床IBD治疗提高其转化潜力,研究人员调查的策略,可以提高槲皮素的生物利用度和效率。微胶囊,nanomicrovesicles、槲皮素混合物和槲皮素的糖配体被广泛研究。Guazelli等人报道,quercetin-loaded微胶囊减少中性粒细胞招聘和变弱组织学破坏结肠组织中醋酸段colitic老鼠,而il - 10的产量显著调节(47]。槲皮素糖苷配基与monoglycosides抑制DSS-induced结肠炎小鼠,其特点是减少氧化应激和增强肠道微生物群的多样性(27]。另一项研究阐明,槲皮素装载在丝素蛋白纳米颗粒减少疾病活动指数(DAI)和促炎介质(TNF的表达α,il - 1β、il - 6、MCP-1 ICAM-1 NLRP3,伊诺)[48]。此外,heterospheroid (HS)混合物组成的间充质干细胞(msc)和槲皮素可以最大限度地解决炎症和组织修复能力以及cotransplanted msc colitic小鼠的移植效率(33]。槲皮素共轭乙二醇壳聚糖药物前体胶束或quercetin-loaded nutriose-coated囊泡都是有价值的工具的最佳治疗炎症性肠病(49,50]。此外,结合槲皮甙和膳食油(富含n - 3多不饱和脂肪酸)表现出协同效应在肠道炎症缓解DSS-induced结肠炎模型(51]。

鉴于槲皮素的自由形式存在于相对较低的水平(nmol / L)的浓度在人类循环(52),因此重要的是要强调槲皮素衍生物的生物活性。槲皮素的代谢产物,通过glucuronidation生成,硫化作用,甲基化、异构化,导致整个槲皮素的影响。结肠微生物参与cycloreversion槲皮素,3,4-dihydroxy苯乙酸(3 4-DHPAA), 3 - (3-hydroxyphenyl)丙酸、原儿茶酸(PCA)被认为是关键的槲皮素代谢物(20.]。一项研究表明,quercetin-3-O-d-glucuronide抑制UDP-N-acetyl葡萄糖胺的活性1-carboxyvinyl转移酶(色差),克服了抗生素耐药性的f . nucleatum,致病性细菌参与炎症性肠病进展(53]。异鼠李亭,甲基化的产物槲皮素,据报道,激活人类孕烷X受体(PXR),从而废除IBD的炎症反应54]。包含3的vicinyl二羟基,4-DHPAA改善氧化应激结肠损伤(55),而主成分分析大大抑制cyclooxygenase-2 (cox - 2)的活动56)而发挥抗炎效应对TNBS诱导结肠炎干扰SphK / S1P信号通路(57]。此外,曹等人透露,两个槲皮素衍生物,chloronaphthoquinone槲皮素(CNC)和monochloropivaloyl槲皮素(MCP),显示最高体外抗氧化性能;然而,只有数控有效减少结肠炎症损伤在colitic老鼠40]。总之,这些证据支持的可行性槲皮素作为候选人化学或药物前体IBD治疗。

7所示。结论和观点

槲皮素是一种常见的黄酮醇提取草本植物,展品的生物活性。槲皮素已被证明其有益的作用,糖尿病、高血压、骨质疏松症、癌症、衰老等IBD的设置下,槲皮素对anti-IBD效应通过合并肠道粘膜屏障,提高结肠微生物群的多样性,恢复局部免疫内稳态,抑制氧化应激(图1)。尽管其生物利用度低,一项研究表明,一个最优的等离子体水平的槲皮素可以实现在反复补充(58]。另外,为了解决生物利用度低的问题,研究人员集中在修改槲皮素衍生品或改善槲皮素的生物利用度通过有效的药物输送系统(图2)。最近,药物肠道菌群代谢网络被认为是一个关键的一部分,在人体药物代谢。考虑到亲密互动槲皮素和肠道微生物群,可能存在个体差异对于代谢途径,工作机制,最后槲皮素口服后的治疗效果。因此,有必要研究槲皮素的药物,在肠道微生物菌群殖民千差万别个体由于其不同的遗传背景和生活习惯。

值得注意的是,政府的槲皮素可能带来不必要的副作用通过代邻醌/醌甲基化物(QQ)和随后的细胞毒性。QQ(四互变异构的形式)是一组氧化的产物槲皮素诱导细胞损伤通过分子加合物的形成。QQ是高活性对硫醇团体大量出现在谷胱甘肽。QQ-GSH复杂称为GSQ是不稳定的,会在2分钟版QQ,和QQ-induced毒性进一步传播后体内运送到偏远地区(59]。尽管如此,槲皮素被认为是安全的,许多临床试验进行条件从传染性疾病(60- - - - - -62年)、肿瘤(63年),类风湿性关节炎64年)高血压和结节病(65年,66年]。

相比于其他抗氧化剂代理(姜黄素,维生素C、维生素E、硒等),证明人类IBD治疗功效(67年),槲皮素替代角色著称senolytic和代谢调控功能。间歇计量的达沙替尼+槲皮素(DQ)测试的病人患有阿尔茨海默病(AD) [68年)、特发性肺纤维化(IPF) [69年,糖尿病肾病(70年),结果通常是令人满意的。槲皮素也证明临床价值肥胖和肥胖相关代谢综合征(71年- - - - - -73年]。鉴于肥胖与IBD发病机制的关系74年)和恶化的疾病(75年),这些研究为槲皮素的使用奠定基础与肥胖相关的代谢综合征患者复杂。然而,有关临床研究槲皮素在人类IBD缺乏以及是否肥胖IBD患者最受益于槲皮素治疗尚不清楚。

总结一下,炎症性肠病是一种慢性炎症状态,槲皮素可能提供治疗的好处。尽管如此,槲皮素的补充应该谨慎地审视在临床前模型应用在人类IBD患者。的长期影响、耐受性、毒性、和有效性(槲皮素的剂量、时间和支出)都需要进一步的调查。

数据可用性

需要评估结论在本文中所有数据都包含在本文和/或其补充信息。可能会被要求提供额外的数据与本文相关的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Y-L L和f - W提出并写的手稿。HF-Z和司法院收集和分析这些信息。科幻和j y L监督的概念和写这篇文章。所有作者阅读和批准了期末论文。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(82104488和82104488)和中国博士后科学基金会(2021 m701317和2021 m701316)。

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