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体积 2020 |文章的ID 8073516 | https://doi.org/10.1155/2020/8073516

Donisha Shani Niharika Keembiya Liyanagamage, Ryan D. Martinus， ＂线粒体应激蛋白HSP60在糖尿病神经炎症中的作用"，炎症介质， 卷。2020， 文章的ID8073516， 8 页面， 2020． https://doi.org/10.1155/2020/8073516

线粒体应激蛋白HSP60在糖尿病神经炎症中的作用

Donisha Shani Niharika Keembiya Liyanagamage1和 Ryan D.Martinus1

1新西兰汉密尔顿怀卡托大学理学院健康、工程、计算和科学学部

学术编辑：爱德华多Dalmarco
已收到 2020年3月09
接受 2020年4月10日
发表 2020年4月19日

摘要

糖尿病是最常见的代谢紊乱，其特征是高血糖和相关的碳水化合物、蛋白质和脂类代谢功能障碍。越来越多的证据表明糖尿病和血管性痴呆之间存在联系。有趣的是，高血糖相关的中枢神经系统炎症被认为是糖尿病患者血管性痴呆的关键因素。然而，高血糖与神经炎症的关系机制尚不清楚。糖尿病诱导的血脑屏障改变允许高葡萄糖通过葡萄糖转运体流入脑细胞，并通过活性氧的过量产生促进氧化应激。尽管许多研究表明氧化应激与线粒体功能障碍之间存在联系，但高血糖期间线粒体功能障碍与神经元炎症之间的关系仍有待确定。在这篇综述中，我们将重点关注糖尿病引起的中枢神经系统的变化，以及线粒体热休克蛋白60 (HSP60)作为氧化应激的启动者和潜在的神经炎症调节剂的作用。我们认为氧化应激介导的线粒体功能障碍刺激线粒体热休克蛋白60 (HSP60)上调，并最终通过激活模式识别受体启动炎症通路。由于HSP60在糖尿病患者中显著升高，因此HSP60也可能成为发展神经炎症生物标志物的重点。有趣的是，通过外泌体分泌的HSP60细胞外分泌表明炎症可以通过含有HSP60的神经元外泌体激活星形胶质细胞的模式识别受体而扩散到邻近的星形胶质细胞。 A mechanism for linking neuron and astrocyte inflammation will provide new therapeutic approaches to modulate neuroinflammation and therefore potentially ameliorate the cognitive impairment in diabetic brains associated with vascular dementia.

1.糖尿病

糖尿病是一种内分泌疾病，其特点是由于胰腺不能分泌胰岛素或胰岛素作用缺陷，或两者兼有而引起的高血糖[1]．糖尿病根据临床表现分为1型、2型和妊娠期糖尿病三大类[2]．1型糖尿病的特点是高血糖，由于细胞介导的自身免疫胰腺破坏β导致胰岛素分泌减少的细胞相比之下，2型糖尿病被描述为身体不能有效地对胰岛素作出反应，从而导致胰岛素抵抗和相对的胰岛素缺乏。妊娠糖尿病被解释为妊娠期间发现的任何程度的葡萄糖耐受不良并在胎盘娩出时解决[3.]．高血糖导致微血管和大血管并发症，导致各种器官的长期失效[4]．氧化应激诱导事件被认为是最重要的统一致病因素，是糖尿病并发症的起始和进展的原因[5]．高血糖诱导的氧化应激的特征在于通过多种途径的反应性氧物质（ROS），例如葡萄糖自动氧化，增加多元醇（山梨糖醇）途径的增加，增加的糖糖末端产物（年龄）的产生，蛋白质激活激酶C，六甲胺途径的增加的通量[5]．

2.糖尿病血管并发症(动脉粥样硬化)

动脉粥样硬化是指在动脉壁上形成胆固醇斑块，导致正常血液流动受阻[6]．高血糖可引起血管内皮和平滑肌组织的许多变化，并引发血管壁的局部炎症[7]．损伤的血管内皮细胞刺激单核细胞粘附，T淋巴细胞通过血管壁渗入血管内膜。随后，单核细胞穿透内皮下间隙，分化并成熟为释放细胞因子的巨噬细胞。在糖尿病患者中，高血糖状态导致体循环载脂蛋白升高。高水平的低密度脂蛋白(LDL)促进低密度脂蛋白胆固醇分子渗入内皮下空间并滞留在内膜中，在内膜中LDL胆固醇分子可被氧化。高血糖还会导致几种活性氧的形成，这些活性氧能够促进LDL的氧化[8]因此，动脉巨噬细胞可以吸收氧化脂蛋白并刺激泡沫细胞的形成，最终导致动脉粥样硬化[9]．Ritarwan和他的同事已经成功地模拟了在链脲佐菌素处理过的血糖和胆固醇水平升高的小鼠中发生动脉粥样硬化的模型[10]．

3.糖尿病引起的中枢神经系统并发症

３．１．糖尿病脑

大脑主要利用葡萄糖作为能量来源，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白（GLUT-1）通过血脑屏障进入大脑[11]．血脑屏障（BBB）是中枢神经系统的保护栅，防止潜在有害物质的入口。与紧密连接（TJ）连接的内皮细胞构成BBB的基本结构。周细胞和星形胶质细胞有助于形成BBB的基底膜[12]．细胞间蛋白，如claudin、occludin和连接粘附分子(JAMS)负责产生内皮紧密连接，作为蛋白质和细胞穿过血管壁的过滤器[13]．血脑屏障调节包括葡萄糖在内的重要分子的运输，以维持大脑内环境的稳定。众所周知，高血糖状态可导致糖尿病患者血脑屏障损伤，从而导致各种脑血管并发症的发病机制[14]．在糖尿病患者中，高血糖促进周细胞和星形胶质细胞的高呼吸频率，从而导致高ROS产生和氧化应激[15]．增强的ROS产生刺激炎症细胞因子的上调和NF-的激活κB通路，促进血脑屏障渗漏[16]．此外，高浓度的ROS还会抑制缝隙连接蛋白的折叠，扰乱星形细胞的通讯途径[17]．最终，这些损伤导致炎症诱导的血脑屏障打开，促进高糖内流进入中枢神经系统[17，18]．

３．２．高血糖诱导神经元产生ROS

大脑是氧化应激最脆弱的器官之一[19]高血糖诱导的ROS过度产生被认为是导致认知损害的神经元功能障碍的关键病理因素[20.]．长时间暴露在高葡萄糖水平下会刺激各种不规则的葡萄糖代谢途径[21]．在高血糖中，过量的葡萄糖在多元醇途径中产生代谢物和葡萄糖的自氧化，导致晚期糖基化最终产物的形成[5]在多元醇途径中，葡萄糖被还原为山梨醇，随后在醛糖还原酶存在下被氧化为果糖[22].这些反应将NADPH氧化为NADP+还有NAD的NADH+．因此，多元醇途径的激活导致低浓度的NADPH和氧化的NAD+这是氧化还原反应中的重要辅助因子[22]。升高的葡萄糖浓度也会与初级氨基酸发生非酶糖基化反应，形成稳定的共价产物，称为高级糖基化终产物（AGE）。随后，AGE与细胞表面受体结合，称为AGE受体（RAGE），并诱导ROS过量产生[23]高浓度的活性氧被认为对神经元的发育和功能有害。它会引发神经元线粒体中蛋白质的错误折叠[24]．中枢神经系统中ROS的过量产生也会增强组织损伤并破坏神经元再生[25]．

3.3.氧化应激诱导神经元线粒体功能障碍

线粒体是通过电子传递链和氧化磷酸化产生ATP的主要细胞器[26]．神经元具有较高的能量需求，神经元线粒体为神经元细胞的充分功能提供恒定的能量[27]．由于高氧消耗、高浓度的膜多不饱和脂肪酸和适度的抗氧化防御机制，大脑神经元对氧化应激最脆弱[28]．最近的研究表明，线粒体在高血糖诱导的神经元损伤的进展中具有重要作用。线粒体功能受损是许多神经退行性疾病的关键特征[29]线粒体氧化应激启动了一系列过程，包括线粒体DNA突变、呼吸链活动功能障碍、线粒体膜有害变化和Ca缺陷2＋体内平衡[30.]．在体外糖尿病神经病变模型表明，过量的活性氧损伤线粒体电子传递链、细胞蛋白、脂质和DNA，并随后干扰背根神经节神经元的正常线粒体功能[31]线粒体DNA特别容易受到氧化应激的影响，因为线粒体DNA缺乏组蛋白，并且含有低效的DNA修复系统[32]．然而，线粒体确实包含一组蛋白质(分子应激蛋白)，它们可以对抗氧化应激时线粒体蛋白的错误折叠。

3．4．分子应激蛋白在线粒体功能障碍中的作用

线粒体应激的特点是未折叠蛋白质的积累，最终导致线粒体功能受损[33]．很明显，高血糖诱导的线粒体电子转运改变是线粒体功能障碍的关键原因[34]．分子应激蛋白质是一组蛋白质，其使线粒体能够应对应激诱导的蛋白质错误折叠[35]热休克蛋白60（HSP60）是一种在原核生物和真核细胞中均表达的分子应激蛋白[36]．Hsp60在胞质溶胶中合成，作为细胞应激的响应，随后靶向线粒体，其中有助于线粒体蛋白质稳态[37]HSP60以ATP依赖的方式与辅噬菌体HSP10一起协助线粒体蛋白质折叠以及变性多肽[38]．最近的研究发现HSP60敲低通过增加细胞增殖降低线粒体活性[39]．Afroz和同事还揭示了HSP60与线粒体蛋白的相互作用，这促进了感染期间线粒体功能的放松[40]．有趣的是，HSP60还可以转运到细胞表面，并分泌到细胞外环境，在那里它可以作为一个重要的炎症调节因子。

4.热休克蛋白60的免疫调节作用

4.1。先天免疫系统和中枢神经系统炎症

人体的免疫系统包括抗原特异性的适应性免疫反应和先天免疫反应[41]．先天免疫系统本质上是通过限制病毒、细菌、寄生虫和其他外来颗粒在体内传播和移动的能力来保护身体免受它们的伤害[42]．先天免疫系统主要通过模式识别受体(PRRs)在体内运作。模式识别受体(PRRs)是一种蛋白质，它能识别病原体中常见的分子，称为病原体相关分子模式(PAMPs)或受损细胞释放的分子，称为损伤相关分子模式(DAMPs) [43].尽管PRR存在于胞质溶胶、细胞膜和内体膜以及细胞外环境中，但在血液和间质液中可发现分泌型PRR[44]．PRR可分为toll样受体(TLRs)、c型凝集素受体(CLRs)、nod样受体(nrs)、rig - i样受体(RLRs)和aim2样受体(ALR)等亚家族[45]．这些受体通过产生炎症细胞因子、I型干扰素和其他介质来激活先天免疫反应。在这些家族中，TLR家族是特征明确的受体，包括10个成员(人类的TLR1-TLR10) [46]．tlr以核内体、溶酶体、内质网和特异性脂质、蛋白质和核酸的形式分布于细胞表面或细胞内[47]．炎症也是一组图案识别受体，主要是NLR，使得能激活炎症调解员的分泌[48]．显然，炎症小体在toll样受体对PAMPs或DAMPS的识别中是必要的。炎症小体也可被ROS、溶酶体损伤和胞浆K+通量激活[48]．PRR的激活随后导致炎症，炎症为抵抗外来病原体的入侵和分布、组织损伤和许多刺激物提供了广泛的防御机制。然而，慢性和不受控制的炎症往往通过过度的炎症反应导致组织损伤。

高血糖导致神经元持续的细胞应激，导致慢性炎症变化。高血糖诱导的活性氧和氧化还原平衡的改变(氧化应激)在刺激糖尿病患者大脑中的免疫细胞中起着重要作用[49]．中枢神经系统氧化应激被认为是刺激中枢神经系统炎症通路的关键步骤[50]．很明显，ROS的过量产生激活了中枢神经系统中的tlr和炎症小体，导致炎症通路的激活。转录因子、核因子- κ B (NF-κB） ，已被确定为许多国家神经功能障碍的关键因素体内模型([51];Wen et al.， 2018)。它还刺激炎症诱导的突触信号中断，导致学习和记忆障碍的糖尿病个体。

4.2.神经炎症中的HSP60

神经炎症是中枢神经系统先天免疫反应的结果。星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元在维持组织稳态中发挥着重要作用，并通过细胞因子分泌促进炎症反应[52]．许多最近的研究通过HSP60提供了线粒体应激和炎症之间的联系，HSP60可以刺激炎症介质[53]．众多体内模型显示HSP60既具有有益的免疫调节功能，又具有有害的炎症特性。早先，人们认识到HSP60是一种细胞内伴侣蛋白，但后来，HSP60被确认为人体中一种重要的细胞外抗原[54]．现在，很明显，HSP60可以作为先天免疫反应中的炎症危险信号[55]．toll样受体通常被认为是PAMs的传感器，在先天性免疫反应中发挥重要作用。有趣的是，有报道表明哺乳动物HSP60可以通过提供非病原体来源的TLR配体与TLR相互作用[56]．HSP60与TLR的相互作用刺激炎症信号级联，最终导致TNF-等促炎介质的产生α，IL-1β、IL-6和IL-8 [56]．Tian等人发现细胞外HSP60通过激活和上调心肌细胞的TLR-2和TLR-4来刺激炎症[57]推测神经元细胞中HSP60的细胞外上调可能是神经炎症的潜在介质。Rosenberger及其同事广泛研究了HSP60与TLR的相互作用以及对脑细胞的影响体内野生型小鼠模型[58]．他们的发现表明，HSP60的鞘内施用可以通过Toll样受体4和2（TLR4 / 2）介导神经元和胶质细胞中的神经炎症。Rosenberger等。还发现了HSP60在微胶质细胞和脑中的星形胶质细胞上的神经细胞中的主要表达[58]．然而，随着一些研究表明脑神经元通过TLR-3而不是TLR-2和TLR-2和TLR-2和TLR-2和TLR-2和TLR-2和TLR-2和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-4和TLR-459]．表格1显示TLR家族成员在CNS细胞中的表达(改编自[60])。
小神经胶质细胞 神经元 星形胶质细胞 少突细胞
TLR 1 + - - -
TLR 2 + - + +
TLR 3 + + + +
TLR4 + - - -
TLR5 + - - -
TLR6 + - - -
TLR7 + + - -
TLR 8 + + - -
TLR9 + + + -
表1
TLR家族成员在CNS细胞中的表达。

此外，核苷酸结合寡聚结构域富含亮氨酸重复序列和吡喃结构域包含3（NLRP3）是另一个模式识别受体家族，已被确定为HSP60的一个有前途的受体[61]观察到HSP60可调节内源性IL-1β线粒体应激诱导的小胶质细胞NLRP3炎症体途径激活的产物[62]．后来，Swaroop等人证实了他们的早期发现，并发现下调HSP60能够降低IL-1β日本脑炎病毒 - （JEV-）受感染的小鼠的生产和炎症[62]．这些发现表明，通过HSP60线粒体应激和神经炎症之间存在联系。

4.3.细胞外HSP60

尽管HSP60主要在线粒体中发现，但最近的数据表明，它也能定位于胞质、细胞核、细胞表面、细胞间囊泡和细胞外环境(如血液循环)[63]．HSP60通过内质网和高尔基体或与外泌体和脂质通道结合从细胞分泌到细胞外环境[64]．当线粒体处于应激状态时，HSP60上调并转运到细胞膜和高尔基体中[63]在细胞膜上，HSP60通过膜脂筏介导的内吞作用内化为内体[65]．HSP60还可以通过多营体封装进入外来体并被运输到相邻的细胞[66]此外，自由可溶性HSP60分子可以通过高尔基体小泡转移到细胞外环境中[67]．增加靶组织中的细胞外HSP60表达以及血液，唾液和尿液等体液，在各种炎症性疾病，如癌症，糖尿病，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，昆虫炎和神经胰腺炎疾病[54，68]．因此，游离或外泌体结合的HSP60可能是诊断脑细胞炎症的一个有前途的生物标志物。最近的研究发现细胞外HSP60与组织免疫反应之间存在明显的联系。然而，细胞外HSP60分泌的机制尚不清楚。细胞内HSP60和细胞外HSP60的结构和功能比较的描述性研究也需要建立。

4.4。神经元 - 星形胶质细胞通过CNS中外侧的通信

外泌体是由细胞产生的一组囊泡，它们被分泌到细胞外体液中，如血液、尿液、唾液和脑脊液。最近的研究表明，外泌体在正常和病理条件下的细胞间通讯中发挥着重要作用[69]．越来越多的证据也表明，外泌体反映了其来源细胞的功能状态，它可以影响与其相互作用的细胞的功能。外泌体允许各种蛋白质的运输，包括靶向和融合蛋白、细胞质酶和分子应激蛋白。与信号转导蛋白有关的蛋白质也已知与外泌体有关[66]．外泌体在全身循环，在某些病理条件下它们的浓度会升高。近年来，许多研究发现外泌体在中枢神经系统的细胞通讯、神经再生、突触功能和免疫反应中发挥着重要作用。最新发现表明，中枢神经系统的外泌体分泌依赖于谷氨酸活性和钙内流[70]．

有趣的是，外泌体也被证明参与了神经炎症的发病机制。外泌体介导的星形细胞-神经元通信已被证明对神经元的存活至关重要[71]Guitart等人发现，星形胶质细胞来源的外质体能够将朊蛋白转运到神经元，朊蛋白是一种重要的保护蛋白，可抵抗氧化应激[72]．有趣的是，Morel和同事已经描述了神经元-星形胶质细胞的通讯途径，揭示了神经元分泌的微rna包裹外泌体可以调节星形胶质细胞中的GLT1蛋白[73]．显然，星形细胞来源的外泌体可以运输错误折叠的致病蛋白和mirna，最终促进神经炎症[74]．许多新的研究已经确定了神经元分泌的外来体是蔓延神经炎症和神经变性疾病的关键因素[75]．

Pascua-Maestro等人的最新发现表明，星形细胞来源的外泌体将载脂蛋白D运输到神经元，帮助神经元存活([76])。新发现发现外泌体与先天免疫受体如toll样受体(TLR) 4和nod样受体3 (NLRP3)的运输有关，这些受体负责分泌导致神经炎症的炎症介质[77]．星形胶质细胞还能分泌促炎细胞因子负载的外泌体，刺激神经元中的炎症[78]．

最近的研究相当关注外泌体的作用和糖尿病的发病机制。越来越明显的是，外泌体通过刺激炎症、降低GLUT4和胰岛素受体参与了糖尿病并发症的发病机制[34]．有趣的是，这些外泌体可以在糖尿病患者中运输异常分子和microRNA。此外，外泌体在糖尿病患者认知障碍的治疗中发挥着重要作用。中野和他的同事发现，在侧脑室注射骨髓源性间充质干细胞能够恢复糖尿病小鼠的认知损伤[79]．Kalani等人也发现了mir -146a负载的脑内皮细胞来源的外泌体对抑制糖尿病db/db小鼠朊病毒蛋白基因表达的治疗效果。这些外泌体显著改善了糖尿病小鼠朊蛋白诱导的认知障碍[80]．

我们提出，在高血糖等细胞应激状态下，神经元可能通过外体蛋白（如HSP60）与星形胶质细胞进行通信。值得注意的是，外体已成为中枢神经系统炎症标志物的有希望的候选。它们通过血脑屏障的运输能力可以利用通过测量脑脊液和血浆中的外小体浓度作为大脑炎症的指标，这一外小体特征表明，测量糖尿病患者中的外小体HSP60也可用于预测糖尿病大脑中的神经炎症。因此，外小体HSP60可能是开发生物标记物的重点糖尿病神经炎症的er。

4.5.外周组织中HSP60表达的研究

最近关于糖尿病患者唾液和血清评估的研究充分证明了糖尿病患者HSP60水平的升高[81]．已发现糖尿病通过ROS诱导的线粒体功能障碍与HSP60的上调相关。霍尔和马提内斯透露，高甘油和氧化应激负责升高Hsp60在人heLa细胞中的表达[82]他们的研究结果已经成功地证明，在3天和7天内，HeLa细胞暴露于100 与对照组相比，mM葡萄糖显著增加了ROS的产生和HSP60的表达。此外，本研究还表明HSP60的上调与ROS介导的过程密切相关。后来，Martinus和Goldsbury报道了人类单核细胞白血病细胞（THP-1）在高血糖条件下生长（25 与正常血糖条件下生长的对照细胞相比，mM-葡萄糖）能够向生长培养基中释放大量HSP60[83]．此外，从THP-1细胞获得的条件培养基能够诱导TNF-的分泌α在人血管内皮细胞中。

5.结论及线粒体应激与神经元炎症的分子模型

HSP60是一种主要存在于线粒体基质中的分子应激蛋白，在高血糖诱导的线粒体应激过程中，细胞会上调并分泌HSP60。这种细胞外HSP60也被认为能刺激周围血管环境(内皮细胞)的炎症反应。到目前为止，还没有高血糖通过hsp60激活的炎症通路在中枢神经系统引起炎症的报道。

我们认为，高血糖诱导的人神经细胞HSP60表达上调可能通过刺激位于神经细胞膜上的toll样受体释放促炎细胞因子来激活炎症通路。此外，我们推测上调的HSP60是通过外泌体从神经元线粒体分泌到细胞外环境的。此外，我们还认为，细胞外泌体HSP60可以移动到邻近的星形胶质细胞，并与星形胶质细胞细胞膜上的toll样受体结合，进而触发星形胶质细胞的炎症反应(图)1)．


图1
将线粒体应激(通过HSP60)与神经炎症联系起来的模型。高血糖诱导的活性氧过量产生导致神经元细胞线粒体功能障碍，导致HSP60表达上调。过量的HSP60进入神经元细胞的质膜，并与模式识别受体结合。随后，激活的模式识别受体启动炎症信号级联，刺激炎症介质的产生，最终导致神经元细胞炎症。神经元中上调的HSP60也可以通过外泌体从神经元线粒体分泌到细胞外环境。随后，细胞外泌体HSP60前往邻近的星形胶质细胞，并与星形胶质细胞细胞膜上的模式识别受体结合，进而触发星形胶质细胞的炎症反应，从而导致神经炎症。PRR:模式识别受体;HSP60:热休克蛋白60;N:核;M:线粒体。

这一将高血糖与糖尿病神经炎症联系起来的潜在分子机制对开发治疗糖尿病血管性痴呆的新方法具有重要意义。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

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