非肝硬化患者经典单核细胞CD163高表达与HBV感染的免疫控制相关

抽象的

背景和目的．单核细胞的功能损害可能是HBV感染持续的原因之一。本研究旨在评估慢性hbeag阴性HBV感染患者在不同疾病阶段的单核细胞亚群、单核细胞CD163、血浆sCD163和sTWEAK的表达。方法．59例CHB患者，其中9例有HBsAg/抗hbs血清转换史。对照组由15名健康志愿者组成。外周血单核细胞亚群由CD14和CD16区分。流式细胞仪检测CD163的膜表达，ELISA检测sCD163的血浆浓度，珠基多重免疫检测系统检测sTWEAK。结果．CD163表达在古典和中间单核细胞增多在CHB患者和那些用HBsAg /抗HBs血清转化。经典的单核细胞CD163表达与免疫控制的状态，并在HBV感染相比活动性肝炎作为从而显著相关联。血浆sCD163浓度CHB患者增加和那些用HBsAg /抗HBs血清转换与对照组。等离子体sCD163和ALT，以及APRI之间正相关，观察到。血浆sTWEAK浓度在慢性乙型肝炎患者下相比，患者用HBsAg /抗HBs血清转化。结论．暴露于HBV抗原改变单核细胞亚群的频率和激活。经典单核细胞上CD163的表达增加与HBV感染免疫控制的改善并行。血清转化HBsAg患者单核细胞CD163表达最高，提示单核细胞参与了HBV感染的免疫控制。持续炎症伴随CD163表达和sCD163水平升高，sTWEAK水平降低。

1.介绍

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染伴随着免疫系统功能的损害，导致病毒复制增强和肝病的进展。重要的是，为什么一些慢性感染的患者能够控制乙肝病毒的复制，而在大多数感染的对象中，病毒逃脱了免疫监视，这一点还没有完全理解。这种疾病的动态在HBeAg(-)肝炎中尤其明显，其中HBV-DNA的波动和炎症活动是众所周知的现象。在一些患者中，病毒复制的长期免疫控制可以自然获得，定义为HBeAg(-)感染。这些患者预后良好，疾病进展风险低。已经证实，获得持续免疫控制的受试者HBsAg丢失和血清转化的几率最高[1那2］．内源性干扰素系统的激活，HBV特异性CD4多功能T细胞，克服T细胞衰竭和先天免疫相关因子是建议发挥HBV病毒载量（VL）控制作用[3.那4.］．理解免疫HBV感染控制机制可能允许优化目前的治疗方法和新型免疫疗法的设计。

单核细胞是一种异质性的免疫细胞群体，根据CD14和CD16表达的差异，可分为三个功能不同的亚群，即经典(CD14++CD16-)、中间(CD14++CD16+)和非经典(CD14+CD16++)单核细胞。在生理条件下，这三个亚群分别代表单核细胞成熟的连续阶段[5.那6.］．典型的CD14++CD16-单核细胞构成了血液单核细胞的主要亚群(80-90%)。这些细胞被认为是具有高度吞噬活性的非活化细胞。在刺激下，经典单核细胞获得CD16标记物的表达，并分泌大量的细胞因子和趋化因子。在生理条件下，中间CD14++CD16+单核细胞约占循环单核细胞总数的5%，代表经典细胞与非经典细胞成熟的过渡状态。在LPS刺激下，中间单核细胞可能作为M2巨噬细胞具有高抗炎特性的前体，产生大量的IL-10 [7.-9.］．m2型巨噬细胞显示出组织修复特性;然而，尚不完全阐明它们是否能驱动或有助于肝脏炎症和纤维化的解决[10］．存在用于在终末期肝病，中间单核细胞的数量升高在那里他们被显示出调节肝纤维化的证据[11那12］．非经典CD14 + CD16 ++细胞代表了最成熟的子集，构成约10％的总循环单核细胞的。它们显示显著促炎性质，分泌大量的TNF和IL-1的β响应于模拟[7.］．在各种炎性病症[观察非经典的单核细胞数量升高13-15］．以前有报道称单核细胞的功能损害可能是HBV感染持续的原因之一。重要的是，单核细胞被认为是唯一能够内化和储存高免疫原性病毒抗原的抗原提呈细胞[16］．大量研究表明，hbv感染者单核细胞上模式识别受体的表达减少，从而影响抗病毒免疫反应的启动和细胞因子的分泌[17那18］．

CD163被认为是单核细胞具有抗炎潜能的表型标志物，也是单核细胞/巨噬细胞的分化标志物，主要作为血红蛋白-珠蛋白复合物和肿瘤坏死因子(TNF)样弱凋亡诱导因子(TWEAK)的清清剂受体。此外，CD163参与结合/识别细菌和病毒抗原。一般来说，CD163的细胞表达被抗炎因子上调，而促炎信号下调其表达。可溶性CD163 (sCD163)存在于血清中，这是在炎症过程中活化的单核-巨噬细胞CD163膜形式脱落的结果[19］．由于肝枯ffer细胞约占体内巨噬细胞的80%，血清sCD163水平被提出作为肝脏坏死炎症和纤维化的一个新的生物标志物[19那20.］．

作为TNF超家族成员，TWEAK调节炎症反应、增殖状态、分化和细胞存活。TWEAK是一种广泛表达的膜锚定受体，但也有一种可裂解的形式(sTWEAK)。最新证据表明，TWEAK可能通过肝祖细胞和肝星状细胞的增殖激活参与肝脏再生和纤维化[21那22］．有趣的是，CD163分子可能作为sTWEAK的清道夫受体，从而调节炎症反应[23］．

目前，关于慢性HBV感染单核细胞CD163表达、血清sCD163水平和sTWEAK水平的数据较少。因此，在本研究中，我们首次分析了在HBV感染的各个阶段，包括免疫控制阶段，单核细胞亚群、单核细胞CD163表达、血浆sCD163和sTWEAK之间的相互关系。

2.材料和方法

2．1．研究了人口

59例慢性hbeag阴性HBV感染(CHB)， 6例HBV自发消退且血清转化HBsAg/anti-HBs≥20年(RES)， 3例治疗相关血清转化HBsAg/anti-HBs≥2年(S-CONV)。CHB患者的长期随访(>36个月)允许根据目前EASL的建议，以与我们之前的研究相同的方式来区分三种慢性感染模式[24那25］．(我)hbeag阴性慢性感染(ENI， ）- 那正常的转氨酶(2)HBeAg阴性慢性乙型肝炎幼稚到治疗（ENH， ）- 和转氨酶升高（ⅲ）核苷类似物治疗期间的ENH(替诺福韦) 那恩替卡韦 那阿德福韦 那或拉米夫定 那在样品收集时）用完全HBV-DNA 几个月（SCPR， )．

另外两组根据HBV-DNA载量和转氨酶水平进行区分:(我)低复制型肝炎(eh - lr) ( ）- 那转氨酶升高(2)高复制患者 那正常转氨酶（ENI-HR）（ ）

研究群体的特征见表1．对照组(HC)由15名健康志愿者组成。采集无临床明显急性炎症感染的空腹患者的血液样本。所有参与研究的个体均获得知情同意。

该研究的排除标准包括HCV、HIV、HAV感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、肝外慢性炎症疾病、任何病因的急性炎症和恶性肿瘤。

该研究得到了机构生物咨询委员会的批准（没有。R-I-002 / 497/2014）。该研究中所述的所有程序符合机构和国家研究委员会的道德标准，并于1964年宣布赫尔辛基及其后期修正案或可比的道德标准。

2.2。血液采集和流式细胞仪

100. μ.使用新鲜的EDTA-抗凝的全血立即使用荧光板染色标记抗体：CD14 PERCP，CD16 FITC，HLA-DR APC，CD163 PE（BD BIOSCIACE，所用抗体中使用的抗体的信息2），根据染色和 - 然后，裂解和洗涤协议中，如先前所描述[26］．荧光- 1 (FMO)控制用于设置补偿和确保正确的门控。采用FACSCalibur流式细胞仪(Becton Dickinson Bioscience)采集标本。获得性单核细胞事件总数构成 每个示例的事件。所得数据用FlowJo ver进行分析。7.6.5软件(树之星)。描绘单核细胞亚群的门控策略如图所示1．单核细胞亚群表现为CD14阳性单核细胞的总池内的频率。三个单核细胞亚群区分CD14和CD16的差异表达的基础上。分析CD163的表达既作为上的门控单核细胞亚群和CD163-阳性细胞在选定群体的频率平均荧光强度（MFI）。

2.3。免疫测定

sCD163 levels in EDTA-plasma samples were quantified by means of commercially available sCD163 DuoSet ELISA kit (R&D Systems), according to the manufacturer’s instructions (range: 156 pg/mL-10 ng/mL).

Plasma sTWEAK concentrations were quantified using Luminex xMap technology (Bio-Plex 200 System, Bio-Rad, USA)—a bead-based multiplexed immunoassay system in a microplate format (limit of detection [LOD]: 0.5 pg/mL; assay working range: 3.1–6772.8 pg/mL); cat. no 171-AL001M, Bio-Rad, USA).

2.4。统计分析

将结果表示为中位数和范围，除非另有指示。下面的非参数测试应用：曼 - 惠特尼检验和Kruskal-沃利斯ANOVA检验对单变量比较和用于相关性分析Spearman秩检验。统计学显著值分别为<0.05。国家统计12为Windows被用来进行分析（StatSoft推出公司，塔尔萨，USA），并用GraphPad软件（GraphPad Prism软件公司，圣地亚哥，CA，USA）进行结果的图形表示。

结果

3.1。在慢性HBV感染CD14 ++ CD16-，CD14 ++ CD16 +，和CD14 + CD16 ++单核细胞的频率

为了检验HBV感染是否可以具有对单核细胞的组合物的效果，我们评估了三个单核细胞亚群的频率。我们观察到的相比HC和患者自发或药物引起的乙肝表面抗原/抗-HBs阳转（S-CONV + RES组）的历史CHB古典的单核细胞不太频繁。中间的单核细胞的百分比CHB，HC，和S-CONV + RES组之间没有差异，而非经典的单核细胞在慢性乙型肝炎患者相比，HC显著增加（图1 (c))．

3.2。CD163对慢性HBV感染不同阶段外周血单核细胞的表达

我们CHB患者和S-CONV + RES组对HC组发现显著增加CD163表达在单核细胞古典的人口（图2(一个))．在CHB患者中，ENI组经典单核细胞CD163的表达明显高于ENH组(图)2（b）和2（c）)．有趣的是，在所有在本研究中区分各组之间的单核细胞古典CD163表达的比较分析，我们观察到在HC最低CD163表达。中HBV感染（CHB和S-CONV + RES）的历史组，最高的CD163表达在患者解决HBV感染血清转换的HBsAg /抗HBs（S-CONV + RES）和在低复制期ENI，最低的患者ENH（ANOVA 对于频率， 对于MFI）。总结，CD163的经典单核细胞表达平行于HBV感染的改进的免疫控制增加（ENH

上中间的单核细胞CD163表达相比于HC CHB患者和在S-CONV + RES组显著增加（图3（a））;然而，我们没有观察到整个CHB组数字中CD163表达的差异（3 (b)和3 (c))．CHB组、S-CONV+RES组和HC组之间以及CHB组之间的非经典单核细胞CD163表达无显著差异(图)4(一)-4（c）)．与经典单核细胞和中间单核细胞相比，所有组非经典单核细胞中CD163的表达量最低( -测试， ），而CD163在经典单核细胞和中间单核细胞上的表达具有可比性(数据未显示)。

３．３．慢性HBV感染不同活动性阶段血浆sCD163和sTWEAK浓度的变化

血浆SCD163浓度与HC相比，CHB和S-CV + RES组的患者显着增加（ 和 那)(图5（a）)．其中慢性乙肝患者，我们没有观察到sCD163浓度和HBV感染的阶段协会（数据未显示）。有CD163的经典单核细胞的血浆浓度sCD163和荧光（MFI）的平均强度之间的负相关性。未发现显著协会上中间和非经典的单核细胞的血浆浓度sCD163和CD163表达（MFI）（表之间2)．

与S-CV + RES组相比，CHB患者血浆STWEAK浓度显着降低（图5（b）)．在CHB组中，我们没有发现血浆sTWEAK和HBV感染活性之间的任何特定关联(数据未显示)。我们发现血浆sTWEAK与每个分析的单核细胞亚群CD163的MFI呈负相关(表)3.)．

3．4．病毒(VL、qHBsAg)和生化指标(ALT、APRI)与单核细胞、sCD163和sTWEAK中CD163表达的相关性研究

为检测单核细胞和血浆sCD163和sTWEAK表达是否反映HBV感染的活性，将病毒因子(HBV- vl、qHBsAg)和生化指标与单核细胞CD163表达、sCD163和sTWEAK水平进行比较。我们发现经典单核细胞CD163表达与血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平及APRI评分呈显著负相关(表)4.)．类似地，降低CD163表达在单核细胞的中间用ALT升高水平相关。血浆sCD163水平显著与血清ALT水平和APRI分数有关。与此一致，有朝向较低CD163表达趋势对古典和中间单核细胞，以及在患者门/门静脉周坏死性炎症活性更高sCD163和sTWEAK浓度肝组织（ ）与离散门静脉炎相比( ）（ 那 那 那 那分别)。病毒因子(HBV-VL、qHBsAg)与单核细胞CD163、血浆sCD163或血浆sTWEAK表达无显著相关性。

4。讨论

目前，管理HBV感染的主要目标是实现以HBsAg/抗- hbs血清转换表达的病毒的最高免疫控制。近年来，一些研究强调先天免疫应答在HBV感染病理机制中的重要作用。在寻找免疫靶点允许控制HBV恢复，这些报告是非常重要的，因为先天免疫机制可能是发展新的治疗方法的基础[27］．

数据在我们的研究中提出，在第一评价单核细胞亚群，CD163的单核细胞表达，血浆sCD163，等离子体sTWEAK，并在HBV感染的过程中的慢性炎症的频率之间的关联。我们发现，与显著降低经典的单核细胞，非经典单核细胞在HBsAg阳性的患者更主导的人口，相较于对照组。此外，CD163表达在慢性乙型肝炎患者古典和中间单核细胞的群体和那些用HBsAg /抗HBs血清转换显著增加。有趣的是，在单核细胞古典CD163表达与免疫控制的状态相关联，并且在HBV感染（ENI）相比活动性肝炎（ENH）作为从而显著。CD163对非经典单核细胞中的表达是最低的，想必这表明它们在HBV感染不太重要作用。血浆浓度sCD163 CHB患者和S-CONV + RES组对将HC显著增加。此外，它与单核细胞古典CD163表达呈负相关。有等离子体sCD163和血清ALT，以及APRI得分之间的正相关。此外，我们观察到血浆sTWEAK浓度在慢性乙型肝炎患者显著下相比于S-CONV + RES组。

关于HBV感染对循环单核细胞的表型和活性的影响存在矛盾的数据。boltjes等。观察到来自健康受试者和HBV感染的个体的单核细胞在接触HBsAg时产生细胞因子。此外，他们没有观察到显着差异体外响应对HBsAg刺激和感染的不同阶段从患者获得的单核细胞亚群的比例。然而，当时他们的分析是基于旧的方法来划定的单核细胞，区分只CD14 + CD16-和CD14 + CD16 +群[28］．相反，Zhang等人报道hbeag阳性患者中CD16+单核细胞比率增加，包括中间和非经典的，伴随经典单核细胞减少。当活性hbeag阳性肝炎组与健康对照组比较时，这种差异尤为明显[29］．这些发现与我们在HBEAG-DIPALL群体中的观察结果一致。与HBV感染和HBsAg /抗HBS血清转化史的HC和患者相比，我们观察到CHB组中的经典单核细胞和非生物单核细胞的较高比例。接下来，我们评估了膜结合的CD163分子的表达。可用的研究提供了HBV相关肝功能衰竭的外周血单核细胞中CD163表达增加的证据[30.那31］．然而，我们没有发现任何研究在慢性HBV感染的后续阶段解决这一特定问题。一般认为，表达CD163受体的单核细胞具有抗炎潜力。Ye等人报道，与健康人群相比，hbv相关的急性-慢性肝功能衰竭和慢性乙肝患者中CD163表达显著上调[31］．这种在慢性乙型肝炎中的观察与我们的结果一致，因为我们检测到与HC相比，CHB患者的经典和中间单核细胞中CD163的表达增加。Zhang等人在hbv相关肝衰竭中的研究表明，CD163的表达在暴露于肝脏激活的肌成纤维细胞后以pge2依赖的方式增加。作者提出，肝衰竭中CD163表达的增加可能是一种对抗炎症和将单核细胞转向抗炎状态的保护机制[30.］．有趣的是，在CHB组中，CD163对单核细胞的表达并行随着HBsAg阳性患者HBV感染的改善的免疫控制，具有HBsAg /抗HBS血清转化史的患者。我们可以从我们观察结果支持的以前的研究中学习，膜结合的CD163与SCD163相反[32］．在炎症环境CD163从细胞表面脱落和sCD163相应地增加。最近，血清sCD163被提出作为在肝硬化总体生存的预后因子，以及为肝脏炎症和坏死[标记20.那33那34］．Dultz等。相比HBsAg携带者（ENI）观察显著增加的血清浓度sCD163患者ENH。此外，血清sCD163与血清HBV-DNA，ALT水平，肝坏死性炎症活动指数和纤维化评分[正相关33］．在Laursen等人的研究中注意到了相应的结果。在一组HBEAG阳性和HBEAG阴性CHB患者中[20.］．在我们的研究中，我们发现hbv感染患者的血清sCD163浓度高于对照组。然而，在hbsag阳性组中，感染的免疫控制状态并不影响sCD163的血清浓度。由于肝脏样本数量不足，我们忽略了肝脏活检的组织病理学评估，我们认为这是我们研究的一个局限性。尽管如此，我们观察到肝组织门静脉/门静脉周围坏死炎症活动患者血浆sCD163浓度升高的趋势( ）与离散门静脉炎相比( )．尽管如此，我们试图评估sCD163和肝坏死性炎症的生物标志物的间接之间的联系。我们观察到血清sCD163水平与ALT或APRI得分，肝脏炎症的普遍血清学非侵入性指标和纤维化之间显著的相关性。考虑到缺乏CD163的对单核细胞或血清sCD163水平和病毒相关的参数，例如VL和qHBsAg表达之间的相关性，我们推测CD163表达和sCD163等级内的变化，可能会导致从全身性炎症反应，而不是直接交互该病毒与单核细胞的人口。这一假说可能被劳尔森等人的观测支持。慢性乙型肝炎患者，其在两个治疗反应者和无反应者[抗病毒治疗后，表现出与减少的ALT活性沿sCD163水平的下降20.］．

我们注意到，与健康对照组相比，慢性HBV感染患者的血浆sTWEAK浓度较低。尽管CHB组的血浆sTWEAK水平较低，但这些患者在肝组织门静脉/门静脉周围坏死炎症活动的个体中表现出更高的血浆sTWEAK水平的趋势( ）与分立门户炎症（ )．我们的研究结果与Asil和Dertli的结果相一致，也表明在hbv感染患者的肝活检中，CHB中sTWEAK的浓度降低，并随着炎症和纤维化程度的增加而逐渐升高。作者提出了一个一致的假设，即炎症条件下Fn14受体的上调导致循环sTWEAK的摄取，从而降低慢性乙型肝炎中其血清浓度[35］．基于我们的研究结果，我们推测单核细胞上CD163分子的上调可能也有助于CHB血清sTWEAK的降低。除了与Fn14分子结合外，TWEAK还可能与膜受体CD163作为拮抗剂配体相互作用，从而抑制单核细胞的活化。另一方面，有证据表明单核细胞上的CD163分子可以作为TWEAK的清清剂受体，从而阻断TWEAK- fn14轴的生物学功能，如凋亡细胞死亡[23］．在这里，我们观察到CD163受体在所有研究的单核细胞群体中的表达与sTWEAK血浆浓度之间的负相关。该观察结果可以证明两种分子相互调节作用的实验室证据，因为CD163膜表达的增加可能有助于血清中sTWEAK浓度的下降。这一假设可能对观察到的在CHB中sTWEAK水平降低与单核细胞CD163表达增加平行的现象有所解释，但不能解释sTWEAK随着肝脏炎症进展而逐渐增加的矛盾现象。正如我们之前提到的，在炎症条件下，CD163从细胞膜脱落，从而增加了sCD163水平和sTWEAK水平，因为膜CD163结合sTWEAK分子的表达减少了。在肝纤维化方面，我们没有发现单核细胞CD163、sCD163和sTWEAK之间存在相关性。然而，后者的观察是有偏差的，因为肝活检样本数量不足，这并不能代表肝纤维化进展的所有阶段。因此，与其他作者一致，我们可能推测单核细胞上CD163的表达和sCD163水平反映了当前的炎症状态和纤维化的活性，而不是疾病的总体进展[36］．

综上所述，我们的研究结果表明，单核细胞是慢性乙型肝炎免疫反应的重要组成部分。经典单核细胞和中间单核细胞CD163的表达频率显著升高。经典单核细胞上CD163的表达增加与HBV感染免疫控制的改善并行。血清转化HBsAg的患者CD163表达最高，提示单核细胞参与了HBV感染的免疫控制。另一方面，我们的数据表明，持续性炎症伴随CD163表达降低，这可能与单核细胞激活受损有关。此外，表达CD163分子的“保护性单核细胞”的减少导致TWEAK中和受损，从而允许促炎和促纤维化的TWEAK- fn14相互作用。这似乎对改善肝脏炎症的管理有很大的意义。需要进一步的研究来揭示靶向CD163-TWEAK轴是否可能是治疗肝脏炎症性疾病的潜在策略。

5.结论

在CHB中，观察到显着较高的经典和中间单核细胞CD163表达的频率。经典单核细胞上CD163的表达增加与HBV感染免疫控制的改善并行。血清转化HBsAg患者单核细胞CD163表达最高，提示单核细胞参与了HBV感染的免疫控制。持续炎症伴随着更高的CD163表达和SCD163水平和低级STWEAK水平，这可能与单核细胞的不当激活有关，并且可能有助于肝病的进展。

缩写

乙肝病毒:	乙型肝炎病毒
调整：	肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子
sCD163：	可溶性CD163
sTWEAK：	可溶性肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导剂
慢性乙肝:	慢性乙型肝炎病毒感染
RES：	通过HBsAg/抗hbs血清转换自发解决HBV感染
S-CONV:	治疗引起血清转化HBsAg / anti-HBs
eni：	HBEAG阴性慢性感染
泛滥：	hbeag阴性慢性乙型肝炎
SUPR:	完全HBV-DNA抑制的核(t)ide类似物治疗期间的ENH
ENH-LR:	低复制肝炎
ENI-HR:	高复制患者转氨酶正常
HC:	健康对照组
HBV-VL：	HBV病毒载量
QHBSAG：	定量HBsAg
ALT:	丙氨酸转氨酶
APRI:	AST与血小板比率指数
ELISA:	酶联免疫吸附试验。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

披露

耶日·Jaroszewicz现在的住址是西里西亚医科大学感染科和肝病的比托姆，49铝。Legionow，41-902比托姆，波兰。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

本研究得到了波兰科学和高等教育部2015 - 2017年科学预算的支持。IP2014 035173 (Iuventus-Plus研究基金)，给Anna Parfieniuk-Kowerda。这项研究使用了比亚韦斯托克医科大学购买的设备，这些设备是2007-2013年RPOWP资助的一部分，优先项目，Axis-1.1，合同编号。UDA-RPPD.01.01.00-20-001/15-00 26.06.2015约会。

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