文摘
食用酒精(乙醇)以各种形式一直是人类文明的一个组成部分。由于年龄,它也一直是一个重要的全球死因和健康损害。Ethanol-mediated肝损伤,被称为酒精性肝病(ALD),是由盈余摄入酒精引起的。几项研究已经提出了不同的路径可能导致退化。的一个因素可能影响细胞色素P450 (CYP2E1)代谢途径是肠道失调。肠道微生物群产生的各种化合物起着重要的作用在调节健康的功能远端器官如脂肪组织和肝脏。失调引起菌血症、肝性脑病和肠道通透性增加。最近的临床研究发现更好的理解肠道和肝脏轴。另一个因素可能影响“肾上腺脑白质退化症”的途径是脂肪组织代谢的障碍。此外,脂肪组织功能紊乱会导致异位脂肪沉积在肝脏和干扰脂质代谢增加脂类分解脂肪组织/减少脂肪生成和葡萄糖耐量导致异位脂肪沉积在肝脏。 Adipokine secretion of resistin, leptin, and adiponectin is adversely modified upon prolonged alcohol consumption. In the combination of these two factors, a proinflammatory state is developed within the patient leading to the progression of ALD. Thus, the therapeutic approach for treatments and prevention for liver cirrhosis patients must be focused on the gut-liver-adipose tissue network modification with the use of probiotics, synbiotics, and prebiotics. This review is aimed at the effect of ethanol on gut and adipose tissue in both rodent and human alcoholic models.
1。介绍
2018年,根据世界卫生组织(世卫组织)全球酒精与健康报告》,近300万人死于2016年由于滥用酒精1]。饮酒已经发现器官功能障碍的主要原因之一,组织损伤导致退化,癌症、免疫系统,胰腺炎,心脏疾病,干扰在生物钟2]。虽然酒精主要器官功能障碍的必要条件,但不是唯一的因素导致退化。随后,其他因素导致酒精的毒性病理学是饮酒导致的修改在胃肠道的组成和功能(GIT)微生物群和脂肪组织的功能。
GIT包含数以万亿计的微生物有超过1000种不同的物种;的主要群体庞大的类群厚壁菌门和拟杆菌门(3]。之间存在一种共生关系肠道的微生物和GIT。肠道微生物群有助于能量的提取和合成氨基酸和维生素的食物,以及维护的重要壁垒对病原体,因此保持一个健康人的体内平衡。GIT的健康的微生物的干扰也会影响体内平衡和长时间的改变可能导致退化,炎症性肠病(IBD), I和II型糖尿病和心血管疾病(2]。然而,它还没有明显失调是否引起的疾病或疾病的结果。
长期饮酒会导致脂类分解和异位脂肪沉积在肝脏表明脂肪组织功能的重要性在制程过程3]。脂肪组织中脂肪酸和脂质代谢功能受损是由于慢性酒精中毒。此外,在长期接触酒精、脂肪生成减少,脂类分解增加导致脂肪损失(4,5]。白色脂肪组织(窟)是一个内分泌器官释放几个发病如脂联素、瘦素、抵抗素肾上腺白质退化症患者(调制负面的6,7]。肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、白细胞介素- 6 (il - 6)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)调节器至关重要的脂质代谢和受到慢性酒精中毒的影响(8]。最后,促炎窟内国家发达导致脂肪代谢障碍导致脂肪沉积在周围器官,提高退化的病理状态。因此,本文的重点是当前的知识调节肠道微生物群组成和脂肪组织在退化。
2。肠道微生物群组成分析与酒精的摄入量
由于巨大的遗传多样性,这是令人难以置信的困难绝对描述GIT的微生物群落。因此,研究人员使用分子工具,如RNA、DNA, pcr方法从目标结肠组织切片和粪便样本来分析这些复杂的GIT的社区。支持研究四个健康人微生物群社区在胃里,口、十二指肠、结肠、和凳子上显示,GIT和粪便中大部分是相似的。然而,四个人有三个数量的减少拟杆菌门在粪便样本,导致的变更厚壁菌门和拟杆菌门比,ALD用作诊断参数(9]。
不足的研究一直在进行相关的结构和活动GIT微生物群受酒精影响的状态下比其他对身体的影响。先前的研究表明,C57BL / 6小鼠喂食每天30.9克/公斤的酒精3周肾上腺白质退化症患者与对照组相比发达。这项研究观察了在小肠细菌过度生长和盲肠失调10]。在另一个鼠模型研究中,10周酒精喂养(8克/公斤/天)实验发现失调的发生与酒精诱导内毒素(11]。显然这些研究表明微生物群的改变,肠道通透性,促炎因子,内毒素可能导致肝脏病理学或肠道失调12]。
支持证据也在人类身上发现。猎枪宏基因组测序的研究阐明的敏感微生物途径改变一贯的肝脂肪变性程度的病人停止饮酒2周(13]。一项研究报道,最小的肝性脑病(加入)和肝硬化发现小肠的有氧和厌氧细菌过度繁殖使用培养的方法(14]。乙状结肠活检从酒精和健康个体的另一项研究显示变更相关的粘膜微生物群(15]。一个在活的有机体内研究还表明,更高层次的内毒素和细菌检测产品的血液循环,标志着肠道内腔的研究进展(16]。证据的家庭Prevotellaceae,肠杆菌科,Veillonellaceae,链球菌科观察酒精性肝硬变患者乙型肝炎相比对照组(17]。另一个有趣的研究表明微生物群落的差异在酗酒和酒精性肝硬化患者。显然,酒精没有肝硬化患者显示下降Veillonellaceae和梭状芽胞杆菌种虫害而酒精肝硬化患者显示增加Veillonellaceae,Prevotellaceae,肠杆菌科,Fusobacteria这可能影响病人的预后状况(18]。这些差异在社区发现的细菌之间酗酒和酒精性肝硬变可能导致肝脏疾病的发展也可能作为生物标志物。需要更多的研究来确定微生物群之间的关系和肝脏疾病的影响下慢性酒精。
酒精消耗一定能为GIT是有益的微生物组成。其中一个研究是进行红酒(每天272毫升),dealcoholized红酒(每天272毫升),或杜松子酒(每天100毫升)20天被病人食用。红酒和dealcoholized红酒消费增加了大量的有益的细菌双歧杆菌属GIT。杜松子酒的消费增加梭状芽胞杆菌相比dealcoholized红酒喝的增加Fusobacteria(19]。很明显,消费的多酚类物质与细菌的增长促进健康的生态系统GIT。因此,他们可以利用作为膳食补充剂来改变细菌社区在一个特定的方式。此外,定期摄入红酒多酚上升的增长双歧杆菌属可联合作为一个生命起源以前的影响肠道微生物群(20.]。酒精性肝炎患者的研究显示肝脏疾病评分和香农多样性之间的负相关;进一步的相对丰度Akkermansia却降低了,韦永氏球菌属是增加了。同时,antibiotic-treated显示减少的病人拟杆菌和香农多样性,而患者类固醇增加韦永氏球菌属丰富。所指,修改在酒精性肝炎患者的肠道微生物组是不同的,可以预防或治疗“肾上腺脑白质退化症”的一个有吸引力的目标(21]。酒精改变肠道微生物群或肠道微生物群的干扰导致制程过程尚未完全理解和认可。
3所示。概述退化失调联系的进展
病理在慢性酒精消费逐渐发作,与肠道微生物群的变化下的持久影响酒精(20.]。研究表明,氧化应激在肠道内腔饮酒造成的破坏小肠导致肠道紧密连接的研究进展(20.),由于革兰氏阴性细菌的易位和其产品通过门静脉循环发生。接触这样的木糖醇会导致肝脏炎症的发生,这将增加的联合效应直接酒精和导致退化。过度生长的细菌或细菌的产品或代谢物的易位可能导致感染,可能导致肾上腺白质退化症患者肝硬化患者的死亡率(22]。它也被报道,肠漏单没有解释微生物易位的病人增加。相反,与增加十二指肠失调链球菌,Shuttleworthia,罗思氏菌属导致肠道通透性和高的标记微生物易位进步ALD患者酒精障碍(23]。研究过氧物酶体proliferator-activated receptors-delta (PPARδ)表明,PPAR的激活δ受体激动剂seladelpar提高小肠上皮细胞的增殖和抑制macrophage-derived炎症稳定肠道屏障功能和生态失调的结果(24]。肠道意味着一个重要的角色在退化的预后和治疗方法。
4所示。乳酸菌用来修改的肠道微生物群在酒精性肝病
益生菌和synbiotic干预可能修改退化造成的失调。益生菌被定义为活的生物体,有益于主人超过他们的营养价值25),而synbiotics生命起源以前的组合(nondigestible纤维)和刺激经济增长的肠道微生物群的益生菌。乳杆菌GG (LGG)是研究最多的益生菌菌株之一是对肠道有效开发和免疫力,改善腹泻,溃疡,结肠炎,改善肠屏障功能(26,27]。
一项研究表明,与LGG管理局( ),燕麦(10 g / kg)和酒精(8通用/公斤/天)为10周SD大鼠导致酒精相关的失调的预防9]。改善肠道的研究进展和氧化应激的因素很少改变酒精性脂肪肝的发展(28]。另一项研究也支持LGG的有益作用,1毫升LGG连同Lieber-DeCarli饮食,有或没有5% ( )酒精,发现减少的计数拟杆菌门但厚壁菌门,变形菌门,放线菌大大增加(29日]。然而,LGG政府增加了厚壁菌门随着乳酸菌制程,而其他研究表明,预防通过维持肠道通透性,内毒素和肝损伤(30.,31日]。人类研究与LGG政府表明,最小的肝性脑病(加入)肝硬化患者有有益的微生物增长,但没有增加乳酸菌或改善认知功能14]。上述研究可以证实,使用益生菌或synbiotics更有利的方式可以改变主机微生物群的临床试验。肠道失调,饮酒的第二个打击ALD的脂肪组织。
5。脂肪组织代谢酒精的存在
“肾上腺脑白质退化症”是一种多因素疾病的进展情况。上述事实表明,预防胜于治疗后,患者的平均寿命临床诊断酒精性脂肪肝(灰)很短32,33]。已知的有害后果的酒精肝氧化应激,炎症和细胞凋亡可能并不是唯一途径ALD的进展。脂肪组织主要是考虑存储的主要器官,但是最近的进步发现发病导致考虑到白色脂肪组织(窟)作为主要的内分泌器官34- - - - - -36]。因此,脂肪组织功能障碍可能与许多代谢疾病的病理生理学包括酒精性肝病,如图1(37]。
脂肪组织功能障碍可能影响脂肪细胞的细胞死亡的肝代谢和炎症释放游离脂肪酸(FFA) (8]。同时,释放内毒素损害肠道微生物群的门脉循环可能发挥重要作用在介导炎症反应和肝损伤在酒精的存在38- - - - - -42]。因此,炎症的双重打击在脂肪组织和肠漏制程发展起着至关重要的作用。
FFA的生产过程和甘油水解甘油三酸酯作为能源的其他组织炎症期间被称为脂解作用[43]。这些循环FFA通常被肝脏。一个在活的有机体内放射性标记甘油三酸酯的研究提出的增加脂类分解在脂肪组织慢性乙醇摄入(37,44]。儿茶酚胺通过B肾上腺素能受体肾上腺素和去甲肾上腺素刺激是一个潜在的催化剂对脂类分解酒精的摄入量(45]。脂类分解也激活成纤维细胞生长因子21 (FGF21)减少脂质积累通过过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)和CCAT-enhancer-binding蛋白(C / EBP)。窟的分泌主要负责FGF21能源反应发病存在的葡萄糖代谢脂肪组织(44]。
支持FGF21的角色,缺乏FGF21在chronic-binge酒精的摄入量增加了等离子体和eWAT FGF21表达式,并增加脂类分解是预防45]。矛盾的一项研究FGF21基因敲除小鼠表示减少血浆儿茶酚胺浓度和eWAT质量(43]。FGF21作为代谢调节剂的作用在酒精中毒,需要进一步调查。与脂类分解相比,能量储存的过程被称为脂肪生成,在酒精的影响分解脂肪的超越其脂肪生成的影响。
酒精改变脂肪生成的途径。慢性乙醇消费后,PPARγ窟了,这被认为是一位杰出的脂肪生成的兴奋剂(46- - - - - -48]。增殖作用的蛋白激酶(MAPK)通路调节PPARγ。因此,部分抑制MAPK有助于恢复PPAR的水平γ(49]。慢性饮酒的影响脂质代谢依赖的调节器体内和体外模型系统。最后,在活的有机体内管理标签甘油三酸酯为慢性乙醇喂养老鼠并没有发现任何显著性差异在甘油三酸酯的合成37),年初以来变化由饮酒的启动提供洞察脂肪代谢障碍引起的长期影响。
脂肪组织还包含内脏脂肪组织(增值税)也是影响酒精摄入量。在一个研究中,可能的机制在酒精诱导建议增加增值税和肥厚性脂肪细胞会导致缺氧导致factor-1A (HIF-1A)和GLUT1激活导致的脂肪细胞和分泌的炎症发病炎症如瘦素、肿瘤坏死因子-α,而il - 6对退化的预后至关重要(50,51]。
暴食或慢性饮酒影响整个身体。免疫调节反应的酒精影响抗菌防御和炎症反应导致疾病的预后。Immunometabolism脂肪组织和系统之间在削弱胰岛素吸收代谢中起着重要作用[49]。体内平衡机制的免疫细胞介导的代谢反应脂肪组织退化的不清楚。鼠模型中的另一项研究显示肠系膜淋巴漏,树突细胞和T注册perilymphatic脂肪组织,CD4 / CD8比值降低肠系膜淋巴结,并减少perilymphatic葡萄糖吸收的脂肪组织指示可能失调immunometabolism [52]。
它也证实乙醇消费增加活性氧(ROS)在中央机制,导致血管毒性(53- - - - - -55]。急性乙醇消费也与心血管事件(56]。NADPH氧化酶产生ROS在肌肉和血管内皮细胞57]。脉管系统,急性乙醇摄入激活NAD (P) H氧化酶这进一步导致海拔O2- - - - - -和lipoperoxidation55,58]。
血管成分如血管周围脂肪组织(PVAT)是一种重要的调制各种受体激动剂在血管的血管收缩59,60]。因此,PVAT函数作为旁分泌调制器分泌adipocyte-derived放松因素(ADRF),这还不完全的特征(61年]。通过ADRF PVAT调节血管收缩,也可以收缩血管周的神经刺激,包括活性氧和超氧化物阴离子(62年]。在急性乙醇暴露在老鼠的一项研究中,观察表明,PVAT防止血管功能障碍通过增加生产的H2O2(56]。这是一个可能的新增值税的沉积机理导致组织缺氧和炎症。
特定的免疫反应导致脂肪组织的功能障碍是不清楚。另一个可能的机制是toll样受体的作用4 (TLR4)在脂肪细胞的新陈代谢。由于肝细胞的脂质沉积,脂肪组织ALD发病机理的第二器官受影响。慢性酒精中毒的一些研究报道,PPARγ、CYP2E1出价,C1q潜在的炎症介质脂肪组织(63年- - - - - -65年]。同时,抗炎发病减少脂肪组织(66年]。这一现象会引发脂肪组织炎症状态导致脂肪组织和肝脏的代谢功能障碍(49]。先前的研究表明,在缺乏TLR - 4淘汰,TLR - 2和9参与炎症在脂肪组织49,67年]。TLR4表达在nonmyeloid细胞类型可以切换M1巨噬细胞表型。在髓细胞,树突状细胞积累不在当删除TLR4在酒精的存在。积累的中性粒细胞和CD8的损耗+t细胞不依赖于TLR4。这些结论有助于确定肾上腺白质退化症患者(脂肪组织炎症的作用68年]。
6。CYP2E1在脂肪组织中的作用和先天免疫在退化
乙醇是由CYP2E1代谢导致氧化和内质的压力,改变制程adipokine监管导致预后。4-Hydroxynonenal氧化应激的指标,确定在脂肪组织在慢性乙醇喂养(44,69年]。脂肪组织炎症的进展与乙醇的增加使相互诱导CYP2E1表达通过触发redox-sensitive转录因子导致ROS增加生产。此外,放大CYP2E1表达也会导致C1q-dependent补体系统的激活和促进细胞凋亡导致二级CYP2E1促进炎症反应(70年]。同时,水平的巨噬细胞移动抑制因子(MIF)和炎性细胞因子放大在酒精性肝硬化患者中,尽管MIF增加的确切机制是未知的71年- - - - - -73年]。中断adipokine释放脂肪组织,提高过滤的巨噬细胞在酒精的摄入量是众所周知的74年,75年]。这导致脂肪组织变更认证酒精代谢引起的氧化应激(7]。一项研究表明,在慢性酒精暴露,增加促炎细胞因子不仅修改脂肪组织的代谢,还放松adipokine监管(76年]。
7所示。对酒精诱导Adipokine监管
600多个发病从窟内分泌器官分泌,调节多种组织的新陈代谢(67年]。在发病数、瘦素和脂联素是主要的影响肝脏。
7.1。脂联素
这是一个adipokine,即。,anti-inflammatory with insulin sensitizing and adipogenic effects via alteration of AMPK pathway which affects glucose metabolism and fatty acid oxidation in tissues.
异位脂肪存储和脂质中心存储是通过脂联素。大多数动物调查长期饮酒显示循环下降脂联素(39,48,49,77年- - - - - -82年]。矛盾的一项研究表明,脂联素的降低慢性饮酒(> 50克/天)的脂联素水平没有相关性和饮酒83年]。脂联素反应的结果在啮齿类动物和人类饮酒表中列出1。结果差异/在啮齿动物中显示脂联素减少,而在人类的低剂量的酒精增加脂联素是种专一性反应。明确解释这样的反应尚未阐明。
潜在的机制降低脂联素的啮齿动物已确定。在一个在体外老鼠的研究中,增值税细胞暴露于酒精MAPK通路和PPARγ通路被激活导致脂联素分泌的减少(49]。同时,alcohol-treated动物有助于细胞的损伤应力和脂联素的降低。酒精喂养了四天导致upregulation CYP2E1和诱导的氧化应激,包括增加4-hydroxynonenol (4-HNE)积累和减少谷胱甘肽(GSH / GSSG)比(7,77年]。4周的另一个调查显示,摄入酒精砍mRNA在eWAT升高和降低脂联素(84年]。这种相关性的ER压力和切可能是由于饮酒导致的同型半胱氨酸水平的增加,下降的甲基化年代腺苷甲硫氨酸(SAM) /年代-adenosylhomocysteine (SAH)率和酶胱硫醚β合酶,这是重要的同型半胱氨酸在eWAT半胱氨酸的转换。
7.2。瘦素
摄入的食物,能量消耗、脂类分解脂肪生成,脂肪酸氧化的过程由瘦素。瘦素受体以来存在的身体,它有两个旁分泌和自分泌功能。脂质在肝脏沉积可以被激活β氧化脂肪酸的瘦素激素(85年]。循环瘦素与变更相关的脂肪量超过酒精的存在。有矛盾的报告慢性酒精吸收在啮齿动物模型;一些建议增加瘦素(84年,86年,87年]虽然瘦素下降也报道[88年,89年)和一项研究观察到没有变化(84年]。因此,考虑到冲突的结果,没有明确的模式或一致性。
在人类研究中,血清中瘦素浓度是不与饮酒有关90年- - - - - -95年];然而,很少有研究表明相反(96年,97年]。研究报道,脂肪量直接与血清中瘦素水平在酗酒者96年]。
增加了瘦素蛋白(75年),信使rna (97年- - - - - -99年)在脂肪组织慢性alcohol-fed老鼠和老鼠,酒精中毒患者在皮下脂肪组织,瘦素mRNA仍不受影响。结合上述研究结果,得出结论,政府后,血清中瘦素水平降低乙醇根据脂肪组织瘦素抑制进入体循环(One hundred.]。
7.3。抵抗素
脂联素可以抑制抵抗素,刺激脂解作用开始释放甘油和脂肪酸在血液循环101年),而在啮齿动物的慢性酒精增加血清抵抗素(102年]。也观察到类似的结果,酒精的缺席7天没有正常化抵抗素水平,而女性酗酒者几乎没有影响103年]。在脂肪组织中,抵抗素mRNA表达老鼠没有差别,而蛋白质含量增加酒精诱导的在4周(102年,104年]。抵抗素在增值税增加22周的高酒精喂养(5克/公斤/天),而较低的剂量(0.5和2.5 / g /公斤/天)没有改变抵抗素水平(99年]。然而,由于数据有限,可以得出结论:慢性酒精需要提高血清和脂肪组织抵抗素。
7.4。Chemerin和Visfatin
Chemerin adipokine不为人知,但它有着重要的旁分泌和自分泌功能在控制脂肪细胞的分化与脂肪形成105年]。研究慢性酒精模型的人类和老鼠,海拔chemerin水平观察血清和增值税(106年]。对于男人来说,chemerin水平与BMI呈正相关,身体脂肪水平,甘油三酸酯(106年]。
Visfatin与脂肪组织葡萄糖代谢有关。一项对老鼠的研究确定存在剂量依赖的相关性与酒精和血清中表达visfatin水平和增值税84年]。常规剂量的5克/公斤/天提高等离子visfatin所需浓度,而低剂量的2.5克/公斤/天鼠血清(没有修改visfatin水平107年),虽然相同的常数剂量下降了3天血浆肽水平(108年]。
积累的证据支持一种慢性酒精影响发病最重要,即。瘦素和脂联素。相反,这些影响并不连贯而比较啮齿动物和人类。酒精刺激修改adipokine响应在不同模型中提出了表1。
一个可能的治疗策略修改gut-adipose tissue-liver轴的摄入益生菌和synbiotic导致恢复肠道微生物群在图表示2。
8。结论
长期饮酒会导致肠道失调在啮齿动物和人类的研究。改变肠道屏障功能,肠道泄漏,引发促炎细胞因子和致病性微生物产品导致内毒素导致肝损伤以及脂肪组织功能障碍。脂肪细胞的代谢变化导致受损的脂解作用,葡萄糖代谢,TLR4激活,adipokine分泌导致炎性环境。这些瀑布的发病不是独有的脂肪组织,因为它会影响肝脂肪变性以及其他组织的整个身体。到目前为止,研究意味着可以减少或避免制程改善预后脂肪组织和肠道的功能。虽然取得了长足发展理解的脂肪组织代谢酒精的存在,准确的基本分子机制连接脂肪组织损伤和肝脏疾病的发展在酒精摄入需要阐明。在ALD发病起着至关重要的作用,药物针对adipokine和肠道途径需要建立和测试对预防和改善制程。治疗神经支配如益生菌、益生元、synbiotics或多酚可能减轻肠道菌群组成和更好地理解肠道菌群的内稳态可能有助于防止退化的预后。
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