神经退行性疾病炎症的解决:Resolvins的作用

摘要

急性炎症被描述为一个反应性动态过程，由促炎症介质（包括白三烯和前列腺素等脂质分子）的分泌促进，并由促分解介质（包括ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA-）衍生分子）平衡。从急性炎症反应的起始阶段到消退阶段的转换对于组织内环境稳定至关重要，而不能通过专门的促消退介质解决早期炎症会导致慢性炎症和组织损伤。在多不饱和脂肪酸衍生的前分解介质中，已描述了不同的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）衍生物，即分解相相互作用产物（resolvins），其通过特异性G蛋白偶联受体发挥抗炎和免疫调节活性。近年来，令人信服的证据表明，炎症分解障碍是不同神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）的一个重要致病特征。这篇综述总结了关于溶解素在炎症消退中作用的最新知识，并强调了表明EPA和DHA衍生溶解素（分别为E系列和D系列溶解素）在神经退行性疾病中的神经保护潜力的现有证据。

1.导言

包括阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)在内的神经退行性疾病是全球范围内对人类健康的严重威胁。事实上，它们是一种使人衰弱且基本上无法治愈的疾病，随着人口老龄化，这种疾病在世界范围内的发病率正在上升。直到20年前，神经退行性疾病的发病机制在许多方面还不清楚。近年来，人们逐渐认识到，它们可能是由于各种神经元蛋白在加工过程中的不同异常而引起的，从而导致它们的异常聚集和积累。此外，最近有令人信服的证据表明，炎症是这些神经系统疾病的重要致病标志[1.]．然而，尽管对AD和PD发病机制的认识已经取得了重大进展，但除了对症治疗外，对治疗策略和疾病改良治疗仍有必要[2.]．

二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)脂氧合酶代谢产生的不同分子，分别是e系列Resolvins (RvE)和d系列Resolvins (RvD)(图)1.)是急性炎症反应消退期的关键介质。在不同的实验研究中，resolvins被认为可以抑制中性粒细胞的浸润和转运[3.–7.]以及可变地调节趋化因子、粘附分子和其他炎症反应介质的表达[8.,9]（表1.)因此，它们作为炎症条件下的可能治疗剂引起了人们的注意，包括影响中枢和外周神经系统的炎症条件[10,11]．特别是，在神经退行性疾病中，可归因于神经炎症消退的resolvins的潜在神经保护作用已经被研究。在这篇综述中，我们回顾了resolvins在解决炎症中的作用，并强调了现有证据显示resolvins在AD和PD中的神经保护潜力。

2.炎症的解决和解决

在过去的几年中，不同的氧化脂质分子，即氧化脂质，被认为可以调节多种生物功能。Serhan及其同事首次将“神经保护素”一词用于一类主要在神经组织中发现的氧化脂质，尽管“保护素”一词后来，当发现这些化合物在许多其他动物组织中表达时，被实施。随后，具有相同基本特征但由不同酶反应形成的氧化脂质被鉴定并称为“maresins”。随后，两种ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的氧化产物EPA和DHA被鉴定为“溶解素”或“溶解相相互作用产物”，因为它们被发现抑制炎症反应（图1.和2.)由于它们与炎症分解密切相关，这些脂质代谢物也被称为“专门的促分解介质”（SPM）。

尽管有令人信服的证据表明，resolvins可能在多个水平上发挥其强大的抗炎活性，但其主要的促炎途径包括调节炎症细胞的趋化性和吞噬能力，以及控制多种促炎介质的表达和活性，包括花生四烯酸代谢物，如某些前列腺素和白三烯[12–15)(图3.)值得注意的是，作为EPA的生物活性含氧脂质产物的E系列溶血素（如RvE1和RvE2）和作为DHA衍生物的D系列溶血素（如RvD1、RvD2、RvD3和RvD5）都通过跨膜g蛋白偶联受体（GPCR）发挥促分解作用。目前已知四种resolvins受体，即脂蛋白和甲酰肽受体2（ALX/FPR2）、D-resolvin受体1（DRV1）/GPR32、D-resolvin受体2（DRV2）/GPR18和趋化因子样受体1（CMKLR1），也称为ChemR23或ERV1[16]．

通过结合ERV1/ChemR23，RvE1激活下游通路，从而抑制NF-κB炎症细胞的信号传导[17]．因此，RvE1-ERV1/ChemR23轴的激活促进中性粒细胞凋亡和巨噬细胞介导的吞噬作用，同时减少促炎细胞因子的产生(图)4.) ［18]现有证据表明，与RvE1介导的促分解作用相比，RvE2介导的促分解作用更选择性地针对中性粒细胞。然而，RvE1和RvE2是否共享相同的受体和信号级联尚不清楚[16,19]．

D系列分辨率对三种不同的GPCR（即ALX/FPR2、DRV1/GPR32和DRV2/GPR18）具有可变的亲和力。RvD1和RvD3通过ALX/FPR2和DRV1/GPR32传输信号，而RvD2和RvD5分别通过DRV2/GPR18和DRV1/GPR32传输信号[16]。ALX/FPR2通路的激活抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化，抵消中性粒细胞和巨噬细胞迁移和产生促炎症介质的能力[4.,6.,20.,21]．DRV1/GPR32信号不仅促进巨噬细胞介导的吞噬和巨噬细胞极化向前分解表型，而且还通过阻止T细胞向Th1和Th17表型分化和促进调节性T细胞的生成来调节适应性免疫应答[16]RvD2-DRV2/GPR18轴除了参与调节中性粒细胞浸润能力和巨噬细胞介导的吞噬作用外，似乎在小胶质细胞功能的调节中发挥着关键作用[16]．

值得注意的是，一些resolvin受体能够激活不同的下游信号通路，这取决于生物学环境和resolvin之外的其他激动剂的存在。在这方面，应该强调的是，除了原分解介质之外，一些促炎介质也可能激活resolvin受体，导致甚至相反的生物反应的转导。例如，趋化素和脂素A_4.可能分别作为ERV1/ChemR23和ALX/FPR2的促炎配体[16]．此外，一些溶解蛋白可能会与GPCRs以外的其他受体结合，从而通过多种细胞途径促进溶解效应。例如，RvE1可能作为白三烯B的部分激动剂[4.]受体1（BLT1），抑制白三烯诱导的白细胞促炎症信号[22]．因此，尽管resolvins及其受体作为抗炎症的可能治疗靶点一直备受关注，但鉴于它们在不同病理条件下诱导炎症消退的潜在治疗用途，更好地理解它们的复杂药理学将是至关重要的。

2．1．不同炎症条件下e系列和d系列溶解蛋白的分解途径

据报道，E系列和D系列resolvins的促分解作用在不同的炎症条件下发挥了关键的预防/治疗作用，包括过敏反应、脂肪组织慢性低度炎症、缺血/再灌注组织损伤和动脉粥样硬化斑块的形成和进展[16]．

在气道过敏性疾病的小鼠模型中，RvE1已被证明可以促进嗜酸性粒细胞和抗原特异性T细胞的清除，同时减少树突状细胞和Th17细胞的促炎细胞因子的表达[23]此外，在过敏性支气管反应的小鼠模型中，RvD1已被证明可增强巨噬细胞吞噬功能和过敏原清除[24]．

在冠状动脉结扎诱导心肌梗死的小鼠模型中，RvE1的给药与减少炎性细胞浸润和减少炎性细胞因子的产生有关，并改善心功能的恢复[25]在小鼠后肢缺血/再灌注模型中，DRV2/GRP18轴的激活可减少中性粒细胞浸润[26]．在小鼠脑缺血/再灌注损伤模型中，外源性给药RvD2可减少梗死面积、炎症反应和脑水肿[27].在肾缺血/再灌注损伤中，RvD1给药可减少浸润的白细胞并保留肾小球功能[28]．

携带功能获得型基因变异的个体ERV1/ChemR23该基因降低了脂肪组织和血液中炎症细胞因子IL-6的水平，表明RvE1-ERV1/ChemR23轴可能对脂肪组织积聚导致的过度炎症负担具有保护作用[29]此外，据报道，RvD1和RvD2可减少脂肪组织中促炎症介质的产生，并减少单核细胞转二糖的迁移[30.]因此，刺激E系列和D系列resolvins的前分解途径可能被认为是预防肥胖相关代谢和心血管并发症的一种可能策略，而肥胖相关代谢和心血管并发症与过度低度炎症密切相关。

脂氧合酶活性，由于其在溶解素的局部生物合成中的作用，已被报道可保护小鼠对抗动脉粥样硬化，而脂氧合酶缺乏已被证明可促进动脉粥样硬化的进展[31].在高脂血症小鼠中ERV1/ChemR23基因缺失与巨噬细胞对促动脉粥样硬化信号和氧化低密度脂蛋白摄取的增加，以及动脉粥样硬化斑块内吞噬作用的减少和坏死核心形成的增加有关[32]．研究表明，在脂肪喂养的低密度脂蛋白受体(Ldlr)小鼠的动脉粥样硬化斑块易损区域，RvD1水平显著降低[33]．此外，在不同的动物模型中，外源性给药EPA或RvE1与动脉粥样硬化进展减少相关[32,34–36]类似地，向脂肪喂养的Ldlr-/-小鼠施用RvD1已被证明通过减少损伤的氧化应激和坏死以及改善损伤的效应细胞增生来促进斑块的稳定性[33]因此，刺激内源性炎症消退也可能是一种潜在的抗动脉粥样硬化策略。

3.神经炎症与神经退行性疾病:小胶质细胞的作用

成人中枢神经系统（CNS）包括近1000亿个神经元和等量的胶质细胞，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。中枢神经系统实质与周围组织分离通过血脑屏障（BBB），由中枢神经系统血管内皮细胞之间的紧密连接构成。BBB限制和控制健康中枢神经系统中补充剂和细胞（包括外周免疫细胞）的进入。这导致人们认为中枢神经系统是一个免疫特权器官。然而，这一概念近年来已完全改变有令人信服的证据表明，中枢神经系统本身具有免疫能力，对损伤或感染反应迅速[2.]此外，在影响中枢神经系统（如脊髓损伤、缺血和多发性硬化）的病理条件下（如BBB分解），外周固有免疫系统的细胞（包括巨噬细胞）很容易通过BBB此外，全身条件激活外周免疫系统可加速慢性神经退行性变[37–41]．

尽管所有类型的胶质细胞都与维持中枢神经系统的稳态相关，但星形胶质细胞在神经元的营养支持中起着至关重要的作用[42,43而少突胶质细胞和小胶质细胞则充当中枢神经系统的常驻免疫细胞。在生理条件下，所谓静息小胶质细胞，它们一直处于静息状态通过与神经元蛋白如CX3CL1（fractalkine）和CD200相互作用[44]，监察周围中枢神经系统环境的变化[45]然而，诱发神经元损伤的全身或局部条件都可能导致小胶质细胞激活。在短暂的中枢神经系统损伤的情况下，激活的小胶质细胞释放神经营养因子并促进组织再生[46,47]相反，持续性神经元损伤可导致小胶质细胞释放促炎性细胞因子，进而对中枢神经系统有害[44,48]．事实上，肿瘤坏死因子-α激活的小胶质细胞释放的其他炎症介质可增加活性氧（ROS）的释放，从而促进神经退行性变。

4.Resolvins在阿尔茨海默病中的作用

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，它会逐步导致认知功能和执行最简单工作的技能受损，是全世界痴呆症的主要原因。根据淀粉样蛋白β(一)β)理论，皮层沉积多种类型Aβ，这是由于β产生和清除，是AD神经病理学的标志[49–51]根据这个假设，生理上的β消除，可能通过血脑屏障（BBB）的转运发生[52]和酶降解[53]也可以通过小胶质细胞的吞噬作用[54]和免疫介导的机制[55–57]，在AD方面受损[58]然而，近年来，神经炎症在AD发病机制中的重要作用也得到了承认[3.,12–14,59–67]在这方面，不同的研究表明AD炎症途径的解决存在明显的功能障碍[68]实验研究表明，RvD1能够下调β-淀粉样蛋白（Aβ人类小胶质细胞的炎症[69]．Mizwicki等研究了RvD1对6-羧基荧光素标记A的吞噬作用β1-42 (FAM-Aβ)由AD巨噬细胞产生[70]在他们的研究中，AD巨噬细胞对FAM-A的吞噬作用βRvD1以浓度依赖性的方式扩增，而fA刺激AD巨噬细胞的caspase-3阳性凋亡βRvD1显著降低了治疗效果[70]．

大量实验研究表明，补充多不饱和脂肪酸在减少脑缺血方面具有有益的作用βAD动物模型的斑块负荷甚至认知能力的改善[71–73]．此外，一些临床研究已经调查了补充多酚a在AD早期认知改善中的可能治疗作用[74，显示出有希望的结果。Fiala等研究表明，在补充4-17个月多不饱和脂肪酸后，rvd诱导的a的吞噬作用β轻度认知障碍（MCI）患者和MCI前患者的单核细胞数量显著增加。然而，他们没有观察到治疗患者在认知改善方面有任何临床益处[75].在OmegAD研究（一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验）中，补充1.7 g DHA和0.6 AD患者每天服用g-EPA，为期6个月。治疗患者外周血单个核细胞培养基与淀粉样蛋白孵育的分析-β1-40显示RvD1水平不变，这与稳定的认知状态有关。相反，安慰剂组的RvD1水平显著下降，与认知功能显著下降相对应[76]，表明resolvin表达与认知损害之间可能存在相关性。

5.Resolvins在帕金森病中的作用

帕金森病是一种非常普遍的神经退行性疾病，主要影响位于中枢神经系统控制随意运动易化部分的多巴胺能神经元，即黑质[77–79].帕金森病的主要神经病理学发现是α-含有路易小体的突触核蛋白。然而，令人信服的证据表明，PD的发病机制也与神经炎症和促反应过程之间的不平衡有关[80–82]．与PD相关的神经炎症途径始于翻译后修饰的积累α-突触核蛋白，可能导致神经元细胞丢失和小胶质细胞的慢性激活[83]这种对小胶质细胞表型的修饰可以通过产生促进PD发病的促炎症环境来改变中脑黑质致密部（SNpc）微环境[84–88]．因此，血浆促炎介质(如TNF)水平升高α, il - 1β研究表明，IL-2、IL-6、COX-1、COX-2和iNOS）可加重帕金森病多巴胺能神经元损伤[89–91]．此外，在实验和临床研究中，T辅助细胞和细胞毒性淋巴细胞都被认为在PD的发病机制中发挥关键作用，促进黑质内的动态适应性免疫应答[51,92,93]．

刺激炎症消退以减缓PD进展的作用仍有待深入研究。据我们所知，两种dha衍生的resolvins，即RvD1和RVD2，已经在PD的实验模型中进行了研究。在PD细胞模型(即PC12细胞)中，据报道RvD1可抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子- (Mpp+-)诱导的促炎介质的表达[94]．在脂多糖诱导的PD大鼠模型中，鞘内注射RvD2可以抑制NF-的激活κB通路，从而抑制小胶质细胞功能障碍和多巴胺能神经元损伤[95]在一项动物研究中，RvD2抑制LPS诱导的神经胶质细胞刺激和缺陷运动的发生。事实上，LPS处理的大鼠表现出更多阿朴吗啡诱导的旋转周期，而25、50和100处理的大鼠表现出更多阿朴吗啡诱导的旋转周期 ng/kg RvD2显示阿扑吗啡诱导的旋转周期数显著减少[95]在同一项研究中，RvD2抑制LPS诱导的小胶质细胞刺激，如促炎介质和ROS表达显著降低所示[95]．来自实验研究的越来越多的证据表明，通过增加resolvin的生物利用度，多不饱和脂肪酸给药可能代表一种潜在的治疗帕金森病的策略。在PD小鼠模型中，富含乙基epa的饮食增加了皮质多巴胺水平，降低了纹状体多巴胺能转换，并减少了神经元凋亡[96]．在老鼠模型中α-同核细胞病时，DHA摄入显著增加纹状体多巴胺浓度[97].在PD的动物部分病变模型中，给予DHA（50 mg/kg）或其羟基化衍生物（DHAH）（50 mg/kg）导致多巴胺能系统、神经炎症和氧化应激的阳性结果，并显著改善安非他明诱导的旋转和圆柱体试验[98]．关于补充PUFA对PD发病和进展的影响的临床研究数据尚待获得。

6.结论和未来展望

越来越多的证据表明resolvins具有强大的抗炎和促分解特性。最近有令人信服的证据表明，神经炎症在神经退行性疾病的发病机制中发挥着关键作用，resolvins作为这些病理条件下的潜在治疗策略已引起人们的关注。

到目前为止，一些实验研究已经评估了resolvins在减少AD和PD神经元损伤方面的疗效，而很少有临床研究调查补充PUFA在减缓MCI向AD进展方面可能的治疗作用。迫切需要进一步研究resolvins的潜在治疗作用对神经退行性疾病的炎症进行治疗，以便对这些仍然被认为是不可逆转和无法治愈的病理状况提供有效的治疗。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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