COVID-19 toll样受体4 (TLR4): SARS-CoV-2绑定并激活TLR4可能增加ACE2表达,促进条目和导致Hyperinflammation

文摘

原因的死亡率COVID-19包括呼吸衰竭、心力衰竭、败血症/ multiorgan失败。TLR4是一个先天免疫细胞表面的受体,其为病原体识别的分子模式(pamp)包括病毒蛋白和触发生产的I型干扰素和促炎细胞因子来对抗感染。这是表达对免疫细胞和tissue-resident细胞。SARS-CoV-2 ACE2,报道进入受体,只是出现在~ 1 - 2%的细胞在肺部或肺低表达,提出了最近,飙升的蛋白质与TLR4最强的蛋白质相互作用。在这里,我们审查和连接证据SARS-CoV-1 TLR4和SARS-CoV-2有直接和间接绑定,连同其他病毒的先例,结合时阐明COVID-19病理生理的难题。我们提出一个模型的SARS-CoV-2飙升糖蛋白结合TLR4和激活TLR4信号增加细胞表面表达ACE2促进条目。SARS-CoV-2也破坏了II型肺泡细胞分泌肺表面活性剂,通常降低空气/组织表面张力和块TLR4在肺部从而促进ARDS和炎症。此外,SARS-CoV-2-induced心肌炎和多器官损伤可能是由于TLR4激活,异常的TLR4信号,hyperinflammation COVID-19病人。因此,TLR4大大有助于SARS-CoV-2的发病机理,及其overactivation造成长期或过度的先天免疫反应。TLR4在COVID-19似乎是一个有前途的治疗目标,和TLR4拮抗剂以来曾在脓毒症和其他抗病毒上下文进行测试,我们建议的临床试验测试TLR4 COVID-19拮抗剂治疗严重。 Also, ongoing clinical trials of pulmonary surfactants in COVID-19 hold promise since they also block TLR4.

1。介绍

SARS-CoV-2病毒导致了2020年全球大流行,数以百万计的人感染和导致全球健康危机1]。COVID-19 SARS-CoV-2引起的疾病,不仅会导致严重的肺部炎症、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的脆弱的人,但也会引起多个器官受伤包括心脏损害和肾脏损伤,可以导致死亡2,3]。在严重的情况下,受感染的病人可以表现出一个“细胞因子风暴”或hyperinflammation促炎细胞因子过度生产的形式,通常与消极的结果(4]。全球已经有严重的健康后果,与高死亡率和发病率。这种疾病仍然是一个谜,和许多在其病理问题仍然没有答案。2002年,世界见证了中国SARS的爆发造成的SARS-CoV-1(也称为冠状,这是系统和基因相似的小说SARS-CoV-2 [5]。受感染的病人显示类似肺炎的症状与扩散肺泡损伤,从而导致ARDS [5]。发现研究SARS-CoV-1和其他病毒感染人类可以提供线索SARS-CoV-2的病理生理学。

像SARS-CoV-1,这部小说SARS-Cov-2病毒包含一个单链RNA的~ 30个碱基,这对多个编码结构和非结构蛋白,包围一个外层信封(5]。基因组被报道80%以上相同的前SARS-CoV-1 [5,6]。结构蛋白包括峰值(S)蛋白,膜蛋白(M),信封(E)蛋白和核衣壳蛋白(N) (5,7]。SARS-CoV-2和SARS-CoV-1使用血管紧张素转换酶2 (ACE2)作为人类进入受体,通过绑定的外表面峰值年代蛋白(8,9]。SARS-CoV-2 S蛋白也会被人类细胞蛋白酶(跨膜蛋白酶、serine2 (TMPRSS2)) (8]。细胞ACE2表达,如II型肺泡细胞在肺部,容易感染SARS-CoV-2 (10,11]。

成功地对抗病毒感染,身体依赖于先天和适应性免疫系统。先天免疫系统的第一道防线,负责识别病毒的某些结构守恒的组件:山早期干扰素的生产以及促炎细胞因子和趋化因子。这些干扰素抗病毒分子提醒邻近细胞病毒的存在和抑制病毒复制的效率(12]。干扰素等细胞因子招募免疫细胞(如自然杀伤细胞、中性粒细胞和单核细胞)对随后的细胞的细胞毒性和适应性免疫反应。专业B和T淋巴细胞是适应性免疫系统的一部分,旨在生产特定的病毒中和抗体和发展持久的记忆(12]。然而,由于中和抗体SARS-CoV-2已被证明在一段时间内下降的只有3个月postinfection在人类13),需要采用并行处理策略,包括先天免疫系统,除了抗病毒药物。

TLR4是一个了不起的模式识别受体(PRR)属于先天免疫系统。它识别多个其分子模式(pamp)从细菌、病毒和其他病原体14]。此外,它承认某些有关分子模式(抑制)如高机动组框1 (HMGB1)和热休克蛋白(休克)释放死亡或裂解细胞在宿主组织损伤或病毒感染(12,15]。TLR4不仅表达在细胞表面免疫细胞如巨噬细胞和树突细胞,它扮演了一个角色在急性炎症的规定,但也在一些tissue-resident细胞数量、细胞防御的感染和/或控制自己的纤维化的表型在组织损伤的情况下(例如,16- - - - - -19])。典型的PAMP时TLR4受体激动剂是革兰氏阴性细菌脂多糖(20.]。在一个简单的视图中,激活TLR4的致病性组件导致促炎细胞因子通过规范化的生产途径和/或生产的I型干扰素和抗炎细胞因子通过另一种途径。还有其他的通常,比如TLR3固定在细胞内的核内体和识别双链RNA(极)图案从入侵的病原体,侵入细胞后(21]。相比之下,TLR4在细胞表面存在(主站)承认病毒蛋白进入细胞之前,也在核内体替代触发信号通路(22]。TLR4是重要的启动炎症反应,其过度刺激可以导致hyperinflammation不利。失调的TLR4信号已被证明在启动和/或进程中发挥作用的各种疾病,如ischaemia-reperfusion损伤、动脉粥样硬化、高血压、癌症和神经和神经退行性疾病(见[23- - - - - -28])。此外,TLR4是同样重要的诱导宿主的免疫反应对传染病如细菌、真菌和病毒感染、疟疾(29日]。

在这里,我们审查,从一些研究联系在一起的证据,发现一起,他们阐明复杂的“拼图”COVID-19病理生理学有关病毒,症状,炎症信号。例如,(1)证据表明TLR4最强的飙升糖蛋白的蛋白质间交互作用SARS-CoV-2相比其他通常30.),以及(2)证据表明SARS-COV-2强烈诱导干扰素刺激基因(研究小组)表达在呼吸道的immunopathogenic上下文(31日];(3)证据,研究小组激活导致ACE2表达增加(32)和(4)证据表明肺表面活性剂在肺防止病毒感染通过阻断TLR4 [33)建议一个可能的机制,病毒可能绑定并激活TLR4的表达增加ACE2促进病毒的条目。这是支持的事实,isg下游TLR4-interferon信号,从而将这些现象。

此外,研究集中在发现SARS-CoV-2肺部感染II型肺泡细胞仅仅因为他们ACE2表达。然而,由于这些特殊的II型肺泡细胞的产生肺表面活性剂(34),这意味着感染患者会减少肺表面活性剂导致肺泡破裂和呼吸困难。肺表面活性剂降低表面张力在肺部的空气/液体界面组织,使肺扩张(合规)、气体交换和肺泡稳定(35,36]。他们也对抗或阻止TLR4受体肺细胞(37,38]。首先,这可以解释一些呼吸道症状,ARDS,为什么呼吸器可能不是完全有效COVID-19患者;即。,it resembles neonatal respiratory distress syndrome (NRDS) in new-born babies, who are born prematurely with low levels of pulmonary surfactants. Secondly, it also means that TLR4 on the lung cells is being exposed for the virus to bind to, due to reduced pulmonary surfactants. Hence, a possible model for the interaction of SARS-CoV-2 and TLR4 is outlined in Section11和图形抽象(图1)SARS-CoV-2可能激活TLR4在心脏和肺造成异常的TLR4信号有利于促炎MyD88-dependent(规范)途径而不是替代TRIF / TRAM-dependent抗炎和干扰素通路。因此,这可能会导致急性肺损伤、心肌炎、心脏并发症,以及其他严重炎症并发症如hyperinflammation观察COVID-19严重疾病患者。从治疗的角度来看,有趣的最新发展包括使用肺表面活性剂由气管插管治疗COVID-19,这是最近的一些临床试验的重点。我们还简要回顾TLR4拮抗剂的提议使用抗病毒治疗,包括Eritoran Resatorvid (cli - 095 / TAK242),甘草甜素,以及另一个化合物,nifuroxazide, TLR4信号中断。本文突出了TLR4在SARS-CoV-2条目的潜在作用机制和随后的严重炎症并发症与关注损伤肺和心脏,因为它们是COVID-19死亡率的主要原因。

2。COVID-19从肺和心脏并发症和死亡率

COVID-19引起急性肺损伤(ALI)和ARDS,导致肺衰竭和随后的死亡(5]。张等人报道了82起死亡病例的临床特点COVID-19从武汉当地医院记录(39]。他们发现,呼吸衰竭占69.5%的死亡的主要原因,其次是脓毒症/ multiorgan失败为28.0%,心脏衰竭为14.6%,在6.1%的出血,肾功能衰竭为3.7%。另一项研究来自武汉的阮等人分析了68人的死亡,发现53%的患者死于呼吸衰竭,33%死于呼吸衰竭心肌损伤/心脏衰竭,7%死于心肌损伤/心力衰竭,而剩下的7%死于不明原因(40]。此外,至关重要的是要注意,张等人发现呼吸和心脏损害100%和89%的病人,分别紧随其后出血(80.5%),肝(78.0%),肾损害(31.7%)(39]。因此,我们应当重点综述损伤肺部和心脏和TLR4的关系,因为他们占大部分的死亡。

肺,SARS-CoV-2感染和破坏II型肺泡细胞,造成严重损伤肺泡,破坏肺肺泡的架构,和透明膜的形成,从而损害肺功能和气体交换(41]。这导致呼吸困难和呼吸衰竭,严重的肺部炎症进一步升级。对心脏,审议Akhmerov et al .,心脏SARS-CoV-2伤可以出现在(1)的形式海拔心脏损伤的生物标志物(心肌肌钙蛋白和脑型利钠肽),(2)心律失常,(3)心肌梗死/急性冠脉综合征(ACS),和(4)心力衰竭(42]。他们还报道,心脏损伤可以通过直接或间接的机制。结果直接机制涉及病毒渗透到心肌组织,即。,直接感染,导致心肌细胞死亡和炎症。间接机制是次要的呼吸衰竭和血氧不足导致心脏压力和hypoxia-related肌细胞损伤。心脏炎症由于严重的系统性hyperinflammation还包括根据间接机制(42),但值得三分之一机制本身,因为它可能包括败血症,TLR4激活,和/或细胞因子风暴(也称为“免疫介导的细胞因子释放综合征”)(43]。大约两个半月后COVID-19诊断,进行心肌炎症已经找到约60%的患者被发现,独立于先前存在的条件(44]。因此,这个涉及炎症如TLR4受体的参与。

3所示。报告条目SARS-CoV-2直接感染肺部和心脏的机制

前SARS-CoV-1,血管紧张素转换酶2 (ACE2)提供的主入口网站病毒进入人类宿主,在肺肺泡细胞高表达(45]。其他研究也报道称肺细胞包括II型pneumocytes (ACE2表达)和气道上皮的纤毛细胞的主要目标是SARS-CoV-1和IAV肺部感染(46,47]。最近,邹等人进行了singe-cell RNA-seq数据分析和显示的平均比例ACE2-positive肺泡II型细胞从八个人大约是1%,这是作者定义为满足的潜在高危病毒感染(10]。呼吸道上皮细胞从呼吸道样本包含大约2%的ACE2积极,这被认为是高风险的。因此,看来肺泡II型细胞和呼吸道上皮细胞表现出ACE2表达,这些都是什么SARS-CoV-2主要在肺部感染。福等人还显示,人类肺部ACE2表达很低,相比其他器官如心脏、肾脏、和小肠48]。呼吸道症状更严重的一个潜在的心血管疾病(CVD)的患者,这可能是由于增加的ACE2表达这些患者与健康人相比,特别是如果他们服用ACE抑制剂或老城抑制剂药物(2,49,50]。然而,这一观点受到了挑战(见下文)。

对心脏、评论提出了直接病毒输入通过峰值蛋白质相互作用的具体ACE2心肌细胞受体,从而在宿主细胞毒性43,51),虽然评论认为这是一个“潜在机制”的有限的数据,鉴于ACE2“高度表达的心脏和肺”(49,52]。scRNA-seq数据显示超过7.5%的心肌细胞阳性ACE2表达把心脏风险的存在病毒血症(10]。ACE2表达被发现在多个细胞:心肌细胞和壁画细胞,特别是周可能作为最初的目标细胞,导致内皮细胞和微血管功能障碍(53,54]。ACE2也表示,但在较低的水平,在成纤维细胞、内皮细胞和白细胞(53]。因此,鉴于ACE2表达在低得多的水平比心脏和肺部,因为一项研究涉及58例发现血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素ⅱ受体阻滞剂没有显著影响的结果和预后COVID-19高血压患者(55),这引发了质疑的证据之间的相关性ACE2 SARS-CoV-2水平和传染性。

4所示。心血管并发症、ACE2, TLR4

大多数的病人死于COVID-19心脏并发症(76.8%),包括高血压(56.1%)、冠心病(20.7%),其次是糖尿病(18.3%),脑血管疾病(12.2%),和癌症(7.3%)(39]。阮等人也发现患者心血管疾病死亡风险显著时感染SARS-CoV-2 [40]。因此,似乎有一个实际的潜在心血管疾病死亡的主要危险因素,不仅仅由于ACE2的组织表达,尽管ACE2 upregulation与心力衰竭或缺血性心肌病(见[52)和引用其中),和ACE2高程发生在心脏疾病患者的心肌细胞与健康对照组相比(53]。许多这样的病人可能不一定是服用血管紧张素转换酶抑制剂;即。,they would probably have upregulation of other receptors in the heart due to their underlying CVD. In fact, in another study, the use of ACE inhibitors/angiotensin II receptor antagonists had no significant effect on the morbidity or mortality of COVID-19 [56]。此外,田等人发现,在受体结合域存在差别(RBD)的峰值蛋白质之间SARS-CoV-1和SARS-CoV-257),这意味着其他受体(s)可能有牵连。此外,ACE2表达更多的心肌的肺部,当COVID-19主要或最初影响肺部,引发了猜测可能的不同的输入机制。

这就提出了一个问题,它只ACE2的突起蛋白SARS-CoV-2结合或有另一个受体,如TLR4是促进心脏肥大,心肌炎症和纤维化(58- - - - - -60]?此外,激活血小板的TLR4无论是pamp(病毒血症和有限合伙人)或抑制诱发凝血和炎症状态(61年),它提供了一个潜在的解释血栓事件(比如MI)观察COVID-19患者。计算,峰值蛋白质结合更强比ACE2 TLR4 [30.),如果有继发性细菌感染COVID-19(占10%的ICU患者在一项研究(2]),TLR4也会被革兰氏阴性细菌LPS激活。事实上,TLR4在梗塞的调节和noninfarcted后心肌缺血/再灌注损伤和心脏衰竭(62年,63年]。即使病毒感染心肌细胞通过ACE2,随后的免疫介导心肌损伤和炎症有可能通过TLR4介导由于抑制心肌细胞的细胞溶解释放。以下部分结合一些证据说明,它可以扮演一个重要角色在COVID-19病理生理学。

5。TLR4表达在肺部和心脏

TLR4表达主要在免疫系统的细胞,包括巨噬细胞、树突细胞和单核细胞(64年]。这些可以在肺或心脏组织居民或感染后迁徙或细胞死亡。在肺部,TLR4也表示在肺泡细胞基底水平低,包括I型和II型细胞,和支气管上皮细胞,但有趣的是,TLR4表达和敏化作用(LPS)增加炎症的侮辱,渗透或coculturing与巨噬细胞或病毒感染RSV等(19,65年- - - - - -68年]。它也表达了对肺泡巨噬细胞和肺成纤维细胞(69年,70年]。激活TLR4在肺部导致强烈的炎症反应与nod样受体蛋白3 (NLRP3) inflammasome激活和分泌的促炎细胞因子,包括TNF -α,il - 1β和地震。TLR4信号被确认为急性肺损伤的一个关键途径(67年,71年- - - - - -73年]。抑制的NLRP3 inflammasome TLR4信号通路下游的变弱LPS-induced急性肺损伤(74年,75年]。TLR4也可以导致肺纤维化(76年]。

在心脏、心肌细胞TLR4表达,心脏成纤维细胞,巨噬细胞和心脏77年- - - - - -79年]。事实上,TLR4表达最丰富的TLR的心,其次是TLR2和TLR3 [80年]。TLR4扮演着一个重要的角色在心肌功能的规定,成纤维细胞活化,急性炎症免疫细胞。由有限合伙人在心肌细胞TLR4激活导致后续减少心肌收缩性(77年,81年,文学的主流观点是,TLR4激活巨噬细胞在心脏结构成纤维细胞和心脏导致profibrotic和促炎反应,分别为(78年,82年]。此外,有限合伙人通过TLR4激活导致脓毒性心肌病(83年sepsis-whether以来),相关的病毒或COVID-19 bacterial-is涉及严重的病例。

6。TLR4信号

TLR4是一个跨膜蛋白的马蹄形细胞外域包含许多富亮氨酸重复(84年,85年]。主要存在于细胞表面膜,而其胞质尾包含一个细胞内的人数/ interleukin-1受体(行动)域84年,85年]。如前所述,TLR4的激活是典型的配体,有限合伙人。也被抑制激活释放溶解性或坏死的细胞,如HMGB1和热休克或调节在网站的组织损伤和慢性炎症如或者拼接fibronectin-extra域(Fn-EDA)和其他ECM-derived抑制包括低分子量透明质酸(LMWHA)和硫酸化蛋白聚糖(15,17,23,86年]。这些抑制驱动fibroinflammatory基因的表达在伤口愈合的网站,往往导致不适应的改造和纤维化87年]。更贴切地,TLR4是激活病毒pamp发起一个先天免疫和炎症反应。TLR4使用一个辅助蛋白质MD2呼吁有限合伙人和病毒蛋白的识别;MD2最初结合TLR4在细胞所必需的,也是正确的贩卖TLR4细胞表面(85年]。coreceptor、CD14在有限合伙人中也扮演了重要的角色TLR4和内吞作用[85年,88年]。

规范化的TLR4信号通路激活的转录因子NF -的高潮κB,导致促炎细胞因子和趋化因子的表达,尤其是TNF -α,il - 1β,il - 6 (89年,90年]。配体与受体结合TLR4诱发的二聚作用,其次是微分协会的行动领域MyD88(骨髓分化因子88)适配器蛋白质;因此,这一规范的途径也称为MyD88-dependent通路(图2)[85年,89年]。MyD88反过来新兵和激活蛋白激酶il - 1 receptor-associated激酶IRAK4和IRAK1,后跟一个级联顺序激活涉及蛋白质如TRAF6 TAK1, TAB2(见图2)[85年,89年]。最终,激活TAK1导致我的激活κB激酶(IKK)磷酸化和降解抑制分子κb这使二聚和核易位p65和NF - p50子单元κB允许它诱导的转录促炎细胞因子和其他炎症介质(84年,85年,89年]。TAK1也可以激活ERK1/2增殖蛋白激酶(MAPK)、物、和p38,这使磷酸化和heterodimeric转录因子的激活AP-1(即。首席财务官,cJun和ATF2) (85年,89年]。AP-1调节一些过程涉及细胞增殖、生存、分化、凋亡以及促炎细胞因子的表达(89年,91年]。

然而,TLR4信号也可以导致另一个,不在经典里的通路,是MyD88独立(89年,92年]。这包括TLR4招聘适配器TRIF有轨电车和总结I型干扰素的生产(84年,90年]。TRIF和有轨电车与TRAFs导致激酶TBK1和IKK的招聘ε(84年,90年]。这些调节转录因子的磷酸化干扰素调节因子3 (IRF3), I型干扰素生产(90年]。目前的看法是,这个途径可能发生当受体存在细胞在核内体22,88年,93年]。两个通道之间的一个“相声”机制是TRIF与receptor-interacting蛋白1 (RIP1)直接负责NF -的激活κB和干扰素-β和凋亡64年,89年]。因此,这个途径不仅可能导致较弱和NF -后激活κB规范激活免疫细胞相比,但也主要是IRF3激活(84年,90年]。这个替代信号通路被认为授予部分抗炎反应,尤其是在I型干扰素的生产结果。I型干扰素(IFN -α和β)是抗病毒细胞因子,提供第一线的防御病毒感染,提醒其他细胞的病毒感染和减少细胞内蛋白质合成(94年]。然而,干扰素,β(IFN -β),是由成纤维细胞产生的免疫调节和anti-proliferative会使促炎细胞因子的表达和MHC II级分子抗原呈递细胞,而移植抗炎细胞因子的表达,如il - 10 (95年,96年]。除了干扰素-β,转录因子IRF3本身也可以激活转录的il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra)和抗炎il - 10在小神经胶质细胞中,除了其他炎性趋化因子、如CCL5 [97年]。

干扰素也诱导干扰素刺激基因的表达(isg),它起到抗病毒作用[94年]。I型干扰素分泌干扰素α-β受体结合(IFNARs)广泛表达在细胞膜上,激活Jak / Stat (Janus-kinase和信号传感器和转录激活)信号通路,导致各种各样的isg的转录98年]。研究小组的产品然后阻止病毒复制的复制周期不同阶段(98年]。值得注意的是,IRF3甚至可以直接刺激一些isg;绕过干扰素(99年]。

然而,ACE2最近被发现是一个研究小组在气道上皮细胞32]。这是有道理的,因为ACE2在肺部和抗炎和一般防护事实上抑制LPS-TLR4炎症通路LPS-induced阿里在老鼠101年,102年]。这也可以视为一种负面的反馈机制来调节TLR4信号。注意,在心脏,ACE2护心;血管紧张素ⅱ转化为血管紧张素-(1 - 7),抗炎和血管扩张性属性(50,103年,104年]。

在结构成纤维细胞TLR4激活也会导致myofibroblast表型的诱导分泌胶原蛋白和其他profibrotic介质(87年,105年]。LPS-TLR4信号也可以激活NLRP3 inflammasome在肺部和心脏,导致il - 1的分泌β和地震和炎症75年,106年- - - - - -108年]。

第三个TLR4信号通路也会发生。磷酸葡聚糖,TLR4配体,导致酪氨酸磷酸化和离解MyD88 TLR4胞内域的,相反,其约束力PI3K (89年]。PI3K将使磷酸化Akt(也称为蛋白激酶B),抑制心脏肌细胞凋亡和促进生存(109年]。

7所示。病毒结合TLR4

呼吸道合胞病毒(RSV)融合蛋白F,埃博拉病毒糖蛋白(EBOV),登革热病毒非结构蛋白1 (DENV-NS1),水泡性口炎病毒糖蛋白水疱性口炎病毒(G),小鼠乳癌病毒的包膜蛋白(MMTV)所有绑定TLR4(见[23,84年,110年)和引用)。这些蛋白质引起TLR4激活,在急性病毒性感染引起炎症反应。这些蛋白质之间的共同点是,他们都是膜相关糖蛋白暴露表面的病毒颗粒。他们所有人,除了DENV-NS1,调解融合通过疏水与宿主细胞膜融合肽(蛋白质,促进了绑定的一部分)或受体结合域(RBD) MMTV含有疏水性苯丙氨酸残基(110年,111年]。他们也似乎激活TLR4通过MD2绑定,如有限合伙人(有限合伙人是疏水性)([110年)和引用)。这些听起来像特性完全匹配的飙升SARS-CoV-2糖蛋白,在病毒表面和中介通过ACE2与宿主细胞膜融合。

甲型流感病毒(IAV),相关机制TLR4绑定/信号似乎不同,通过宿主感染细胞释放的抑制介导的。检测到主机抑制HMGB1及氧化磷脂在患者的肺部严重IAV [71年,110年,112年]。

8。证据SARS-CoV-1和SARS-CoV-2蛋白质绑定TLR4或导致TLR4通过DAMP-Related激活机制

8.1。病毒蛋白的直接绑定的证据

绑定的峰值蛋白质TLR4可能参与SARS-CoV-2进入人类细胞和/或启动的细胞因子风暴会影响多个器官,严重并发症,发生在COVID-19的严重阶段。Choudhury,穆克吉进行在网上研究和发现的糖蛋白SARS-COV-2 TLR4最强的蛋白质相互作用,相比其他通常30.]。分子对接研究表明,有各自的结合能-120.2(负面的能量越多,更好的配体)与TLR4的细胞外的领域,通过氢键和疏水相互作用30.]。这项研究发表有效,因为他们发现的受体糖蛋白也强烈结合已知ACE2条目从人类和蝙蝠的起源(分别为-29.2和-44.4结合能)和系统类似于蝙蝠冠状病毒。事实上,我们推断出飙升glycoprotein-TLR4交互比飙升glycoprotein-ACE2互动,这是一个关键的发现,必须利用。这表明TLR4在细胞表面更容易参与识别分子从SARS-CoV-2触发炎症反应模式,相比其他通常。TLR4可能也会参与促进病毒细胞进入其他器官,如皮肤SARS-CoV-2造成并发症在一些病人和ACE2表达相对较低(48];TLR4也表达在皮肤成纤维细胞105年]。这增加了证据的可能性TLR4可能使用的病毒进入细胞,尤其是TLR4不需要TMPRSS2。

SARS-CoV-1,直接识别(或绑定)有证据表明TLR4的病毒蛋白。TLR4 - / -小鼠更容易比野生型老鼠SARS-CoV-1较高的病毒滴度(113年),这意味着有障碍由于缺乏TLR4的先天免疫反应,因此难以对抗病毒。这提供了证据表明TLR4是重要的认识或感知某种病毒PAMP时SARS-CoV-1发起一个保护性的抗病毒反应,不管病毒滴度的研究。SARS-CoV-1仅仅是相似的,不相同,SARS-CoV-2,这意味着他们的毒性差异和病理机制。事实上,野生型老鼠扫清了白天7 postinfection SARS-CoV-1病毒。然而,TLR4 - / -小鼠只经历了短暂的减肥没有感染和死亡率也清除病毒的第七天postinfection(尽管病毒滴度高于野生型老鼠在天2和4 postinfection) (113年),好的影响在TLR4拮抗剂SARS-CoV-2感染。拮抗剂会允许一些受体激活药动学特征,即。,不同于总消融。

Enayatkhani等人也用计算机研究和评估设计一种新的候选疫苗COVID-19 [114年]。从3抗原蛋白疫苗包含epitope-rich域旨在引起体液和细胞介导的免疫反应:核衣壳,ORF3a(3开放阅读框),和膜蛋白;它被称为“笔名”疫苗。通过分子对接研究,最好的疫苗被发现的三维预测模型结合TLR4(先天免疫系统受体)和抗原11:01(免疫系统细胞受体)——模型稳定在刺激期间(114年]。虽然这设计,和多个氨基酸3抗原表位的笔名蛋白质导致TLR4的绑定,这表明组件SARS-COV-2绑定好TLR4和引发了进一步的问题。最近,其他几个在网上研究设计multiepitope疫苗使用SARS-CoV-2糖蛋白结构/子单元,他们发现TLR4绑定使用的分子对接研究(见[115年- - - - - -119年])。

王旭和刘刚的早期研究表明,膜SARS-CoV-1函数作为小说的M蛋白胞质其分子模式(PAMP时)促进干扰素-β通过toll样受体相关TRAF3-independent感应机制(120年]。这是有趣的,因为TRAF3是TLR-mediated的一部分(特别是TLR4和TLR3)替代(endosomal)通路,负责生产干扰素(120年]。这可以外推到SARS-CoV-2,细胞,其M蛋白可能诱导TLR4-dependent TRAF3-independent干扰素-β生产。

8.2。间接证据从下游信号机制和TLR4的表达

有证据表明从在活的有机体内SARS-CoV-1感染的研究一个特定的配体激活两种TLR4信号通路下游:规范化MyD88-dependent途径和替代TRIF / TRAM-dependent途径。这是有道理的,因为为了挂载细胞的先天免疫反应对病毒的宿主细胞需要:NF -κB触发促炎细胞因子和趋化因子的转录IRF3表达反过来,抗病毒和抗炎干扰素诱导isg的转录。

MyD88 - / -小鼠感染SARS-CoV-1被证明有更高的死亡率,减肥和高病毒载量与控制。因此,需要MyD88 SARS-CoV-1免受致命的感染,特别是多个通常主要适配器蛋白质,不仅TLR4 [121年]。此外,电车- / -小鼠更容易SARS-CoV-1感染,但经验只有短暂的减肥没有感染死亡率在回应[113年]。然而,TRIF - / -小鼠高容易感染SARS-CoV-1,显示体重增加,死亡率,降低肺功能,增加肺部病理学,和更高的病毒滴度控制同行相比(113年]。这是由于TRIF TLR4的适配器和TLR3 [12]。因此,Totura等人说明MyD88-independent, TRIF / TRAM-dependent信号是必要的对抗病毒感染(113年]。

整体,MyD88-negative TRIF-negative小鼠死亡率相似,减肥,和病毒载量,这表明两种信号通路之间的平衡是需要适当的先天免疫反应(113年,121年]。我们可以自信地推断上面发现部分8。1和8。2从SARS-CoV-1 SARS-CoV-2;因此,我们建议SARS-CoV-2会直接激活TLR4可能通过其峰值蛋白质绑定TLR4(和/或MD2)。

在COVID-19患者中,孙等人最近报道,TLR4的表达本身及其下游信号介质明显调节外周血单核细胞,与健康对照组相比(122年]。炎性分子发现调节包括CD14、MyD88, Mal(也称为TIRAP), TRAF6, IRAK1, TICAM(也称为TRIF)。这些发现加强的建议增加TLR4表达之间的相关性及其激活的组件SARS-CoV-2病毒,类似于发生在细菌败血症。事实上,细菌有限合伙人是已知的导致重大upregulation TLR4的表达,例如在RAW264.7巨噬细胞,以及深度贴图HMGB1 [123年]。此外,Kogan等人报告TLR4表达增加患者的心肌COVID-19通过免疫组织化学(124年]。再次,这非常类似于发生在细菌败血症,作为TLR4表达显著升高的心肌与LPS刺激后(75年,125年]。

8.3。DAMP-Mediated TLR4激活

另一种可能性是一个次要机制涉及有关分子模式(抑制)释放细胞溶解或死亡的细胞由于COVID-19,激活TLR4在肺部和心脏导致炎症和纤维化。主机中被发现含有抑制患者的肺部SARS-CoV-1和可能在急性肺损伤中发挥核心作用[71年]。安德森等人的评论表明,HMGB1释放分泌潮湿或通过激活免疫细胞可以激活的受体TLR4和晚期糖化终产物(愤怒)产生促炎细胞因子(126年]。具体来说,HMGB1刺激TLR4的二硫化物形式,而细胞外HMGB1可以形成配合物与DNA, RNA,其他潮湿或PAMP时分子;配合物是内源性通过愤怒和运输到endolysosomal系统。核内体本身可能TLR4受体。HMGB1在高水平(由于坏死)会扰乱endolysosomal系统,导致有害inflammasome激活,导致过度的炎症和肺损伤(见[126年)和引用)。有趣的是,愤怒是持续在高水平表达的肺,而安德森等人指杨等人写的一篇论文显示腹膜巨噬细胞TLR4 KO小鼠隔绝,但表达愤怒,几乎没有产生促炎细胞因子在HMGB1刺激127年]。这表明HMGB1的重要性/愤怒/ TLR4轴在介导炎症(126年]。最近有趣的是,这也表明alarmin S100A9,潮湿和TLR4配体,是一种可靠的生物标志物在严重/病危COVID-19患者(122年]。

9。病毒激活TLR4的可能的互惠互利

首先,问题是否TLR4激活期间对身体是有益的或有害的急性病毒感染。答案可能是两个。身体有必要启动保护先天免疫和炎症反应对致病性病毒/病毒成分。TLR4信号是至关重要的抗病毒细胞因子分泌的干扰素-β,这也减少了(心脏)炎症并帮助控制病毒感染(128年]。然而,如果TLR4过度激活时由于过度刺激是否由病毒蛋白或细胞溶解细胞释放的抑制,那么它可能导致严重的炎症的后果甚至死亡(例如,由于细胞激素风暴)(110年]。如果TLR4被删除,也可以导致严重疾病和死亡的结果,由于无法免疫反应。读者被称为图1 (b)在Olejnik et al。110年),总结这些TLR4和病毒之间的联系/潮湿的激活。其次,为什么SARS-COV-2(或其他病毒)绑定到TLR4如果启动干扰素对病毒?幸运的是,人类的TLR4旨在识别病毒的病原体。病毒,可能有多种原因,如下:

9.1。SARS-CoV-2使用TLR4可能进入细胞和/或增加ACE2的表达

的非凡的高亲和力的S糖蛋白SARS-COV-2 TLR4胞外的领域由biocomputational分析,病毒可以通过TLR4信号增加ACE2的表达式(或另一个受体)通过它进入相同的或邻近的细胞。卡梅伦等人发现干扰素α和干扰素γ和强大的干扰素刺激基因(研究小组)表达小说签名在疾病的早期阶段从SARS-CoV-1129年]。同时,干扰素,α干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α与高病毒载量和被发现严重COVID-19疾病患者(130年]。周等人发现,isg COVID-19病人中高度表达,以至于它展品致病潜力(31日]。支气管肺泡灌洗(BAL)流体从SARS-CoV-2-positive免疫病理研究小组病人被发现有一个健壮的表情,从社区获得性肺炎患者相比(其他病毒和细菌引起的)和健康对照组。然而,似乎取样时间点和进入重症监护室变量在COVID-19病人出现症状后4至15天左右。因此,它可能很难确定与疾病严重程度相关性特别的研究,尽管Broggi等人也报道,BAL的严重COVID-19疾病患者出现高表达的I型和III型干扰素(131年]。齐格勒等人表明,ACE2是一种人类研究小组在体外用人类呼吸道上皮细胞和扩展在活的有机体内病毒感染的流感A和B (32]。这是合理的因为ACE2是抗炎,TLR4替代interferon-ISG途径表达抗炎细胞因子。因此,SARS-CoV-2可能受益于TLR4激活增加ACE2表达为了进入细胞。事实上,一个类似的机制是受雇于柯萨奇病毒B3通过MyD88 TLR4信号通路导致增加Coxsackie-adenovirus受体(汽车)表达负责病毒内在化,从而增加了病毒进入,在心肌细胞增殖(132年,133年]。事实上,病毒浓度的柯萨奇病毒B组血清型3 (CVB3)心MyD88-negative明显减少小鼠(134年),这意味着有更少的CVB进入心肌细胞。也是直接受雇于MMTV即病毒结合受体TLR4在树突细胞移植其条目CD71这些细胞在体外和在活的有机体内(135年]。此外,通过绑定TLR4和激活替代TRIF /电车途径,病毒甚至可能利用受体本身的运动来获得进入细胞,自TLR4成为内化成核内体替代途径(见[22]);即。,TLR4 may be involved in receptor-mediated endocytosis of SARS-COV-2. Finally, another possibility could be the structural membrane M protein binding to TLR4.

9.2。SARS-CoV-2病毒也会改变平衡朝着MyD88-Dependent信号而不是TRIF / TRAM-Dependent抗病毒和抗炎干扰素,从而引起心肌炎和肺损伤

SARS-CoV-2病毒可能导致异常的下游细胞TLR4信号导致心脏损伤(病毒性心肌炎)和肺损伤,通过改变MyD88-dependent和独立的信号之间的平衡,鉴于TLR4的作用在调节异常炎症和病理纤维化。这样的异常或不受监管的有关干扰素信号和IFN-stimulated基因(研究小组)表达在病人死于SARS-CoV-1观察。卡梅伦等人发现SARS-CoV-1贫困患者结果倾斜研究小组表达,持久的趋化因子的水平,和缺乏抗体生产后阶段,表明故障切换的先天适应性免疫(129年]。最近的研究发现,il - 1的生产β地震,TNF -α,il - 6在严重COVID-19患者尤其是严重呼吸衰竭和与细胞激素风暴(130年,136年];这些细胞因子TLR4规范化MyD88-dependent通路的下游。阮等人表示,“暴发性心肌炎”或突然心肌炎(由严重疾病和快速进步的特征)和virus-activated“细胞因子风暴”综合症是COVID-19[死亡的原因40]。

许多病毒可导致病毒性心肌炎包括流感病毒(137年),病毒感染被认为是心肌炎的主要原因,一个条件导致扩张性心肌病(138年]。一个重要的例子表明,病毒导致病毒性心肌炎通过TLR4信号是柯萨奇病毒B3 (CVB3),由杨et al。89年]。CVB3感染增加促炎细胞因子il - 1的水平β和野生型老鼠心脏的地震,但不是在TLR4-deficient老鼠89年,139年]。此外,TLR4-deficient小鼠CVB3心肌炎和更多的阻力大大减少感染病毒复制比野生型小鼠(139年]。病毒性心肌炎似乎驱动异常MyD88-dependent信号而不是替代TRIF /电车途径[89年]。心脏MyD88蛋白水平显著增加在野生型小鼠暴露于CVB3的心134年]。MyD88-negative小鼠减少生产的促炎细胞因子il - 1β和地震,但是平衡转向更直接表达IRF3和干扰素-β,因此,这些小鼠存活率显著高于野生型小鼠(134年]。支持这是利雅得等人的研究表明,TRIF-negative老鼠感染CVB3的抑制干扰素-β(TLR4的依赖),更糟糕的是心脏重塑,严重的心脏衰竭,死亡率100% (128年]。事实上,治疗TRIF-negative CVB3-infected小鼠鼠干扰素-β导致降低心脏炎症和提高病毒控制128年]。因此,TLR4似乎有两个途径武器的平衡是在病毒感染:特异表达一个主要促炎加剧心肌炎(MyD88依赖)和其他抗炎、抗病毒(MyD88独立)。

此外,空间组织(特定的)和时间(时间具体)TLR4信号通路的变化可能会发生,即SARS-CoV-2会导致一个通路的激活而不是根据TLR4驻留的细胞类型和/或感染的阶段。与干扰素我水平高的肺COVID-19严重疾病患者(131年),Hadjadj等人发现,患者外周血免疫细胞严重或关键COVID-19疾病减少(缺席IFN - I型干扰素反应β以及低IFN -α),但增强的促炎细胞因子(il - 6和TNF -α生产血液中)(140年]。

9.3。TLR4信号也激活PI3k磷脂酰肌醇3-Kinase (PI3k),细胞生存因素

PI3K是细胞生存的因素,防止过早凋亡细胞死亡在病毒感染过程中,包括SARS-CoV-1(见[110年,141年)和引用)。因此,病毒是细胞内复制“拖延时间”。事实上,李等人表明,磷酸葡聚糖,TLR4配体,使转变的TLR4信号主要NF -κB通路的PI3K-Akt途径促进细胞生存,抑制细胞凋亡,在心肌I / R损伤起到保护作用[109年]。注意SARS-CoV-2的突起蛋白糖蛋白糖半个,因此可能也有相似的效果磷酸葡聚糖。同时这也是一个有益的效应细胞,防止其过早死亡。因此,这种途径可能带来炎症在心肌保护作用[89年病毒),尽管它是有利的。

10。肺表面活性剂和TLR4在肺的作用

研究表明,肺表面活性物质磷脂哪条线的肺泡间的空气/液体界面组织TLR4的拮抗剂(TLR2)在肺33,37]。Kuronuma等人已经证明palmitoyl-oleoyl-phosphatidylglycerol (POPG)抑制TLR4的几个下游蛋白的磷酸化信号级联(37),而Voelker和Numata表明磷脂酰肌醇(PI)几乎是POPG一样有力,POPG和磷脂酰肌醇(PI)抑制肿瘤坏死因子的分泌α在有限合伙人(33]。这防止不必要的炎症时的生理优势经常暴露于环境刺激,如微生物粒子和“环境水平的机载有限合伙人”(33,142年]。这样可以防止不必要的干扰气体交换,使高阈值启动炎性通路直到TLR4激活是必要的33]。令人惊讶的是,POPGπ大大防止和减少RSV IAV病毒感染的老鼠。肺组织学图像Voelker Numata显著;部分从小鼠感染病毒和对待POPG或phosphatidylglycerol (PG)与控制的部分,未受感染的老鼠。肺部感染了病毒的组织病理学评分和接收POPG几乎相当于sham-infected老鼠(33]。

研究表明,POPG作为竞争性配体LPS-binding网站CD14和MD2 (coreceptors TLR4),因此抑制相关的广泛的炎症过程与病毒感染(33,37]。作者还状态的作用机理脂质”破坏宿主细胞的病毒粒子绑定质膜受体,所需病毒吸收”(33),没有提及受体。但是,SARS-CoV-2而言,它可能是TLR4除了ACE2。

这使得POPG和π的可能性被作为治疗对象活跃的病毒感染,防止感染的幼稚细胞(33]。此外,这证实了这些肺表面活性剂磷脂是屏蔽的肺泡细胞TLR4受体可能参与条目病毒或强大的炎性细胞的受体。

11。COVID-19模型

我们首先建议SARS-CoV-2肺部感染ACE2-positive II型肺泡细胞负责生产肺表面活性剂,进入细胞通过其峰值与ACE2受体蛋白结合。受感染的II型肺泡细胞被破坏和细胞溶解。这导致了深刻的下降在肺泡肺表面活性剂的生产,影响了空气/组织表面张力,以及揭露TLR4胞外肺泡和支气管上皮细胞上的结合位点。高表面张力影响肺呼吸合规(肺泡扩张)和妥协。病毒然后结合TLR4的肺泡和支气管上皮细胞通过其峰值(S)蛋白质或其他衣壳蛋白,要么使用它(a)通过干扰素和isg ACE2的表达增加,(b)使用TLR4直接进入细胞,(c)引起异常的TLR4信号向MyD88-dependent促炎的途径而不是TRIF / TRAM-dependent干扰素通路,和/或(d)激活PI3K信号在感染细胞,防止细胞凋亡。浸润的炎症细胞导致的upregulation TLR4的肺细胞,激活炎症细胞TLR4的发生,这是偏向MyD88-dependent急性炎症信号,进一步加剧了这种情况。TLR4通过绑定,SARS-CoV-2触发猖獗的炎症和阿里,当它进入血液循环,它感染心脏通过ACE2和/或TLR4(引起心肌炎),以及其他器官如皮肤、肾脏、消化道TLR4的表达。此外,HMGB1及其他抑制释放坏死/裂解细胞,以及环境LPS水平进入肺部或释放机会革兰氏阴性细菌,还可以激活TLR4、放大已经严重的炎症。LPS-TLR4信号也激活NLRP3 inflammasome,导致进一步的il - 1β释放(106年]。

随着越来越多的肺泡细胞被感染和破坏,肺表面活性剂继续大幅下滑,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。上述所有导致过度的炎症和严重的疾病,包括败血症和可能的细胞激素风暴。TLR4在血小板激活的病毒(病毒血症)或抑制血栓的风险增加,展现形式的心肌梗死和栓塞。额外的证据支持这个模型是皮质类固醇,地塞米松,有效地减少了28天死亡率COVID-19那些接受侵入性机械通气或氧气在随机化143年]。糖皮质激素抑制NF -κB和AP-1促炎的转录因子(144年),下游信号从TLR4和其他通常的目标。此外,随着时间的推移,TLR4在结构成纤维细胞的过度刺激心脏和肺会导致纤维化(18,78年]。这些事件总结在图1(图形抽象)。

12。可能的治疗选择的治疗COVID-19 TLR4的目标

12.1。肺表面活性剂由气管内的政府,肺

根据这里的研究综述,在临床试验中测试肺表面活性剂作为一个潜在的治疗肺部感染患者SARS-CoV-2是可信的和最近的一些试验已经启动。这可能为3同时好处:(a)会增加肺部肺泡的合规和防止崩溃;(b)给予抗病毒行动通过屏蔽和防止感染的幼稚细胞,特别是如果被证明是一个条目TLR4受体或有助于ACE2 upregulation;和(c)块TLR4减少炎症和细胞因子过度生产。

肺表面活性剂通常给早产儿新生婴儿早产,治疗新生儿呼吸窘迫综合征(”),也称为透明膜病。ARDS看到”尤其是COVID-19患者有许多共同特征的形成透明膜(41]。一些可用的肺表面活性剂包括(145年- - - - - -147年牛或小牛肺表面活性剂,主要包含Beractant(品牌:Beractant®, Survanta®,和Beraksurf®)或Calfactant(品牌:Calfactant®和Infasurf®),分别和猪肺表面活性剂,主要包含Poractant阿尔法(Curosurf®)。也有人造肺表面活性剂主要含有棕榈酸Colfosceril,也称为dipalmitoyl磷脂酰胆碱或“DPPC”,这是主要的自然表面活性剂(品牌:Exosurf新生儿®,Lucinactant®,和Surfaxin®);但现在看来这些都是停止或不再可用来治疗RDS (147年]。据我们所知,目前有五个最近注册临床试验,它正在调查肺表面活性物质治疗ARDS的COVID-19添加到临床试验http://Trials.gov数据库(148年]。其中,只有一个目前正在招聘(NCT04384731)。四个试验尚未招聘28/08/2020 (NCT04375735,NCT04389671,NCT04362059,NCT04502433)。这些都是基于已知的影响肺表面活性剂在改善肺功能和生存”。

12.2。针对TLR4通过TLR4拮抗剂和抑制剂信号

受体激动剂和拮抗剂通常以前提出的效用作为疫苗佐剂或抗病毒化合物([113年)和引用)。身体需要一定量的TLR4刺激对抗病毒,但不是一个过度刺激,尤其是在后期。然而,其他通常能够产生一些干扰素TLR4是否得罪。例如,endosomal TLR7承认单链RNA病毒也诱发了I型干扰素的生产,但通过MyD88-dependent通路(149年]。此外,endosomal TLR9识别承认unmethylated cytosine-phosphate-guanine (CpG)二核苷酸,它存在于许多细菌,DNA病毒,线粒体DNA(潮湿)从垂死的细胞释放85年,90年]。激活TLR9识别结果MyD88-dependent炎症信号(90年),这可能是一些相关性在COVID-19 host-derived DNA释放是由于组织损伤或如果有机会细菌感染。Kitazume-Taneike等人表明,消融TLR9识别变弱的小鼠心肌缺血/再灌注损伤和炎症反应,这是有关COVID-19以来,因此会导致心肌缺血组织损伤(150年]。也支持这样的TLR4对立的组织损伤和潮湿的观点,除了提出参与SARS-CoV-2细胞条目。如前所述,TLR4存在于细胞表面和核内体。证据综述的基础上,针对在治疗COVID-19 TLR4可能有效。

最近,基于Choudhury和穆克吉(30.),智利等人还提出针对通常一般战斗COVID-19 (151年]。然而,他们并没有明确提出TLR4拮抗剂的使用本身反对SARS-CoV-2。然而,他们提到一些TLR4拮抗剂包括Eritoran和TAK242(这里提出)被成功地用于治疗炎症与癌症有关,风湿性关节炎,和其他炎症性疾病([151年)和引用)。根据我们的建议(见披露:DOI)和Choudhury穆克吉(30.),另一个最近的报告推测TLR4信号通路的假说提供了TLR4的针对对手的机会严重COVID-19代谢疾病患者并发症提供TLR4的参与是证明(152年]。基于全面和详细审查的证据,原则上我们支持的审判TLR4拮抗剂治疗严重COVID-19感染(1)减少严重的炎症,特别是肺部和心脏,而且系统(2)封锁机制涉及ACE2 upregulation提议。一些进一步的研究与TLR4拮抗剂的使用突出显示如下:

12.2.1。TLR4拮抗剂:Eritoran Resatorvid

TLR4拮抗剂在后来的严重阶段COVID-19可以减轻对异常过度TLR4刺激可能导致细胞激素风暴。此外,它可能会阻止病毒在早些时候。Eritoran一直在研究一种抗病毒上下文,它保护小鼠免受致命的流感感染和改善influenza-induced肺损伤小鼠通过抑制细胞因子风暴(153年]。此外,它抑制RSVF, DENV-NS1和EBOV glycoprotein-mediated TLR4激活([110年)和引用)。此外,它阻止HMGB1-mediated TLR4-dependent信号在体外和循环HMGB1在活的有机体内(112年]。此外,据报道在活的有机体内减少小鼠心脏肥大和心肌缺血/再灌注损伤,有利于不同抗炎通路(il - 10) MyD88-dependent通路,从而抑制促炎细胞因子(il - 1的生产β、il - 6和TNF -α)[154年,155年]。因此,它将有助于减少心肌损伤与COVID-19和系统服务于多个角色。然而,尽管Eritoran用于治疗脓毒症是良好的,它没有降低系统性炎症或28天死亡率在II和III期临床试验,分别为(见[22,89年)和引用)。不过,这是针对LPS-induced脓毒症,不是病毒败血症。临床试验与使用Eritoran LPS-induced败血症和可能的原因-结果,读者被称为其他评论22,89年]。

Resatorvid(也称为cli - 095或tak - 242)是一种TLR4 small-molecule-specific抑制剂(信号),通过选择性地绑定到TLR4胞内域,有效地破坏了蛋白质之间的相互作用TLR4和适配器是否发作(也称为TIRAP)或有轨电车156年]。因此,这种抑制NF -κB和interferon-sensitive响应元素(156年]。Resatorvid CD4 + T淋巴细胞显著减少细胞死亡引起的埃博拉病毒糖蛋白,它结合TLR4 [157年]。小鼠气管内的有限合伙人管理,静脉Resatorvid有效减少炎症介质的产生和肺通透性的增加以及中性粒细胞聚集,从而提供承诺在治疗ALI和肺炎引起的革兰氏阴性细菌感染(158年]。它还能抑制TLR4 / MyD88 / NF -κB信号和减少NLRP3 inflammasome激活大鼠心肌细胞,同时减少冠状动脉microembolisation后心肌损伤和改善心脏功能在活的有机体内(159年]。然而,在二期临床试验,它未能抑制细胞因子水平患者脓毒症休克或呼吸衰竭,虽然在治疗组死亡率低但不显著(22,160年]。同样,这可能不是完全相关,因为它主要是LPS-induced脓毒症,不是病毒败血症。有关Resatorvid的进一步信息,读者被称为Kuzmich的审查等。22]。

12.2.2。甘草甜素

甘草甜素的潜在用途COVID-19详细回顾了默克et al。(161年和安德森等。126年]。甘草甜素是一种从甘草中提取的植物活性成分,已被应用到中药控制COVID-19。它在人类肠道代谢系统活性代谢物甘草次酸(161年]。报道似乎拥有直接抗病毒特性和抑制在体外复制和渗透SARS-CoV-1 [126年,161年,162年]。更重要的是,它具有抗炎效果的差别通过对这些HMGB1-mediated炎症和TLR4对立(见[126年,161年)和引用)。鉴于其双重抗病毒效果和TLR4对抗,作为一种天然化合物,它可能是一种很有前途的候选人COVID-19的治疗。

12.2.3。Nifuroxazide

Nifuroxazide口服抗生素,硝基呋喃已经许可(fda)和用于治疗腹泻。Khodir等人做了一个临床前研究中使用nifuroxazide败血症(LPS)相关multiorgan受伤,这是有关自败血症COVID-19[死亡的占了很大一部分75年]。研究表明nifuroxazide变弱LPS-associated阿里和心肌炎时对在老鼠注射治疗方案(有限合伙人注射后24小时nifuroxazide 7天)或预防性方案(nifuroxazide了10天,然后注射LPS)。注意,老鼠注射LPS,不是细菌。nifuroxazide的作用机制是通过中断TLR4-NLRP3 / il - 1所示β信号(75年]。此外,有限合伙人在肺部和心脏TLR4内容增加了至少两倍,nifuroxazide显著减少TLR4内容显示45.7%的肺部和心脏的31.2%治疗方案和更多的预防方案,而有限合伙人控制(75年]。Nifuroxazide还显示抗炎可能通过抑制STAT3,例如在diabetes-induced肾病大鼠(163年),衰减小鼠急性移植物抗宿主病(164年]。特别是,TNF的表达水平α和地震在糖尿病肾组织减少(163年]。地震还引起NLRP3 inflammasome在肺部和心脏。上述证据显示nifuroxazide能在COVID-19危重患者脓毒症,但目前缺乏临床试验。

缩写

ACE2:	血管紧张素转换酶2
阿里:	急性肺损伤
一种蛋白激酶:	蛋白激酶B
AP-1:	激活蛋白1
ARDS:	急性呼吸窘迫综合征
CD14:	集群分化14
COVID-19:	冠状病毒疾病- 2019
潮湿:	有关分子模式
HMGB1:	高机动组框1
干扰素:	干扰素
我κB:	抑制κB
IL:	白介素
伊拉克共和国:	Interleukin-1 receptor-associated激酶
IRF:	干扰素调节因子
isg:	干扰素刺激基因
有限合伙人:	脂多糖
发作:	MyD88 adaptor-like蛋白质
MD2:	骨髓分化因子2
MyD88:	88年骨髓分化因子
NF -κB:	核因子-κB
”:	新生儿呼吸窘迫综合征
SARS-CoV-1(或冠状):	严重急性呼吸系统syndrome-associated coronavirus-1
SARS-CoV-2:	严重急性呼吸系统syndrome-associated coronavirus-2
TAB2:	TAK1-binding蛋白2
TAK1:	转化生长因子-β活化激酶1
行动领域:	人数/ interleukin-1受体域
TIRAP:	行动domain-containing适配器蛋白质
TLR:	toll样受体
TLR4:	toll样受体4
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
TRIF:	TIR-domain包含adapter-inducing干扰素-β
TRAF:	肿瘤坏死因子receptor-associated因素
电车:	TRIF-related衔接分子
PAMP时:	其分子模式
PI3K:	磷脂酰肌醇3-kinase。

信息披露

这个手稿已经沉积预印本:DOI: 10.22541 / au.160010865.58124057。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

穆罕默德Aboudounya支持国王的国际研究生研究奖学金。

引用

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