心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2021/6655412 6655412 评论文章 在先天免疫功能和治疗相关性的ρgtpase在炎症细胞迁移和功能:一个 在网上的角度来看 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9002 - 4679 Dipankar Pankaj https://orcid.org/0000 - 0002 - 3491 - 8624 库马尔 医学院毕业 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3388 - 0561 破折号 西普拉萨德 https://orcid.org/0000 - 0002 - 7877 - 4802 Sarangi Pranita P。 Gundamaraju 罗希特 生物技术部门 印度理工学院Roorkee Roorkee 247667年北阿坎德邦 印度 iitr.ac.in 2021年 13 2 2021年 2021年 24 12 2020年 23 1 2021年 1 2 2021年 13 2 2021年 2021年 版权©2021 Pankaj Dipankar et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

网站系统调节白细胞游走的感染在免疫反应是至关重要的一步。免疫细胞的迁移和定位不当可能与疾病病理见系统性炎症有关。ρgtpase炎症细胞迁移期间充当分子开关之间的循环Rho-GDP(不活跃)Rho-GTP(主动)形式和发挥重要作用的精确调节肌动蛋白细胞骨架动力学以及其他白细胞的免疫功能。可用的报告表明,ρ的失调GTPase信号与多种炎症相关疾病从轻微到危及生命的条件。至关重要。因此,了解gtpase的循序渐进的激活和失活和功能不同的鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)和GTPase-Activating蛋白质(差距),调节转换三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷,GDP占GDP的交换反应,分别。在这里,我们描述了分子组织,激活各种领域的关键因素与激活ρgtpase利用PDB结构解决。我们还将呈现上可用的最新证据的相关性ρgtpase先天免疫细胞的迁移和功能在炎症。这些知识将帮助科学家设计有前途的药物候选人对Rho-GTPase-centric监管分子调节炎症细胞迁移。

 ICMR奖学金开展 UGC奖学金 生物技术,印度的政府 BT / 010 / IYBAl2017/04 1。介绍

炎症是对抗微生物感染和组织损伤的生物反应,包括免疫细胞的渗透和可溶性炎症介质的释放导致血管变化( 1]。在炎症反应过程中,招聘网站的免疫细胞的炎症是由几个细胞粘附受体和信号分子,包括ρgtpase,协调公司粘连,伸长,突出形成处理响应信号收到各种分子如趋化因子( 2]。哺乳动物ρgtpase属于小gtpase的Ras总科,由20多个编码的基因,包括RhoA RhoB, RhoC, Rac1, Rac2, Rac3, Cdc42, TC10, TCL, RhoD, RhoG, RhoE / Rnd3 Rnd1, Rnd2, Chp1, Chp2, RhoBTB1, RhoBTB2, Rif, TTF ( 3]。从上述的成员,大部分的研究都集中在Cdc42的角色,RhoA, Rac1细胞过程在生理和病理条件下相对于其他ρ蛋白质( 3, 4]。研究表明,在各种免疫细胞类型,RhoA诱发应力纤维的形成和Rac1诱发的延长actin-based称为板状伪足突起。相比之下,Cdc42诱发的延长卫星传回的质膜突起称为丝状伪足,这是进一步推动对外通过肌动蛋白聚合 3]。除了细胞骨架机械和细胞迁移的规定,上述gtpase也显示调节炎症等功能活性氧(ROS)生成、脱粒,病原体杀死,NETosis,也有中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞的吞噬作用(如图 1)[ 5, 6]。此外,ρgtpase参与造血和白细胞发展( 7, 8]。

概述ρ的激活和调节蛋白在炎症。通过细胞表面受体介导细胞外信号如GPCR、蛋白和细胞因子受体导致RhoGTPases的激活,导致各种效应炎性免疫细胞的功能。ρ的精确调控蛋白质大多是由三个调控蛋白,也就是说,gef,缺口,gdi。ρ蛋白质主要活跃在GTP-bound形式成为非功能性蛋白形式。鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)激活ρ蛋白质通过交换GDP三磷酸鸟苷,GTP-activated形式,gtpase绑定到不同的感受器和执行一个下游细胞功能如肌动蛋白细胞骨架重排,细胞周期进展,基因表达。GTPase-Activating蛋白(差距)增强的内在三磷酸鸟苷水解Rho-GTPase通过释放无机磷酸盐(π),从而使得gtpase。第三个监管蛋白质是鸟嘌呤核苷酸分解抑制剂(gdi),保持ρ蛋白在蛋白形成的本地化,防止gtpase从胞质质膜,和保护他们免受gef的作用。

古典ρ蛋白质是在关闭状态时结合GDP,而国家指的是绑定三磷酸鸟苷( 9]。活动形式或GTP-boundρ蛋白质绑定不同的下游效应器蛋白亲和力(三磷酸鸟苷有100倍高于国内生产总值与效应蛋白质绑定)( 10- - - - - - 12),调节不同的信号通路来执行不同的细胞功能如附着力、迁移、吞噬作用,胞质分裂,细胞形态发生和极化,增长,细胞存活率( 13- - - - - - 16]。因此,在这种方式,自行车之间的开/关状态ρ蛋白质作为双分子的开关和控制不同的细胞信号通路(图 1)。在激活的ρgtpase,毫克+ 2充当一个代数余子式三磷酸鸟苷和GDP绑定。此外,小ρ为核苷酸蛋白质具有不同的保守域绑定,GTPase活性和效应器蛋白结合位点 12]。GDP和GTP-bound州之间的循环主要是由两个调节蛋白包括gef(鸟嘌呤核苷酸交换因子)通过交换GDP三磷酸鸟苷形式取代毫克+ 2并从国内生产总值三磷酸鸟苷州启动开关。同时,失活是催化差距(GTPase-Activating蛋白质),这主要是由三磷酸鸟苷水解三磷酸鸟苷转化为国内生产总值(GDP)的状态。因此,差距会抑制活动,但GEF增强ρ的活性蛋白质的交互效应绑定接口作为开关我和开关二世ρ蛋白质( 17, 18]。

来自多个研究的证据表明,一个缺陷在免疫细胞迁移和本地化的发展可能导致严重的炎症性疾病,如系统性红斑狼疮(SLE),类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和溃疡性结肠炎的特征是细胞因子风暴,和未解决的炎症。综述,除了讨论ρgtpase的角色(例如,Cdc42 RhoA, Rac1)嗜中性粒细胞和巨噬细胞迁移在炎症反应和功能,我们还将突出这些分子的各个领域,可以用于治疗多种疾病的目的。( 7, 19]。因此,精确调制和先天免疫的选择性针对走私已经被提议作为一种有效的治疗在许多炎性疾病病理( 19, 20.]。如前所述,ρgtpase作为免疫细胞迁移的分子开关的事件,使其调节免疫细胞迁移的一个重要的治疗目标和功能,减轻炎症反应的疾病。在这次审查中,我们总结了最新发现的作用关键ρgtpase (RhoA、Cdc42 Rac1)先天免疫细胞的迁移和功能。我们提供了这些分子的结构方面的信息与他们的相关性在不同的领域设计有针对性的治疗。

 2。gtpase在先天免疫细胞迁移中的作用和功能

先天免疫细胞如中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和树突细胞在急性和慢性炎症条件下起着必不可少的作用[ 19]。几项研究已经强调RhoA的角色,Cdc42, Rac1招聘和功能活动的调节中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞主要是通过控制他们的肌动蛋白和微管蛋白细胞骨架重组( 7]。

在中性粒细胞炎症条件下他们的迁徙行为是由化学引诱物和/或剪切应力。同样,趋化因子也证明调解细胞极化过程(例如,膨胀的伪足的形成)在这些细胞( 21]。这个组织活动是通过f -肌动蛋白形成监管Rac GTPase激活和取消腹足由功能性RhoA控制。中性粒细胞迁移由于剪切应力被认为涉及鼓动RhoA特定GEF-H1 [ 22]。最近的一项研究显示,在NETosisρgtpase脓毒症的作用。在这项研究中,使用CLP小鼠脓毒症模型,细胞外CIRP和TREM-1轴显示增加ICAM-1表达式和ρ激活,导致NETosis增加,进一步加剧了炎症( 6]。RhoA激活也已被证明是对于TLR-2和地介导炎症细胞因子的生产由人类单核细胞( 23, 24]。在引导迁移活动,活跃RhoA是很出名的,熟悉的角色在管理单元的尾巴肢体撤军。柯尼希斯等人,在他们的工作,表明转基因小鼠缺乏ρGTPase巨噬细胞失败而遭受到长尾部分腹足收缩( 25]。在炎症条件下,促炎(TNF α通过PI3K和PKC信号 ζ)和抗炎TGF β(巨噬细胞炎性蛋白1 α诱导RhoA)细胞因子所示不同调节RhoA通过激活巨噬细胞的定向迁移。定向迁移也通过当地减少RhoA介导podosomes含有基质降解酶通过GEF PAK1, ARHG7(ρ/ Rac-specific GEF) ( 26]。RhoA的角色,本文综述了各种先天免疫细胞通过兄弟et al。 27]。

研究在人类(HL-60)和小鼠中性粒细胞表明Cdc42中扮演着重要的角色在调节肌动蛋白和微管蛋白组织,cell-matrix互动,维持细胞极性( 28]。细胞迁移的方向性系数中性粒细胞与RhoA Cdc42,控制PTEN的时空行为,进而影响PI3K行为所需方向( 29日]。几种复杂机制负责RhoA的双重阻塞和中性粒细胞迁移所需Rac。Rac1-specific缺口FilGAP介导的磷酸化通过RhoA岩石刺激,这FilGAP高度细丝蛋白位于细胞面临降低Rac [ 29日]。此外,最近的一项研究显示,Cdc42参与随机定向迁移,激活,脱粒,形成活性氧(ROS)和中性粒细胞病原体杀死的监管效率。这些Cdc42-regulated中性粒细胞效应函数微分的监管是由一种蛋白激酶,p38, p42/44 [ 5]。同样,韦伯等人显示Cdc42在chemokine-induced单核细胞轮回。过程中涉及到的信号通路介导了PI3K在上游,导致Cdc42-mediated细胞骨架重排( 30.]。在人类肺泡巨噬细胞,Cdc42和RhoB激活对甘露糖受体介导吞噬作用至关重要 31日]。Cdc42 multilineage血液中也充当一个重要的监管机构发展,调节红细胞生成和骨髓形成之间的平衡。的删除Cdc42导致红细胞生成减少和增加骨髓形成,这与表达下调基因和调节基因promyeloid proerythroid [ 8]。

同样,ρGTPase Rac1,表达了在中性粒细胞和巨噬细胞,是证明调解招募中性粒细胞炎症组织(如肺)和相关的监管形态学的巨噬细胞和巨噬细胞的迁移 32, 33]。在上述研究中,Rac-1显示调节肌动蛋白细胞骨架重排( 33]。在支持,另一项研究表明,Rac1零巨噬细胞表现出缺陷细胞扩散和皱褶形成膜( 34]。Arbibe等人显示的要求Rac1激活TLR2-mediated NF - κB(一个关键分子参与炎症反应)在THP1激活,一个人类单核细胞的细胞系( 35]。像Rac1 Rac2(另一个同种型Rac1)也被证明是必不可少的调节吞噬作用,过氧化物生产,招聘网站所需的炎症和巨噬细胞的正常形态( 33]。

因此,提交证据表明RhoA Cdc42, Rac1至关重要的调节巨噬细胞和中性粒细胞迁移和功能。因此,一个更好的理解的结构组织各种功能活跃的领域将帮助设计新颖的ρGTPase中心治疗的分子。

 3所示。ρGTPase激活与关键结构域和功能相关 3.1。的激活机制

如前所述,如图 1,ρ蛋白质激活通常是由各种细胞表面受体,如粘附受体、细胞因子受体,受体酪氨酸激酶,G-protein-coupled (GPCRs)。像Ras,ρ蛋白(一种单体的g蛋白),作为分子开关,以应对国内生产总值(GDP)和三磷酸鸟苷结合,采用不同的构象和激活下游信号( 36, 37]。gef, gdi和差距是中央控制器激活gtpase序列。蛋白gtpase gdi的保温性很好,这样就避免了GDP从gtpase超然。gdi确保阻止任何与目标相互作用的蛋白质分子和监管,帮助维持gtpase可溶性细胞质状态。然后,是全球环境基金,帮助促进附加GDP的超然,从而促进协会与GTPase三磷酸鸟苷。此外,GTPase-mediated激活下游信号是gef的引导下,通过建立一个精确的GTPase-GEF-effector分子复杂和独特的空间安排控制细胞的刺激。最后,差距鼓励一个固有的三磷酸鸟苷的水解行为gtpase,后来恢复活动状态(GTP-bound形式)的非活动状态(蛋白形式)( 9]。

哺乳动物ρgtpase属于Ras总科的小gtpase由20多个编码基因。经典的ρgtpase如RhoA (RhoA RhoB, RhoC), Cdc42(包括Cdc42、RHOJ和RHOQ), Rac亚科(包括RAC1 RAC2 RAC3, RHOG),和RhoF(由RHOD和RhoF)是由国内生产总值/三磷酸鸟苷交换( 38]。此外,激活这些ρGTPase也受其他机制包括转译后的修改(天车)如磷酸化、ubiquitylation, sumoylation,ρGTPase mRNA的监管由microrna基因表达或转录后的水平( 9]。例如,RhoA表达式是由miR-33, mir - 133, mir - 155和mir - 185。Cdc42表达式是由miR-1 miR-29, mir - 124, mir - 133, mir - 137和mir - 185。Rac1的表达是受mir - 124 ( 39]。非典型ρgtpase监管通过lipid-based转译后的修改糖基。

有趣的是,三磷酸鸟苷蛋白形成,反之亦然是由80多名RhoGEFs和69 RhoGAPs调解各种生理和病理条件下的激活过程( 40]。然而,我们在了解具体的信号指导特定ρgtpase并激活特定的细胞信号通路仍然是有限的。ρ蛋白质是复杂的规定,这也引起了很多尚未解决的问题像ρ蛋白质是时空的活动如何监管在不同的免疫细胞和gef的选择性和特异性的标准差距不是很好理解。此外,他们的角色在细胞骨架重排的规定在迁移过程中需要解决。

 3.2。ρGTPase信号的结构基础 3.2.1之上。整体ρgtpase折叠构象

先天免疫细胞在炎症过程中发挥非常重要的作用。任何偏差的规定他们的招聘可以显著改变任何炎症反应的结果。来自文献的证据支持蛋白质的三维(3 d)结构起着决定性的一部分在调节细胞信号通路的命运 41]。因此,破译GTPase复杂的监管功能,进一步调查的结构方面是至关重要的。ρgtpase的内在行为依赖于Mg2 +鸟嘌呤核苷酸结合构象的ion-dependent状态。信号级联启动当ρgtpase在活动状态绑定到一个特定组蛋白(即。效果器)。功能域的ρgtpase Ras非常相似。如图 2(一个),有四个部分的功能域参与附件和鸟嘌呤核苷酸的水解,即G1、G3、G4, G5盒( 42]。G2框与效应分子,参与通信和终端CAAX盒也在场。CAAX的重要性( C = 半胱氨酸 残留 , 一个 = 脂肪族 残留 , X = 任何 其他 残留 )在于它作为一项指标通过蛋白质蛋白质prenylation prenyltransferases [ 43]。切换区域的中心景点ρgtpase的活跃的和不活跃的状态。Ihara等人之间的结构差异显示GDP和三磷酸鸟苷结合状态的人类RhoA主要限于开关我28日至44(位置)和开关二世(位置62年至69年) 44]。同样,GDP和GTP-bound构象Rac1在于开关我(职位25 - 49)和开关II(职位59到76)。序列比对以及G的结构表示域框,切换区域和插入区域RhoA, Cdc42, Rac1数据所示 2(一)和 2(b)。

序列比对和结构表征RhoA, Cdc42, Rac1。(a) FASTA RhoA序列、Cdc42 Rac1从Uniprot检索数据库,并通过Clustalω执行序列比对工具。的长度不同的克装(G1, G2, G3、G4和G5)在G域被标记在蓝线,而切换区域的长度是高亮显示的红线。星号表示完全守恒列;结肠显示列所有残留有大约相同的大小和水疗法;句号表示列的大小或水疗法已被保存在进化的过程中。(b)的结构表示RhoA(绿色,PDB: 1 cxz) Cdc42(青色的颜色,PDB: 1中东欧)和Rac1(黄色,PDB: 1 e96)与他们的开关我和开关II区域用红色突出显示并插入区域以红色突出显示颜色。(c)的结构描述RhoA-PKN复杂(RhoA在绿色和浅棕色的波兰,PDB: 1 cxz), Cdc42-WASP复杂(Cdc42在橙色青色颜色和黄蜂,PDB: 1中东欧),和Rac-p67phox复杂(Rac1在明亮的粉红色,黄色和p67phox PDB: 1 e96)。蓝色球体代表毫克2 +离子。

 3.2.2。ρ效应识别

有多种效应器像ρ激酶(岩石),蛋白激酶N(波兰),rhotekin已知与ρgtpase GTP-governed时尚。卷曲螺旋图案,是常见的这些效应分子介导与RhoA合适的绑定。密切观察Rho-PKN (PDB: 1 cxz)结构揭示了一个反平行的卷曲螺旋(ACC)手指褶皱的波兰域直接与开关我段,beta-strand,阿尔法螺旋RhoA [ 45]。这种特有的特点RhoA帮助它脱颖而出的GTPase家庭和ρGTPase。

同样,效应器与Cdc42交互和Rac通用的15-residue长主题叫床,又名Cdc42 / Rac互动约束力的主题。常见的原因绑定主题Cdc42和Rac在于都相对优越的序列的身份(约70%),而RhoA股票序列的身份与Cdc42 / Rac 45%左右。Cdc42 / Rac效应器(ACK,朴凤柱黄蜂等)有婴儿床的主题通过分子间相互作用的β褶板还Cdc42 / Rac和创建连接的开关,二世和阿尔法螺旋 46]。与开关我的交互、beta-strand和阿尔法螺旋扮演一个至关重要的因素时区分Cdc42和Rac。的p67phox是一个例外,在这种情况下,这是一个Rac效应分子,但缺乏婴儿床的主题。感受器的结构描述(波兰、黄蜂和p67phox)如图 2(c)。

 3.2.3。监管机构RhoGEF

RhoGEFs多才多艺的和最聪明的蛋白质在ρGTPase-mediated信号。其现代风格来自许多领域(例如,超过10三域),从而让他们察觉到来自上游蛋白质和精确的迹象进一步激活ρgtpase。RhoGEFs域分析表明存在pleckstrin同源性(pH)和双同源性(DH)域,这双组件拥有至少要求整个GEF运动( 47]。基于结构探测、施耐德等人,-罗兹曼等人报告保存核苷酸交换技术在催化RhoGEFsρgtpase [ 48, 49]。三个极其保守地区,DH领域促进了两个重要的事情:第一个是改革开关部分和Mg中断2 +离子相关的gtpase,第二个是核苷酸绑定。其他必要的pH值域显式地控制贸易没有磷脂结合,虽然它通常是通过磷脂与膜定位绑定相关联。

 3.2.4。监管机构RhoGAP

三磷酸鸟苷水解时,差距是增加这个过程在许多折叠(105)。域的结构性观点表明,所有差距都弯曲成α螺旋形式( 50]。例如,p50RhoGAP需要九alpha-helixes高度ρgtpase通过稳定地区第二开关我和开关。与GDP和阿尔夫RhoGAP-RhoA复杂4- - - - - -差距趋于稳定中间位置通过附加一个精氨酸手指GTPase的活性部位。一个保存完好的Arg残渣,究直截了当地Gln残留在61年圣GTPase的位置,这种交互支持适当的磷酰运动通过水解水。整体合作残留结果在降低能源三磷酸鸟苷水解要求。高度保守的Asn残留在194年th位置在p50RhoGAP也有助于稳定效应循环通过主链的相互作用[ 46]。

 3.2.5。监管机构RhoGDI

保存完好的CAAX序列存在拉伸的c端ρgtpase,精心维护的gdi通过维护它从水环境GDI-GTPase复合物组成细胞质prenylated蛋白质的集合。GDI-Rho GTPase复杂结构的调查显示,GDI的氨基端区域包含九个beta-strands短螺旋落后helix-loop-helix主题安排并入一个immunoglobulin-like三明治( 51, 52]。在场的守恒的疏水残基的疏水口袋immunoglobulin-like域与geranylgeranyl链互补的范德华相互作用。第二开关主要地区形成了一个与GDI和c端转换我的地区。GDI的helix-loop-helix部分守恒的Asp残留物,使开关的氢键ρGTPase我地区。第二开关区域与GDI也在广泛的联系。开关我地区稳定,它妨碍了GDP三磷酸鸟苷的分离和水解ρGTPase [ 46]。

 4所示。在炎症ρgtpase作为治疗靶点

异常炎症免疫细胞迁移和功能与本地和系统性炎症的严重程度。Lerman等人的一项研究显示,加剧了渗透的hyperinflammatory中性粒细胞在小鼠和人类脓毒症( 53]。同样,一些证据表明炎症免疫细胞特异表达的功能,比如迁移,细胞因子的生产、ROS生产,和NETosis驱动炎症的严重程度条件包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺病,溃疡性结肠炎,脓毒症 19, 54]。正如本文所讨论的,RhoGTPases Cdc42等Rac1,和RhoA参与一些效应炎性免疫细胞的功能,如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞。因此,针对RhoGTPases或上游分子如整合蛋白或integrin-ECM交互和酪氨酸激酶可能有助于设计炎性疾病的治疗策略。ECM的模式表达变化在脓毒症,最近研究了Bhan et al .,可能参与免疫细胞特异表达活动涉及ρgtpase通过ECM和受体相互作用[ 55]。具体不同蛋白质之间的相互作用直接一系列广泛的生物机制和信号通路。任何不规则的信号通路可能由于突变,结果,不足,或没有特定的蛋白质的生产。多年来,一个关键战略目标ρgtpase是扰乱ρGTPases-GEF互动( 56]。

4.1。RhoA

在计算研究由商et al ., Rhosin抑制RhoA及其GEF LARG交互。 Rhosin徒通过防止RhoA激活和下游过程创造丝状肌动蛋白和粘着斑协会( 57]。另一报道RhoA抑制剂 造成,确定了两端RhoA和LARG Rhosin。的 造成未能实现预期结果一手,但实现协同执行得很好 Rhosin在乳腺癌模型( 58]。一个独特的化合物称为 CHS111有助于抑制中性粒细胞迁移在风格和阻碍GEF的刺激存在剂量依赖的相关性变风量空调( 59]。在另一项实验中,Castoreno et al ., Rhodblocks1、3和6据报道是有效的ρ通路抑制剂没有任何明确的抑制作用机制。 CCG1423一直在测试为抑制积极迁移的前列腺癌小鼠模型;然而,它的功效阻碍免疫细胞迁移是不理解 60]。

 4.2。Cdc42

Secramine是第一个Cdc42选择性抑制剂。它使Cdc42之间的交互和gdi更强,从而防止Cdc42的激活。在体外实验中, Secramine显示减少的细胞扩散模式( 61年]。 Ml141(CID29950007)及其模拟CID44216842特别行动Cdc42通过抑制核苷酸附件。香港等人还强调可能的效果 Ml141在免疫细胞贩运 62年]。虚拟筛选技术给Cdc42的另一个小分子抑制剂,例如, ZCL278。测试在各种体外模型(移民和丝状伪足的形成)和行为妨碍Cdc42-GEF绑定( 63年]。

 4.3。Rac1

NSC23766(Rac1抑制剂)用于板状伪足形成的抑制和造血祖细胞的动员。这是打扰Rac1及其之间的交互显示gef (Tiam1和三)在不改变RhoA或与gef Cdc42之间的交互 64年]。同样的, EHop-16NSC23766,一种改进的版本,显示了一个双重抑制自然通过扰乱Rac1和与GEF Vav1 Cdc42交互。的 在体外实验由Montalvo-Ortiz等人也被证明是板状伪足的形成和定向迁移的抑制EHop-16 [ 65年]。从NSC23766 EHop-16开发通过改变连接中央嘧啶环的侧链。 Eht1864是另一个非竞争性抑制剂特定Rac1扰乱了加入核苷酸,因此逮捕了在非活动状态。Rac1-mediated板状伪足发展显示被Eht1864 NIH-3T3细胞( 66年]。

研究人员使用的第二个策略是改变行为属于上游监管者或下游效应器( 56]。然而,多个域在gef和差距的存在使其成为一个棘手的工作,这些多功能分子有其他重要的细胞活动,并不仅限于只有ρGTPase信号( 56]。临床证明药物, Fasudil,是一个建立serine-threonine激酶的抑制剂,包括岩石。它使一个强大的协会与ATP结合位点的岩石,因此抑制ATP依恋之间的沟位于n端螺旋二裂片的激酶结构域的域和岩石。的 在活的有机体内实验Fasudil白细胞招募上展示了其干预行为在另一种化合物研究了y - 27632在炎性疾病 67年, 68年]。PAK1抑制目标也是一个选择,但由于其过度的毒性,低特异性,和化学变化与ATP竞争性和非竞争性抑制剂,它永远不可能出现在聚光灯下。

 5。结论

ρgtpase免疫细胞迁移过程中发挥核心作用。不过,Rho-GTPases失调导致各种疾病的特点是细胞骨架动力学异常,如发育缺陷、免疫缺陷和肿瘤转移。因此,Rho-GTPase-related监管机械如gef和差距,特别是成为理想的药理效应蛋白质结合的目标,特别是在炎性疾病,阻碍组织浸润的白细胞可以预防和治疗。最近的研究显示,降低渗透的炎症性中性粒细胞和巨噬细胞在小鼠脓毒症和改善生存目标使用c端片段整合蛋白的细胞外基质蛋白fibulin 7 ( 69年, 70年]。尽管RhoGTPases不是调查的参与在这些研究中,Fbln7是参与调节RhoGTPase信号和相关细胞活动 71年]。为此,可公开获取像NCBI数据库和人类发生在人类ρgtpase包含突变信息。逻辑过滤缩小这些突变的数据和最具破坏性的突变将有助于理解在炎症条件下structural-functionalρgtpase关系。这将使不同的生物医学应用程序像药物设计和补救参与目标免疫细胞迁移。 在网上识别小抑制剂过度繁殖ρgtpase在炎症的场景中需要涉及到蛋白质的结构调查。虽然很多ρGTPase结构上解决,存入RCSB PDB,许多ρGTPase结构仍未解决。计算方法如蛋白质建模可以考虑将做一个有关不同ρgtpase之间的相关性。结构模型将有利于识别的别构蛋白表面结合位点可能旨在抑制蛋白质。这些结合位点可以有针对性的通过小抑制剂等化学库的锌等天然化合物数据库的数据库或CMAUP(集体分子活动有用的植物)。筛选最有效的化合物从这些数据库中通过虚拟筛选技术,验证通过分子对接,通过分子动力学模拟,进一步展望protein-ligand稳定将有助于探索新的或更好的为ρgtpase选择当前可用的药物。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 作者的贡献

PD, PK,社民党文献调查和写的手稿。PPS编辑和组织了手稿。Pankaj Dipankar和医学院毕业Kumar同样这项工作。

 确认

这项工作是由美国生物技术,印度政府(BT / 010 / IYBA / 2017/04), PPS;社民党UGC奖学金,ICMR奖学金PD开展。

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