rho GTP酶在炎症期间rho gtpases rho gtpases的功能和治疗相关性：在网上看法

抽象的

系统调节白细胞迁移到感染部位是免疫反应过程中的重要步骤。免疫细胞的不当迁移和定位可能与疾病病理相关，如全身炎症所示。Rho GTP酶作为炎症细胞迁移期间通过循环通过rhO-GDP（无活性）转移至rho-GTP（活性）形式并在actin细胞骨骼动力学的精确调节中发挥基本作用以及白细胞的其他免疫功能。可用的报告表明Rho GTPase信号传导的失调与各种炎症性疾病相关联，从轻度到危及生命的病症。因此，了解GTP酶的逐步激活和失活和不同鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）和GTP酶活化蛋白（间隙）的功能至关重要，以调节GDP转化GDP和GTP到GDP的转化分别交换反应。在这里，我们使用溶解的PDB结构描述与rho GTP酶活化相关的关键元素的各种结构域的分子组织和激活。我们还将展示最新证据可用于Rho GTP酶在炎症期间先天免疫细胞迁移和功能的相关性。这种知识将帮助科学家设计有望的药物候选人，针对调节炎症细胞迁移的Rho-GTP酶的调节分子。

1.介绍

炎症是针对微生物感染和组织损伤的生物响应，涉及免疫细胞的渗透和可溶性炎症介质的释放导致血管变化[1］．在炎症反应期间，对炎症部位的免疫细胞募集由几种细胞粘附受体和信号传导分子介导，包括rho GTP酶，其响应于从各种分子接收的信号响应于来自各种分子的信号而坐标作为趋化因子[2］．哺乳动物Rho GTPases属于Ras小GTPases超家族，由20多个基因编码，包括RhoA、RhoB、RhoC、Rac1、Rac2、Rac3、Cdc42、TC10、TCL、RhoD、RhoG、RhoE/Rnd3、Rnd1、Rnd2、Chp1、Chp2、RhoBTB1、RhoBTB2、Rif和TTF [3.］．从上述成员中，大多数研究都集中在与其他RHO蛋白相比生理和病理条件期间CDC42，RHOA和RAC1在细胞过程中的作用[3.那4.］．研究表明，在各种免疫细胞类型中，rhOA诱导应激纤维的形成，RAC1诱导肌动蛋白的突起延伸称为薄片。相反，CDC42诱导称为氟膜膜的指状等离子体膜突起的延伸，其通过肌动蛋白聚合进一步向外驱动[3.］．除了调节细胞骨架机制和细胞迁移，上述GTPases还可以调节炎症功能，如活性氧(ROS)的生成、脱颗粒、病原体杀灭、NETosis和中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞的吞噬(如图所示)1）[5.那6.］．此外，rho gtpases涉及血缺陷和白细胞发展[7.那8.］．

当它与GDP结合时，经典的rhO蛋白在熄灭状态，而在状态下是指与GTP的结合[9.］．活性形式或GTP结合的rhO蛋白与不同的下游效应蛋白结合（GTP比GDP具有100倍以与效应蛋白结合的亲和力）[10.-12.[调节不同的信号通路，以进行不同的细胞功能，例如粘附，迁移，吞噬作用，细胞因子，细胞形态发生和极化，生长和细胞存活[13.-16.］．因此，通过这种方式，开/关状态rhO蛋白之间的循环充当双分子开关并控制不同的细胞信号传导途径（图1)．在激活Rho GTP酶，Mg^＋２充当GTP和GDP绑定的辅助因子。此外，小rho蛋白具有不同的保守结构域，用于核苷酸结合，GTP酶活性和效应蛋白结合位点[12.］．GDP和GTP结合状态之间的循环主要由两个调节蛋白质，包括通过移位MG以GDP与GTP形式交换GDP（鸟嘌呤核苷酸交换因子）。^＋２并启动从GDP到GTP的转变。同时，gap (gtpase - activated Proteins)催化GTP失活，主要是通过GTP的水解将GTP转化为GDP状态。因此，GAP抑制活性，而GEF通过效应结合界面作为Rho蛋白的开关I和开关II的相互作用增强Rho蛋白的活性[17.那18.］．

来自多个研究的证据表明，免疫细胞迁移和定位的缺陷可能导致严重形式的炎症疾病的发展，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和溃疡性结肠炎，以细胞因子风暴和未解决的炎症为特征。在这篇综述中，除了讨论Rho GTPases(例如Cdc42、RhoA和Rac1)在炎症反应中中性粒细胞和巨噬细胞迁移和功能中的作用外，我们还将重点介绍这些分子的不同领域，这些分子可以靶向用于多种疾病的治疗目的。［7.那19.］．因此，先天免疫转运的精确调控和选择性靶向被认为是许多炎症疾病病理的有效治疗方法[19.那20.］．如上所述，RHO GTP酶作为免疫细胞迁移事件的分子开关，使其成为调节免疫细胞迁移和功能和减轻炎症相关疾病的重要治疗靶标。在本综述中，我们已经总结了关于临界Rho GTP酶（RHOA，CDC42和RAC1）在先天免疫细胞的迁移和功能中的作用的最新发现。我们已经提供了关于这些分子不同领域的结构方面的信息，其在设计有针对性的治疗方面的相关性。

2. GTP酶在先天免疫细胞迁移和功能中的作用

先天免疫细胞如中性粒细胞，单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞在急性和慢性炎症状况中起重要作用[19.］．几项研究强调了RhoA，CDC42和RAC1在调节中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的调节中的作用，主要通过控制其肌动蛋白和小管蛋白细胞骨架重排[7.］．

在嗜中性粒细胞中，它们在炎症病症下的迁移行为是由化学试管和/或剪切应力介导的。类似地，还显示趋化因子在这些细胞中介导细胞偏振方法（例如，凸出的假偶）[21.］．通过RAC GTP酶活化和通过功能性RhOA控制的尿孔来调节该组织良好的活性。由于剪切应力导致的嗜中性粒细胞迁移涉及RhoA特异性GEF-H1的灌注[22.］．最近的一项研究表明Rho GTPases在脓毒症期间NETosis中的作用。在本研究中，使用小鼠脓毒症CLP模型，发现细胞外CIRP和TREM-1轴增加ICAM-1表达和Rho激活，导致NETosis增加，进一步加剧炎症[6.］．RhoA活化也被证明是人类单核细胞产生TLR-2和TLR-4介导的炎症细胞因子的关键[23.那24.］．在引导迁移活动中，活跃的RHOA以其熟悉的作用，在管理细胞的尾部撤离方面是众所周知的。Koenigs等人在他们的作品中表明，由于Urpod收缩失败，rho GTPase巨噬细胞缺乏的遗传修饰小鼠遭受了延长的尾部[25.］．在炎症条件下，促炎（TNFα.通过PI3K和PKC发信号ζ）和抗炎TGFβ（巨噬细胞炎症蛋白-1α.诱导RhoA)细胞因子被证明通过激活RhoA来不同程度地调节巨噬细胞的定向迁移。通过GEF、PAK1和ARHG7 (Rho/ rac特异性GEF)， podosomes中含有基质降解酶RhoA的局部还原也介导了定向迁移[26.］．RhoA在各种先天免疫细胞中的作用在Bros等人的文章中进行了综述。[27.］．

人（HL-60）和鼠中性粒细胞的研究表明，CDC42在调节肌动蛋白和小管蛋白组织，细胞基质相互作用和细胞极性维持方面发挥着重要作用[28.］．中性粒细胞细胞迁移中的方向性商与RhoA和Cdc42有关，它们控制PTEN的时空行为，进而影响方向所需的PI3K行为[29.］．中性粒细胞迁移所需的RhoA和Rac的双重阻塞有几个复杂的机制。rac1特异性GAP FilGAP的磷酸化是由ROCK刺激通过RhoA介导的，这个FilGAP附着在位于细胞表面的丝蛋白A上，降低Rac [29.］．此外，最近的研究表明，CDC42在随机和定向的迁移，激活，脱粒和形成反应性氧物质（ROS）中的参与，并在中性粒细胞调节病原体杀伤效率。这些CDC42调节的中性粒细胞效应函数归因于AKT，P38和P42 / 44的差分调节[5.］．类似地，Weber等人证明了Cdc42在趋化因子诱导单核细胞转移中的作用。参与该过程的信号通路在上游由PI3K介导，导致cdc42介导的细胞骨架重排[30.］．在人肺泡巨噬细胞中，CDC42和RhoB活化对于甘露糖受体介导的吞噬作用是必需的[31.］．CDC42还充当多线粒血液发育中的临界调节剂，在那里它调节促红细胞和髓鞘之间的平衡。CDC42的缺失导致红细胞生成的减少，髓鞘增加，与下调的Proferthroid基因和上调的促进突出基因有关[8.］．

类似地，在中性粒细胞和巨噬细胞中表达的Rho GTPase Rac1介导促进中性粒细胞募集到炎症组织（例如，肺部）并与调节巨噬细胞和巨噬细胞迁移的形态相关[32.那33.］．在上述研究中，显示RAC-1介导夹子细胞骨架重排[33.］．在支持下，单独的研究证明RAC1 NULL巨噬细胞在膜周围的细胞扩散和荷叶布形成中表现出缺陷[34.］．Arbibe等人发现在tlr2介导的NF-中Rac1的激活是必需的κ..b（临时分子涉及炎症反应中的临界分子）在THP1中激活，人单核细胞系[35.］．与RAC1一样，RAC2（RAC1的另一个同种型）对于调节吞噬作用，超氧化物产生和募集到炎症部位并对巨噬细胞的正常形态所需的必要性是必不可少的[33.］．

因此，目前的证据表明，RhoA、Cdc42和Rac1在调节巨噬细胞和中性粒细胞的迁移和功能中是必不可少的。因此，更好地了解各种功能活性区域的结构结构将有助于设计新型Rho GTPase为中心的治疗分子。

3.与关键结构域的Rho GTPase激活和功能相关性

3.1。激活机制

如上所述并在图中显示1， Rho蛋白的激活通常是由各种细胞表面受体介导的，如粘附受体、细胞因子受体、酪氨酸激酶和g -蛋白偶联受体(GPCRs)。与Ras类似，Rho蛋白(一种单体g蛋白)作为分子开关响应GDP和GTP结合，并采用独特的构象激活下游信号[36.那37.］．GDIs、gef和gap是GTPases激活序列的中心控制器。gpd结合的GTPases被GDIs很好地绝缘，从而避免了gpd与GTPases的分离。GDIs确保阻断任何与目标蛋白和调节分子的相互作用，并帮助维持GTPases在可溶的细胞质状态。然后，gef帮助催化附着的GDP的分离，从而促进GTP与GTPase的结合。此外，激活的gtpase介导的下游信号是由gef引导的，通过创建精确的gtpase - gef效应分子复合物和独特的空间控制细胞刺激安排。最后，gap促进GTP酶固有的GTP水解行为，随后将活性状态(GTP结合形式)还原为非活性状态(gdp结合形式)[9.］．

哺乳动物Rho GTP酶属于由20个基因编码的小GTP酶的RAS超家族。典型的Rho GTP酶如RhoA（RhoA，Rhob和Rhoc），CDC42（包含CDC42，Rhoj和RhoQ），RAC亚家族（包括RAC1，RAC2，RAC3和Rhog）和Rhof（由Rhod和Rhof组成））由GDP / GTP交换调节[38.］．此外，这些Rho GTPase的激活也受到其他机制的调控，包括翻译后修饰(PTMs)，如磷酸化、泛素化、泛素化，以及miRNAs在基因表达或转录后水平调控Rho GTPase mRNA [9.］．例如，RHOA表达由miR-33，miR-133，miR-155和miR-185调节。CDC42表达由MIR-1，MIR-29，MIR-124，MIR-133，MIR-137和MIR-185调节。RAC1的表达由miR-124调节[39.］．通过在其C-末端的基于脂质的后翻译修饰来调节非典型rho GTP酶。

有趣的是，GTP到GDP绑定的形式，反之亦然，由80多个RhoGeF和69个rhogaps调节，该rhogaps在各种生理和病理条件下调节激活过程[40］．然而，我们对特定信号指导特定RHO GTP酶和激活特定蜂窝信令路径的理解仍然有限。Rho蛋白的调节是复杂的，它提出了许多未解决的问题，如如何在不同免疫细胞中偶然调节的rho蛋白的活性以及全球环境基金和间隙的选择性和特异性标准的标准也不清楚。此外，他们在迁移期间的细胞骨架重排调节中的作用需要解决。

３．２．Rho GTPase信号传导的结构基础

3.2.1。Rho GTP酶的总体折叠和构象

先天免疫细胞在炎症过程中起着非常重要的作用。任何异常的调节他们的招募可能会显著改变任何炎症反应的结果。来自文献的证据支持蛋白质的三维(3D)结构在调节任何细胞信号通路的命运中起着决定性的作用[41.］．因此，破译GTP酶功能的复杂调节，对其结构方面的仔细研究是必不可少的。rho gtpases的内在行为依赖于mg²⁺鸟嘌呤核苷酸结合构象的离子依赖状态。当在其活性状态下rho GTP酶结合特定的蛋白质（即效应器）时，启动信号级联。RHO GTP酶的功能域与RA非常相似。如图所示2（a），功能结构域中有四个部分参与鸟嘌呤核苷酸的附着和水解，即G1，G3，G4和G5盒[42.］．G2盒涉及与效应分子的通信，并且还存在端子胶囊。caax的重要性（ 那 那和 ）盒子在于它作为通过蛋白质戊酰基转移酶的蛋白质旺苯化的指示剂[43.］．交换区以rho gtpases的主动和非活动状态占据吸引力。Ihara等。展示了人类RHOA的GDP和GTP绑定状态之间的结构差异主要限于切换I（位置28至44）和开关II（位置62至69）[44.］．类似地，RAC1中的GDP和GTP结合构象位于开关I（位置25至49）和开关II（位置59至76）。与ROOA，CDC42和RAC1的G域框，切换区域和插入区域的结构表示以及用于RHOA，CDC42和RAC1的序列对准如图所示2（a）和2（b）。

3.2.2。ρ效应识别

目前已知Rho激酶(ROCK)、蛋白激酶N (PKN)和rhotekin等多种效应子以gtp控制的方式与Rho GTPases连接。这些效应分子中常见的一个卷曲的基序介导了RhoA的适当结合。近距离观察RhoA -PKN (PDB: 1CXZ)结构揭示了PKN结构域上的一个反平行卷曲线圈(ACC)手指折叠，它直接与RhoA的开关I段、β链和α -螺旋相互作用[45.］．RhoA的这种特殊特性使其从不同的GTPase家族和Rho GTPases中脱颖而出。

类似地，与CDC42和RAC相互作用的效应器具有称为婴儿床的15-残基长基序的通用拉伸，AKA CDC42 / RAC互动结合基序。CDC42和RAC共同结合基质的原因在于，两者都具有相对优越的序列同一性（约70％），而RHOA份额约为45％的序列同一性与CDC42 / RAC。CDC42 / RAC效应器（ACK，PAK，WAK等）具有CRIB主题来通过CDC42 / RAC的分子β-纸张进行交互，并与开关I，II和Alpha-Helces建立连接[46.］．与交换机I，Beta Strand和Alpha-Helix的相互作用在涉及区分CDC42和RAC时起着重要因素。P67.^Phox.是Rac的一个效应分子，但缺少CRIB基序。效应器(PKN, WASP和p67)的结构描述^Phox.）已经显示在图中2（C）。

3.2.3。调节器Rhogef.

Rhogefs是多重的和rho GTPase介导的信号传导中最智能的蛋白质。它的智能性来自其许多域（例如，在三中的10个以上的域），从而使它们能够从上游蛋白质感知到精确的指示以及进一步激活Rho GTP酶。Rhogefs的结构域分析表明Pleckstrin同源性（pH）和DBL同源域（DH）域，并且该双组分对整个GEF运动的最少要求保持了[47.］．基于结构探针，Snyder等。和罗斯曼等人。报道了催化Rho GTP酶的Rhogefs核苷酸交换的保存技术[48.那49.］．凭借三个极度保存的区域，DH域促进了两个重要的东西：首先是改革开关段并破坏MG²⁺相关GTP酶的离子，第二个是核苷酸结合。其他令人遗憾的pH结构域明确控制没有磷脂结合的贸易，尽管它通常通过磷脂结合与膜定位相关。

3.2.4。监管rhogap.

当涉及到GTP水解时，已知间隙在许多折叠（最多10个^5.)．结构上的观点表明，所有GAP域都弯曲成所有的α螺旋形式[50.］．例如，P50RHOGAP通过稳定开关I和Switch II区域稳定六个alpha-helixes并附上Rho GTP酶。在rhogap-rhoa综合体与gdp和alf_4.^-间隙倾向于通过在GTP酶的活性位点上施加精氨酸手指来稳定中间位置。保存完好的Arg残留物在61的Gln残留物中直截了当地搅拌^英石GTPase的位置，这种相互作用有利于适当的磷酸化运动通过水解水。残基之间的整体协作降低了GTP水解所需的能量。高度保守的Asn残基位于194^TH.P50RHOGAP中的位置还有助于通过初级链交互稳定效应环[46.］．

3.2.5。调节器rhogdi.

保存良好的Caax序列拉伸位于rhoGPTP酶的C末端，通过GDI通过从含水内部保留的GDI-GTP酶复合物包含戊酰化蛋白质的细胞质收集而仔细维持。GDI-RHO GTHA酶复合结构研究表明，GDI的N末端区域含有九个β-股线，其垂直于免疫球蛋白的夹层折叠成免疫球蛋白样夹层的短螺旋51.那52.］．免疫球蛋白样结构域疏水囊内的保守疏水残基与香叶酰香叶酰链进行互补范德华相互作用。开关II区域主要与GDI和开关I区域的c端形成关联。GDI的螺旋-环-螺旋部分有一个保守的Asp残基，它与Rho GTPase的开关I区形成氢键。开关II区域也广泛地与GDI连接。随着开关I区稳定，Rho GTPase分离GTP的GDP和水解GTP受阻[46.］．

4.Rho GTPases作为炎症治疗靶点

异常炎症免疫细胞迁移和功能与局部和全身炎症条件的严重程度有关。Lerman等人的研究。表现出鼠和人肠中的高炎性中性粒细胞的加剧浸润[53.］．同样，几件证据表明了失调的炎症免疫细胞功能，如迁移，细胞因子生产，ROS生产和Netisis促进炎症病症的严重程度，包括RA，SLE，COPD，溃疡性结肠炎和败血症[19.那54.］．如本综述所讨论的，rhogettp酶如CDC42，RAC1和RHOA涉及炎性免疫细胞的几种效应函数，如中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞。因此，靶向rhogetpases或上游分子，例如整联蛋白或整联蛋白 - ECM相互作用和酪氨酸激酶可能有助于设计炎症疾病的治疗策略。Bhan等人研究的败血症中ECM表达变化的模式，可以参与通过ECM及其受体相互作用涉及rho GTH酶的失调免疫细胞活性[55.］．不同蛋白质之间的特异性相互作用直接是一系列广泛的生物机制和信号通路。信号通路中的任何不规则性可能导致由于突变而不是特定蛋白质的突变。多年来，针对Rho GTP酶的关键策略是令人不安的rho GTP酶-GEF交互[56.］．

4.1。罗阿

在由尚等人进行的计算研究中，Rhosin抑制RhoA及其GEF LARG相互作用。Rhosin通过预防丝状肌动蛋白产生和局灶性粘附协会等rhOA活化和下游工艺作用[57.］．另一个报告的RhoA抑制剂是y16，它鉴定了RhoA的相对侧和肺部的rhosin。的y16未能单独提供预期的结果，但对协同效果非常好Rhosin在乳腺癌模型中[58.］．一种独特的化合物，称为CHS111用剂量依赖风格使用并阻碍GEF VAV的刺激时，有助于约束中性粒细胞迁移[59.］．在Castoreno等人的另一个实验中。Rhodblocks.据报道，1,3和6是有效的rho途径抑制剂，没有任何透明的抑制作用机制。CCG1423已经在小鼠模型中进行了测试，以抑制前列腺癌的激进迁移;但是，它无法理解妨碍免疫细胞迁移的功效[60.］．

4.2。CDC42

秘密是第一个CDC42选择性抑制剂。它使CDC42和GDIS之间的相互作用更强，从而防止了CDC42的激活。在体外实验中，秘密已经显示了细胞扩散的减少[61.］．ML141.（CID29950007）及其模拟CID44216842通过抑制核苷酸附着来特异性作用于CDC42。洪等人。还强调了可能的有效性ML141.免疫细胞贩运[62.］．虚拟筛选技术给出了另一种CDC42的小分子抑制剂，即，ZCL278。它在各种体外模型（迁移和氟化胶质型形成）上进行测试，并通过阻塞CDC42-GEF结合来作用[63.］．

4.3。RAC1.

NSC23766(Rac1抑制剂)用于抑制板状足的形成和造血祖细胞的动员。结果表明，它可以干扰Rac1及其gef (Tiam1和Trio)之间的相互作用，而不改变RhoA或Cdc42与它们的gef之间的相互作用[64.］．同样的,EHOP-16.，通过阻断Rac1和Cdc42与GEF Vav1的相互作用，显示出双重抑制性质。的体外由Montalvo-Ortiz等人进行的实验。还证明了通过EHOP-16的抑制裂解层层形成和定向迁移[65.］．EHop-16是由NSC23766通过改变连接在中心嘧啶环上的侧链发展而来的。EHT1864.是对Rac1的另一个非竞争性抑制剂，其破坏连接的核苷酸，从而将其捕获在非活动状态。rac1介导的薄层胶质症开发显示在NIH-3T3细胞中的EHT1864抑制[66.］．

研究人员使用的第二种策略是改变与上游调节器或下游效应器相关的动作[56.］．然而，在全球环境信息原装和间隙中存在多个域的存在使其成为棘手的工作，因为这些多功能分子具有其他重要的细胞活性，并且不仅限于rho gtpase信号传播[56.］．临床验证的药物，Fasudil.，是丝氨酸苏氨酸激酶的已建立的抑制剂之一，包括岩石。它与岩石的ATP结合位点具有强烈关系，从而抑制位于N-末端螺旋结构域和岩石的BILOOKED激酶结构域之间的凹槽中的ATP附接。的体内Fasudil的实验证明了其对白细胞募集的干扰行为，其中在炎性疾病中研究了另一种化合物Y-27632 [67.那68.］．PAK1也是抑制靶点的选择，但由于其毒性过大、特异性低，以及与ATP竞争性和非竞争性抑制剂的化学差异，它永远不会出现在聚光灯下。

5.结论

Rho GTP酶在免疫细胞迁移过程中起着核心作用。仍然，rho-gtpases的失调导致各种疾病，其特征在于细胞骨骼动态异常，例如发育缺陷，免疫缺陷和肿瘤转移。因此，rho-GTP酶相关的调节机械如GEF和间隙，以及特异性结合的效应蛋白作为所需的药理学靶标，特别是在炎性疾病中，其中阻断白细胞的组织浸润可以是预防性和治疗剂。最近的研究表明，通过使用细胞外基质蛋白纤维蛋白7的C末端片段靶向整联蛋白，降低了炎性中性粒细胞和巨噬细胞和巨噬细胞的存活率，并改善了鼠脓毒症的存活率[69.那70］．虽然在这些研究中没有研究RhoGTPases的参与，但众所周知Fbln7参与调节RhoGTPase信号传导和相关的细胞活动[71.］．为此，像NCBI和OMIM这样的公开访问的数据库包含人类RHO GTP酶中发生的突变信息。这些突变数据的逻辑过滤并将其缩小到最损害最严重的突变将有助于理解Rho GTP酶在炎症条件下的结构功能关系。这将使不同的生物医学应用如药物设计和补救措施来靶向免疫细胞迁移。在网上在炎症情况下识别过度生成Rho GTPases的小抑制剂需要对相关蛋白进行结构研究。虽然Rho GTPase在RCSB PDB中已经被结构溶解并沉积，但仍有许多Rho GTPase的结构未被溶解。可以考虑使用计算方法，如蛋白质建模，使不同Rho GTPases之间具有相关性。结构模型有助于识别蛋白质表面的变构结合位点，从而抑制蛋白质。这些结合位点可以被来自化学库如锌数据库或天然化合物数据库如CMAUP(有用植物的集体分子活动)的小抑制剂靶向。通过虚拟筛选技术从这些数据库中筛选出最有效的化合物，通过分子对接进行验证，通过分子动力学模拟进一步研究蛋白配体的稳定性，将有助于探索新的或更好的Rho GTPases药物的现有替代品。

利益冲突

作者宣布没有关于本文的出版物的利益冲突。

作者的贡献

PD, PK, SPD对文献进行了调研并撰写了手稿。PPS对稿件进行编辑和组织。Pankaj Dipankar和Puneet Kumar对这项工作做出了同样的贡献。

致谢

这项工作由Govt生物技术部门资助。印度（BT / 010 / IYBA / 2017/04），到PPS;UGC奖学金与SPD，以及ICMR奖学金到PD。

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