SARS-CoV-2病毒导致了2020年全球大流行,数以百万计的人感染和导致全球健康危机 1]。COVID-19 SARS-CoV-2引起的疾病,不仅会导致严重的肺部炎症、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的脆弱的人,但也会引起多个器官受伤包括心脏损害和肾脏损伤,可以导致死亡 2, 3]。在严重的情况下,受感染的病人可以表现出一个“细胞因子风暴”或hyperinflammation促炎细胞因子过度生产的形式,通常与消极的结果( 4]。全球已经有严重的健康后果,与高死亡率和发病率。这种疾病仍然是一个谜,和许多在其病理问题仍然没有答案。2002年,世界见证了中国SARS的爆发造成的SARS-CoV-1(也称为冠状,这是系统和基因相似的小说SARS-CoV-2 [ 5]。受感染的病人显示类似肺炎的症状与扩散肺泡损伤,从而导致ARDS [ 5]。发现研究SARS-CoV-1和其他病毒感染人类可以提供线索SARS-CoV-2的病理生理学。

像SARS-CoV-1,这部小说SARS-Cov-2病毒包含一个单链RNA的~ 30个碱基,这对多个编码结构和非结构蛋白,包围一个外层信封( 5]。基因组被报道80%以上相同的前SARS-CoV-1 [ 5, 6]。结构蛋白包括峰值(S)蛋白,膜蛋白(M),信封(E)蛋白和核衣壳蛋白(N) ( 5, 7]。SARS-CoV-2和SARS-CoV-1使用血管紧张素转换酶2 (ACE2)作为人类进入受体,通过绑定的外表面峰值年代蛋白( 8, 9]。SARS-CoV-2 S蛋白也会被人类细胞蛋白酶(跨膜蛋白酶、serine2 (TMPRSS2)) ( 8]。细胞ACE2表达,如II型肺泡细胞在肺部,容易感染SARS-CoV-2 ( 10, 11]。

成功地对抗病毒感染,身体依赖于先天和适应性免疫系统。先天免疫系统的第一道防线,负责识别病毒的某些结构守恒的组件:山早期干扰素的生产以及促炎细胞因子和趋化因子。这些干扰素抗病毒分子提醒邻近细胞病毒的存在和抑制病毒复制的效率( 12]。干扰素等细胞因子招募免疫细胞(如自然杀伤细胞、中性粒细胞和单核细胞)对随后的细胞的细胞毒性和适应性免疫反应。专业B和T淋巴细胞是适应性免疫系统的一部分,旨在生产特定的病毒中和抗体和发展持久的记忆( 12]。然而,由于中和抗体SARS-CoV-2已被证明在一段时间内下降的只有3个月postinfection在人类 13),需要采用并行处理策略,包括先天免疫系统,除了抗病毒药物。

TLR4是一个了不起的模式识别受体(PRR)属于先天免疫系统。它识别多个其分子模式(pamp)从细菌、病毒和其他病原体 14]。此外,它承认某些有关分子模式(抑制)如高机动组框1 (HMGB1)和热休克蛋白(休克)释放死亡或裂解细胞在宿主组织损伤或病毒感染( 12, 15]。TLR4不仅表达在细胞表面免疫细胞如巨噬细胞和树突细胞,它扮演了一个角色在急性炎症的规定,但也在一些tissue-resident细胞数量、细胞防御的感染和/或控制自己的纤维化的表型在组织损伤的情况下(例如, 16- - - - - - 19])。典型的PAMP时TLR4受体激动剂是革兰氏阴性细菌脂多糖( 20.]。在一个简单的视图中,激活TLR4的致病性组件导致促炎细胞因子通过规范化的生产途径和/或生产的I型干扰素和抗炎细胞因子通过另一种途径。还有其他的通常,比如TLR3固定在细胞内的核内体和识别双链RNA(极)图案从入侵的病原体,侵入细胞后( 21]。相比之下,TLR4在细胞表面存在(主站)承认病毒蛋白进入细胞之前,也在核内体替代触发信号通路( 22]。TLR4是重要的启动炎症反应,其过度刺激可以导致hyperinflammation不利。失调的TLR4信号已被证明在启动和/或进程中发挥作用的各种疾病,如ischaemia-reperfusion损伤、动脉粥样硬化、高血压、癌症和神经和神经退行性疾病(见[ 23- - - - - - 28])。此外,TLR4是同样重要的诱导宿主的免疫反应对传染病如细菌、真菌和病毒感染、疟疾( 29日]。

在这里,我们审查,从一些研究联系在一起的证据,发现一起,他们阐明复杂的“拼图”COVID-19病理生理学有关病毒,症状,炎症信号。例如,(1)证据表明TLR4最强的飙升糖蛋白的蛋白质间交互作用SARS-CoV-2相比其他通常 30.),以及(2)证据表明SARS-COV-2强烈诱导干扰素刺激基因(研究小组)表达在呼吸道的immunopathogenic上下文( 31日];(3)证据,研究小组激活导致ACE2表达增加( 32)和(4)证据表明肺表面活性剂在肺防止病毒感染通过阻断TLR4 [ 33)建议一个可能的机制,病毒可能绑定并激活TLR4的表达增加ACE2促进病毒的条目。这是支持的事实,isg下游TLR4-interferon信号,从而将这些现象。

此外,研究集中在发现SARS-CoV-2肺部感染II型肺泡细胞仅仅因为他们ACE2表达。然而,由于这些特殊的II型肺泡细胞的产生肺表面活性剂( 34),这意味着感染患者会减少肺表面活性剂导致肺泡破裂和呼吸困难。肺表面活性剂降低表面张力在肺部的空气/液体界面组织,使肺扩张(合规)、气体交换和肺泡稳定( 35, 36]。他们也对抗或阻止TLR4受体肺细胞( 37, 38]。首先,这可以解释一些呼吸道症状,ARDS,为什么呼吸器可能不是完全有效COVID-19患者;即。,it resembles neonatal respiratory distress syndrome (NRDS) in new-born babies, who are born prematurely with low levels of pulmonary surfactants. Secondly, it also means that TLR4 on the lung cells is being exposed for the virus to bind to, due to reduced pulmonary surfactants. Hence, a possible model for the interaction of SARS-CoV-2 and TLR4 is outlined in Section 11和图形抽象(图 1)SARS-CoV-2可能激活TLR4在心脏和肺造成异常的TLR4信号有利于促炎MyD88-dependent(规范)途径而不是替代TRIF / TRAM-dependent抗炎和干扰素通路。因此,这可能会导致急性肺损伤、心肌炎、心脏并发症,以及其他严重炎症并发症如hyperinflammation观察COVID-19严重疾病患者。从治疗的角度来看,有趣的最新发展包括使用肺表面活性剂由气管插管治疗COVID-19,这是最近的一些临床试验的重点。我们还简要回顾TLR4拮抗剂的提议使用抗病毒治疗,包括Eritoran Resatorvid (cli - 095 / TAK242),甘草甜素,以及另一个化合物,nifuroxazide, TLR4信号中断。本文突出了TLR4在SARS-CoV-2条目的潜在作用机制和随后的严重炎症并发症与关注损伤肺和心脏,因为它们是COVID-19死亡率的主要原因。

COVID-19引起急性肺损伤(ALI)和ARDS,导致肺衰竭和随后的死亡( 5]。张等人报道了82起死亡病例的临床特点COVID-19从武汉当地医院记录( 39]。他们发现,呼吸衰竭占69.5%的死亡的主要原因,其次是脓毒症/ multiorgan失败为28.0%,心脏衰竭为14.6%,在6.1%的出血,肾功能衰竭为3.7%。另一项研究来自武汉的阮等人分析了68人的死亡,发现53%的患者死于呼吸衰竭,33%死于呼吸衰竭心肌损伤/心脏衰竭,7%死于心肌损伤/心力衰竭,而剩下的7%死于不明原因( 40]。此外,至关重要的是要注意,张等人发现呼吸和心脏损害100%和89%的病人,分别紧随其后出血(80.5%),肝(78.0%),肾损害(31.7%)( 39]。因此,我们应当重点综述损伤肺部和心脏和TLR4的关系,因为他们占大部分的死亡。

肺,SARS-CoV-2感染和破坏II型肺泡细胞,造成严重损伤肺泡,破坏肺肺泡的架构,和透明膜的形成,从而损害肺功能和气体交换( 41]。这导致呼吸困难和呼吸衰竭,严重的肺部炎症进一步升级。对心脏,审议Akhmerov et al .,心脏SARS-CoV-2伤可以出现在(1)的形式海拔心脏损伤的生物标志物(心肌肌钙蛋白和脑型利钠肽),(2)心律失常,(3)心肌梗死/急性冠脉综合征(ACS),和(4)心力衰竭( 42]。他们还报道,心脏损伤可以通过直接或间接的机制。结果直接机制涉及病毒渗透到心肌组织,即。,直接感染,导致心肌细胞死亡和炎症。间接机制是次要的呼吸衰竭和血氧不足导致心脏压力和hypoxia-related肌细胞损伤。心脏炎症由于严重的系统性hyperinflammation还包括根据间接机制( 42),但值得三分之一机制本身,因为它可能包括败血症,TLR4激活,和/或细胞因子风暴(也称为“免疫介导的细胞因子释放综合征”)( 43]。大约两个半月后COVID-19诊断,进行心肌炎症已经找到约60%的患者被发现,独立于先前存在的条件( 44]。因此,这个涉及炎症如TLR4受体的参与。

前SARS-CoV-1,血管紧张素转换酶2 (ACE2)提供的主入口网站病毒进入人类宿主,在肺肺泡细胞高表达( 45]。其他研究也报道称肺细胞包括II型pneumocytes (ACE2表达)和气道上皮的纤毛细胞的主要目标是SARS-CoV-1和IAV肺部感染( 46, 47]。最近,邹等人进行了singe-cell RNA-seq数据分析和显示的平均比例ACE2-positive肺泡II型细胞从八个人大约是1%,这是作者定义为满足的潜在高危病毒感染( 10]。呼吸道上皮细胞从呼吸道样本包含大约2%的ACE2积极,这被认为是高风险的。因此,看来肺泡II型细胞和呼吸道上皮细胞表现出ACE2表达,这些都是什么SARS-CoV-2主要在肺部感染。福等人还显示,人类肺部ACE2表达很低,相比其他器官如心脏、肾脏、和小肠 48]。呼吸道症状更严重的一个潜在的心血管疾病(CVD)的患者,这可能是由于增加的ACE2表达这些患者与健康人相比,特别是如果他们服用ACE抑制剂或老城抑制剂药物( 2, 49, 50]。然而,这一观点受到了挑战(见下文)。

对心脏、评论提出了直接病毒输入通过峰值蛋白质相互作用的具体ACE2心肌细胞受体,从而在宿主细胞毒性 43, 51),虽然评论认为这是一个“潜在机制”的有限的数据,鉴于ACE2“高度表达的心脏和肺”( 49, 52]。scRNA-seq数据显示超过7.5%的心肌细胞阳性ACE2表达把心脏风险的存在病毒血症( 10]。ACE2表达被发现在多个细胞:心肌细胞和壁画细胞,特别是周可能作为最初的目标细胞,导致内皮细胞和微血管功能障碍( 53, 54]。ACE2也表示,但在较低的水平,在成纤维细胞、内皮细胞和白细胞( 53]。因此,鉴于ACE2表达在低得多的水平比心脏和肺部,因为一项研究涉及58例发现血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素ⅱ受体阻滞剂没有显著影响的结果和预后COVID-19高血压患者( 55),这引发了质疑的证据之间的相关性ACE2 SARS-CoV-2水平和传染性。

大多数的病人死于COVID-19心脏并发症(76.8%),包括高血压(56.1%)、冠心病(20.7%),其次是糖尿病(18.3%),脑血管疾病(12.2%),和癌症(7.3%)( 39]。阮等人也发现患者心血管疾病死亡风险显著时感染SARS-CoV-2 [ 40]。因此,似乎有一个实际的潜在心血管疾病死亡的主要危险因素,不仅仅由于ACE2的组织表达,尽管ACE2 upregulation与心力衰竭或缺血性心肌病(见[ 52)和引用其中),和ACE2高程发生在心脏疾病患者的心肌细胞与健康对照组相比( 53]。许多这样的病人可能不一定是服用血管紧张素转换酶抑制剂;即。,they would probably have upregulation of other receptors in the heart due to their underlying CVD. In fact, in another study, the use of ACE inhibitors/angiotensin II receptor antagonists had no significant effect on the morbidity or mortality of COVID-19 [ 56]。此外,田等人发现,在受体结合域存在差别(RBD)的峰值蛋白质之间SARS-CoV-1和SARS-CoV-2 57),这意味着其他受体(s)可能有牵连。此外,ACE2表达更多的心肌的肺部,当COVID-19主要或最初影响肺部,引发了猜测可能的不同的输入机制。

这就提出了一个问题,它只ACE2的突起蛋白SARS-CoV-2结合或有另一个受体,如TLR4是促进心脏肥大,心肌炎症和纤维化( 58- - - - - - 60]?此外,激活血小板的TLR4无论是pamp(病毒血症和有限合伙人)或抑制诱发凝血和炎症状态( 61年),它提供了一个潜在的解释血栓事件(比如MI)观察COVID-19患者。计算,峰值蛋白质结合更强比ACE2 TLR4 [ 30.),如果有继发性细菌感染COVID-19(占10%的ICU患者在一项研究( 2]),TLR4也会被革兰氏阴性细菌LPS激活。事实上,TLR4在梗塞的调节和noninfarcted后心肌缺血/再灌注损伤和心脏衰竭( 62年, 63年]。即使病毒感染心肌细胞通过ACE2,随后的免疫介导心肌损伤和炎症有可能通过TLR4介导由于抑制心肌细胞的细胞溶解释放。以下部分结合一些证据说明,它可以扮演一个重要角色在COVID-19病理生理学。

TLR4表达主要在免疫系统的细胞,包括巨噬细胞、树突细胞和单核细胞( 64年]。这些可以在肺或心脏组织居民或感染后迁徙或细胞死亡。在肺部,TLR4也表示在肺泡细胞基底水平低,包括I型和II型细胞,和支气管上皮细胞,但有趣的是,TLR4表达和敏化作用(LPS)增加炎症的侮辱,渗透或coculturing与巨噬细胞或病毒感染RSV等( 19, 65年- - - - - - 68年]。它也表达了对肺泡巨噬细胞和肺成纤维细胞( 69年, 70年]。激活TLR4在肺部导致强烈的炎症反应与nod样受体蛋白3 (NLRP3) inflammasome激活和分泌的促炎细胞因子,包括TNF - α,il - 1 β和地震。TLR4信号被确认为急性肺损伤的一个关键途径( 67年, 71年- - - - - - 73年]。抑制的NLRP3 inflammasome TLR4信号通路下游的变弱LPS-induced急性肺损伤( 74年, 75年]。TLR4也可以导致肺纤维化( 76年]。

在心脏、心肌细胞TLR4表达,心脏成纤维细胞,巨噬细胞和心脏 77年- - - - - - 79年]。事实上,TLR4表达最丰富的TLR的心,其次是TLR2和TLR3 [ 80年]。TLR4扮演着一个重要的角色在心肌功能的规定,成纤维细胞活化,急性炎症免疫细胞。由有限合伙人在心肌细胞TLR4激活导致后续减少心肌收缩性( 77年, 81年,文学的主流观点是,TLR4激活巨噬细胞在心脏结构成纤维细胞和心脏导致profibrotic和促炎反应,分别为( 78年, 82年]。此外,有限合伙人通过TLR4激活导致脓毒性心肌病( 83年sepsis-whether以来),相关的病毒或COVID-19 bacterial-is涉及严重的病例。

TLR4是一个跨膜蛋白的马蹄形细胞外域包含许多富亮氨酸重复( 84年, 85年]。主要存在于细胞表面膜,而其胞质尾包含一个细胞内的人数/ interleukin-1受体(行动)域 84年, 85年]。如前所述,TLR4的激活是典型的配体,有限合伙人。也被抑制激活释放溶解性或坏死的细胞,如HMGB1和热休克或调节在网站的组织损伤和慢性炎症如或者拼接fibronectin-extra域(Fn-EDA)和其他ECM-derived抑制包括低分子量透明质酸(LMWHA)和硫酸化蛋白聚糖( 15, 17, 23, 86年]。这些抑制驱动fibroinflammatory基因的表达在伤口愈合的网站,往往导致不适应的改造和纤维化 87年]。更贴切地,TLR4是激活病毒pamp发起一个先天免疫和炎症反应。TLR4使用一个辅助蛋白质MD2呼吁有限合伙人和病毒蛋白的识别;MD2最初结合TLR4在细胞所必需的,也是正确的贩卖TLR4细胞表面( 85年]。coreceptor、CD14在有限合伙人中也扮演了重要的角色TLR4和内吞作用[ 85年, 88年]。

规范化的TLR4信号通路激活的转录因子NF -的高潮 κB,导致促炎细胞因子和趋化因子的表达,尤其是TNF - α,il - 1 β,il - 6 ( 89年, 90年]。配体与受体结合TLR4诱发的二聚作用,其次是微分协会的行动领域MyD88(骨髓分化因子88)适配器蛋白质;因此,这一规范的途径也称为MyD88-dependent通路(图 2)[ 85年, 89年]。MyD88反过来新兵和激活蛋白激酶il - 1 receptor-associated激酶IRAK4和IRAK1,后跟一个级联顺序激活涉及蛋白质如TRAF6 TAK1, TAB2(见图 2)[ 85年, 89年]。最终,激活TAK1导致我的激活 κB激酶(IKK)磷酸化和降解抑制分子 κb这使二聚和核易位p65和NF - p50子单元 κB允许它诱导的转录促炎细胞因子和其他炎症介质( 84年, 85年, 89年]。TAK1也可以激活ERK1/2增殖蛋白激酶(MAPK)、物、和p38,这使磷酸化和heterodimeric转录因子的激活AP-1(即。首席财务官,cJun和ATF2) ( 85年, 89年]。AP-1调节一些过程涉及细胞增殖、生存、分化、凋亡以及促炎细胞因子的表达( 89年, 91年]。

然而,TLR4信号也可以导致另一个,不在经典里的通路,是MyD88独立( 89年, 92年]。这包括TLR4招聘适配器TRIF有轨电车和总结I型干扰素的生产( 84年, 90年]。TRIF和有轨电车与TRAFs导致激酶TBK1和IKK的招聘 ε( 84年, 90年]。这些调节转录因子的磷酸化干扰素调节因子3 (IRF3), I型干扰素生产( 90年]。目前的看法是,这个途径可能发生当受体存在细胞在核内体 22, 88年, 93年]。两个通道之间的一个“相声”机制是TRIF与receptor-interacting蛋白1 (RIP1)直接负责NF -的激活 κB和干扰素- β和凋亡 64年, 89年]。因此,这个途径不仅可能导致较弱和NF -后激活 κB规范激活免疫细胞相比,但也主要是IRF3激活( 84年, 90年]。这个替代信号通路被认为授予部分抗炎反应,尤其是在I型干扰素的生产结果。I型干扰素(IFN - α和 β)是抗病毒细胞因子,提供第一线的防御病毒感染,提醒其他细胞的病毒感染和减少细胞内蛋白质合成( 94年]。然而,干扰素, β(IFN - β),是由成纤维细胞产生的免疫调节和anti-proliferative会使促炎细胞因子的表达和MHC II级分子抗原呈递细胞,而移植抗炎细胞因子的表达,如il - 10 ( 95年, 96年]。除了干扰素- β,转录因子IRF3本身也可以激活转录的il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra)和抗炎il - 10在小神经胶质细胞中,除了其他炎性趋化因子、如CCL5 [ 97年]。

干扰素也诱导干扰素刺激基因的表达(isg),它起到抗病毒作用[ 94年]。I型干扰素分泌干扰素α-β受体结合(IFNARs)广泛表达在细胞膜上,激活Jak / Stat (Janus-kinase和信号传感器和转录激活)信号通路,导致各种各样的isg的转录 98年]。研究小组的产品然后阻止病毒复制的复制周期不同阶段( 98年]。值得注意的是,IRF3甚至可以直接刺激一些isg;绕过干扰素( 99年]。

然而,ACE2最近被发现是一个研究小组在气道上皮细胞 32]。这是有道理的,因为ACE2在肺部和抗炎和一般防护事实上抑制LPS-TLR4炎症通路LPS-induced阿里在老鼠 101年, 102年]。这也可以视为一种负面的反馈机制来调节TLR4信号。注意,在心脏,ACE2护心;血管紧张素ⅱ转化为血管紧张素-(1 - 7),抗炎和血管扩张性属性( 50, 103年, 104年]。

在结构成纤维细胞TLR4激活也会导致myofibroblast表型的诱导分泌胶原蛋白和其他profibrotic介质( 87年, 105年]。LPS-TLR4信号也可以激活NLRP3 inflammasome在肺部和心脏,导致il - 1的分泌 β和地震和炎症 75年, 106年- - - - - - 108年]。

第三个TLR4信号通路也会发生。磷酸葡聚糖,TLR4配体,导致酪氨酸磷酸化和离解MyD88 TLR4胞内域的,相反,其约束力PI3K ( 89年]。PI3K将使磷酸化Akt(也称为蛋白激酶B),抑制心脏肌细胞凋亡和促进生存( 109年]。

呼吸道合胞病毒(RSV)融合蛋白F,埃博拉病毒糖蛋白(EBOV),登革热病毒非结构蛋白1 (DENV-NS1),水泡性口炎病毒糖蛋白水疱性口炎病毒(G),小鼠乳癌病毒的包膜蛋白(MMTV)所有绑定TLR4(见[ 23, 84年, 110年)和引用)。这些蛋白质引起TLR4激活,在急性病毒性感染引起炎症反应。这些蛋白质之间的共同点是,他们都是膜相关糖蛋白暴露表面的病毒颗粒。他们所有人,除了DENV-NS1,调解融合通过疏水与宿主细胞膜融合肽(蛋白质,促进了绑定的一部分)或受体结合域(RBD) MMTV含有疏水性苯丙氨酸残基( 110年, 111年]。他们也似乎激活TLR4通过MD2绑定,如有限合伙人(有限合伙人是疏水性)([ 110年)和引用)。这些听起来像特性完全匹配的飙升SARS-CoV-2糖蛋白,在病毒表面和中介通过ACE2与宿主细胞膜融合。

甲型流感病毒(IAV),相关机制TLR4绑定/信号似乎不同,通过宿主感染细胞释放的抑制介导的。检测到主机抑制HMGB1及氧化磷脂在患者的肺部严重IAV [ 71年, 110年, 112年]。

首先,问题是否TLR4激活期间对身体是有益的或有害的急性病毒感染。答案可能是两个。身体有必要启动保护先天免疫和炎症反应对致病性病毒/病毒成分。TLR4信号是至关重要的抗病毒细胞因子分泌的干扰素- β,这也减少了(心脏)炎症并帮助控制病毒感染( 128年]。然而,如果TLR4过度激活时由于过度刺激是否由病毒蛋白或细胞溶解细胞释放的抑制,那么它可能导致严重的炎症的后果甚至死亡(例如,由于细胞激素风暴)( 110年]。如果TLR4被删除,也可以导致严重疾病和死亡的结果,由于无法免疫反应。读者被称为图1 (b)在Olejnik et al。 110年),总结这些TLR4和病毒之间的联系/潮湿的激活。其次,为什么SARS-COV-2(或其他病毒)绑定到TLR4如果启动干扰素对病毒?幸运的是,人类的TLR4旨在识别病毒的病原体。病毒,可能有多种原因,如下:

研究表明,肺表面活性物质磷脂哪条线的肺泡间的空气/液体界面组织TLR4的拮抗剂(TLR2)在肺 33, 37]。Kuronuma等人已经证明palmitoyl-oleoyl-phosphatidylglycerol (POPG)抑制TLR4的几个下游蛋白的磷酸化信号级联( 37),而Voelker和Numata表明磷脂酰肌醇(PI)几乎是POPG一样有力,POPG和磷脂酰肌醇(PI)抑制肿瘤坏死因子的分泌 α在有限合伙人( 33]。这防止不必要的炎症时的生理优势经常暴露于环境刺激,如微生物粒子和“环境水平的机载有限合伙人”( 33, 142年]。这样可以防止不必要的干扰气体交换,使高阈值启动炎性通路直到TLR4激活是必要的 33]。令人惊讶的是,POPGπ大大防止和减少RSV IAV病毒感染的老鼠。肺组织学图像Voelker Numata显著;部分从小鼠感染病毒和对待POPG或phosphatidylglycerol (PG)与控制的部分,未受感染的老鼠。肺部感染了病毒的组织病理学评分和接收POPG几乎相当于sham-infected老鼠( 33]。

研究表明,POPG作为竞争性配体LPS-binding网站CD14和MD2 (coreceptors TLR4),因此抑制相关的广泛的炎症过程与病毒感染( 33, 37]。作者还状态的作用机理脂质”破坏宿主细胞的病毒粒子绑定质膜受体,所需病毒吸收”( 33),没有提及受体。但是,SARS-CoV-2而言,它可能是TLR4除了ACE2。

这使得POPG和π的可能性被作为治疗对象活跃的病毒感染,防止感染的幼稚细胞( 33]。此外,这证实了这些肺表面活性剂磷脂是屏蔽的肺泡细胞TLR4受体可能参与条目病毒或强大的炎性细胞的受体。

我们首先建议SARS-CoV-2肺部感染ACE2-positive II型肺泡细胞负责生产肺表面活性剂,进入细胞通过其峰值与ACE2受体蛋白结合。受感染的II型肺泡细胞被破坏和细胞溶解。这导致了深刻的下降在肺泡肺表面活性剂的生产,影响了空气/组织表面张力,以及揭露TLR4胞外肺泡和支气管上皮细胞上的结合位点。高表面张力影响肺呼吸合规(肺泡扩张)和妥协。病毒然后结合TLR4的肺泡和支气管上皮细胞通过其峰值(S)蛋白质或其他衣壳蛋白,要么使用它(a)通过干扰素和isg ACE2的表达增加,(b)使用TLR4直接进入细胞,(c)引起异常的TLR4信号向MyD88-dependent促炎的途径而不是TRIF / TRAM-dependent干扰素通路,和/或(d)激活PI3K信号在感染细胞,防止细胞凋亡。浸润的炎症细胞导致的upregulation TLR4的肺细胞,激活炎症细胞TLR4的发生,这是偏向MyD88-dependent急性炎症信号,进一步加剧了这种情况。TLR4通过绑定,SARS-CoV-2触发猖獗的炎症和阿里,当它进入血液循环,它感染心脏通过ACE2和/或TLR4(引起心肌炎),以及其他器官如皮肤、肾脏、消化道TLR4的表达。此外,HMGB1及其他抑制释放坏死/裂解细胞,以及环境LPS水平进入肺部或释放机会革兰氏阴性细菌,还可以激活TLR4、放大已经严重的炎症。LPS-TLR4信号也激活NLRP3 inflammasome,导致进一步的il - 1 β释放( 106年]。

随着越来越多的肺泡细胞被感染和破坏,肺表面活性剂继续大幅下滑,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。上述所有导致过度的炎症和严重的疾病,包括败血症和可能的细胞激素风暴。TLR4在血小板激活的病毒(病毒血症)或抑制血栓的风险增加,展现形式的心肌梗死和栓塞。额外的证据支持这个模型是皮质类固醇,地塞米松,有效地减少了28天死亡率COVID-19那些接受侵入性机械通气或氧气在随机化 143年]。糖皮质激素抑制NF - κB和AP-1促炎的转录因子( 144年),下游信号从TLR4和其他通常的目标。此外,随着时间的推移,TLR4在结构成纤维细胞的过度刺激心脏和肺会导致纤维化( 18, 78年]。这些事件总结在图 1(图形抽象)。